胰島素樣生長因子-I（IGF-I）在肝硬化預(yù)后評估和治療中的作用

Abstract：Asakeymemberof theinsulin-likegrowthfactorfamily，nsulin-likegrowthfactor-I（IGF-I）ismainlysythsized intheliverandiswidelydistributedinthehumanbody，anditisivoledintephysiologicalproessssuchscellprolifation， diferentiation，metabolism，andapoptosis.StudieshaveshowtatthelevelofIGF-Iisnegativelycorelatedwiththeseverityof livercirrhosis，andIGF-Imainlyafectstheprogressionoflivercirrhosisbyinibiting liverfibrosis，promotingDNAdamage repair，andregulatinglipid metabolism.MonitoringofIGF-Ilevelisexpected toprovideanevaluationindicatorforimproving the prognosisof patientswith livercirhosis，and stimulatingtheactionpathwayofIGF-Iorregulatingitsexpresionlevelmay becomeanewmethodforthetreatmentoflivercirhosis.Thisarticlereviews theresearchadvancesinIGF-Iinlivercihosis，in ordertoprovide new ideasfor the diagnosisand treatment of liver cirrhosis.

Keywords：Liver Cirrhosis；Hepatic Fibrosis;Insulin-Like Growth Factor I;Prognosis

Research funding：Gansu Province Scienceand Technology Major Project Plan（23JRRA1487

肝硬化是一種由多種慢性肝病發(fā)展而來的嚴(yán)重病理狀態(tài)，其特征是肝組織的彌漫性纖維化、假小葉形成及肝細(xì)胞的再生結(jié)節(jié)。肝硬化的發(fā)病機制十分復(fù)雜，涉及多種信號通路之間的串?dāng)_、氧化應(yīng)激、代謝調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)[1]。目前，肝硬化已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題[2]，病程復(fù)雜且預(yù)后較差，常導(dǎo)致患者死亡[3]。然而，針對肝硬化尚無特效藥物。研究認(rèn)為肝纖維化甚至早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的，因此，積極探索其發(fā)病機制、尋求肝硬化的臨床評估和預(yù)后預(yù)測手段對于制訂個體化治療方案及預(yù)測患者生存具有重要意義。近年來，肝硬化病情評估與預(yù)后預(yù)測相關(guān)生物標(biāo)志物的研究與應(yīng)用日益增多，其中，胰島素樣生長因子-I（insulin-likegrowthfactor-I，IGF-I）作為一種重要的胰島素樣生長因子，逐漸引起了研究者的關(guān)注。多項研究表明，IGF-I水平與肝纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，IGF-I水平越低，肝纖維化程度可能越嚴(yán)重[46]。因此，IGF-I表達(dá)水平上調(diào)可能使肝硬化患者獲益。本文對IGF-I在肝硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機制、臨床意義及治療潛力等方面進(jìn)行綜述，旨在為肝硬化的診治提供新思路。

1IGF-I概述

IGF-I是一種由70個氨基酸組成的單鏈多肽，其分子結(jié)構(gòu)與胰島素相似，約 48% 的氨基酸序列與胰島素相同，屬于胰島素樣生長因子家族。IGF-I約 90% 由肝臟細(xì)胞合成和分泌[7-8]，在人體內(nèi)廣泛分布，參與細(xì)胞增殖、分化、代謝及抑制細(xì)胞調(diào)亡等多種生理過程[8-11]其中，生長素釋放肽-生長激素-胰島素樣生長因子-I軸（GHRH-GH-IGF-I軸）在調(diào)節(jié)肝臟活動中扮演著關(guān)鍵角色，主要通過復(fù)雜的信號通路影響肝臟的代謝、生長、免疫和纖維化等關(guān)鍵生理病理過程。作為GH-IGF-I軸的上游調(diào)節(jié)因子，GHRH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周靶器官中均有廣泛表達(dá)，通過激活生長激素促分泌素受體1a，精細(xì)調(diào)控GH與IGF-I的分泌與功能[12]。在GH的刺激下，肝臟合成并釋放IGF-I，后者通過其受體（IGF-IR）在循環(huán)系統(tǒng)中以IGF/IGFBP-3復(fù)合體的形式循環(huán)，積極參與肝臟代謝的調(diào)節(jié)，促進(jìn)能量代謝的高效進(jìn)行[13]。IGF-I的表達(dá)和活性受到GHRH/GH信號通路的調(diào)節(jié)[14]，同時，IGF-I可以反向抑制GH分泌，在平衡GH和IGF-I分泌中發(fā)揮重要作用[15]。此外，GH-IGF-I軸可調(diào)控肝臟脂質(zhì)合成的增加，從而維持脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)[16-17]。

2IGF-I在肝纖維化中的作用機制

在肝組織中，IGF-I及其受體IGF-IR對于維系肝臟正常生理功能具有不可或缺的作用。IGF-I/IGF-IR信號傳導(dǎo)體系通過激活下游信號通路（如PI3K/AKT和MAPK/ERK），深刻影響著肝細(xì)胞生長（刺激DNA合成和細(xì)胞增殖）、代謝活動（調(diào)節(jié)糖原合成與分解、脂肪酸合成及膽固醇代謝）及損傷后修復(fù)（促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制凋亡并加速損傷恢復(fù)）等多個方面，是維持肝臟穩(wěn)態(tài)和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[18-19]。IGF-I對肝纖維化過程具有顯著抑制效應(yīng)，其機制涵蓋以下多個方面（圖1）。

2.1IGF-I/IGF-IR在DNA損傷修復(fù)中的促進(jìn)作用據(jù)報道，DNA損傷激活的非編碼RNA（noncodingRNAactivatedbyDNAdamage，NORAD）進(jìn)一步調(diào)控肝纖維化進(jìn)程，并強調(diào)DNA損傷在肝纖維化中的核心作用[20]從肝纖維化早期到晚期，細(xì)胞周期與DNA損傷相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生顯著變化，提示DNA修復(fù)機制在纖維化不同階段具有不同作用[21]。諸多研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)DNA氧化損傷是肝纖維化過程中的關(guān)鍵事件，促進(jìn)DNA修復(fù)成為減緩肝纖維化的潛在策略[22-23]。研究表明，IGF-I通過PI3K/AKT及p38/MAPK通路促進(jìn)DNA修復(fù)，同時與p53通路交互作用，共同調(diào)控細(xì)胞周期與肝纖維化過

程[24-27]?？梢姡珼NA損傷修復(fù)在肝纖維化進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色，而IGF-I/IGF-IR系統(tǒng)通過多途徑調(diào)控DNA修復(fù)，進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

2.2IGF-I/IGF-IR通過介導(dǎo)細(xì)胞衰老參與肝纖維化研究表明，IGF-I可通過延長作用時間，抑制核內(nèi)p53與早老素的結(jié)合，有效改善肝臟的脂肪變性和纖維化狀態(tài)，進(jìn)而緩解氧化應(yīng)激誘發(fā)的肝細(xì)胞早衰[28]。值得注意的是，p53的表達(dá)上調(diào)與肝纖維化密切相關(guān)，而IGF-I則具有抑制p53核內(nèi)轉(zhuǎn)位的能力，并在其表達(dá)增加時緩解肝細(xì)胞的衰老過程[29]

2.3IGF-I/IGF-IR在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的肝纖維化中的多重調(diào)節(jié)作用眾多研究指出，氧化應(yīng)激在肝纖維化發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。該應(yīng)激狀態(tài)源自活性氧（ROS）的累積，無論是ROS的過量生成還是抗氧化劑的缺乏，均能誘發(fā)氧化應(yīng)激及損傷。ROS來源多種多樣，包括NADPH氧化酶（NADPHoxidase，NOX）家族酶、一氧化氮合酶、黃嘌呤氧化酶和細(xì)胞色素P450等多種酶類。值得注意的是，在肝組織中，尤其是在HSC內(nèi)，NOX的表達(dá)水平顯著上調(diào)，這直接導(dǎo)致ROS的大量產(chǎn)生，并在HSC中觸發(fā)多種促纖維化反應(yīng)[30-34]

在 CCl₄ 誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，肝細(xì)胞經(jīng)歷加劇的氧化應(yīng)激與早衰，同時血漿中IGF-I濃度顯著降低。然而，IGF-I的過表達(dá)可阻斷p53-早老素信號通路，顯著緩解肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激與早衰狀態(tài)，進(jìn)而改善肝脂肪變性和肝纖維化[35-37]。同時，IGF-I通過與其受體IGF-IR結(jié)合，能夠觸發(fā)PI3K/AKT信號通路的活化，這一過程對于保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損害、線粒體功能紊亂以及細(xì)胞凋亡具有關(guān)鍵作用[38-39]。有研究指出，IGF-I通過MAPK/ERK1/2而非p38MAPK通路，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，進(jìn)而有助于肝纖維化的改善[40]。部分研究還發(fā)現(xiàn)IGF-I通過解偶聯(lián)蛋白3UCP3減少線粒體膜電位，從而降低ROS水平，可能在肝纖維化中發(fā)揮保護(hù)作用[41-43]。此外，在經(jīng) H₂O₂ 處理的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中，作為氧化應(yīng)激調(diào)控因子的microRNA-1的表達(dá)呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，而IGF-I則能夠下調(diào)其表達(dá)，進(jìn)而緩解氧化應(yīng)激所引發(fā)的損傷[44-45]。由此可見，IGF-I通過作用于多種信號通路，在細(xì)胞與組織氧化應(yīng)激的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，這進(jìn)一步彰顯了其在肝纖維化治療中的潛在價值。值得注意的是，IGF-1在特定條件下亦可促進(jìn)氧化應(yīng)激，如在脂肪細(xì)胞中刺激ROS生成，或降低肝細(xì)胞抗氧化酶活性[46]。因此，IGF-I在肝纖維化中的作用具有雙重性，需根據(jù)具體條件進(jìn)行評估與調(diào)控。

2.4IGF-I對脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用IGF-I在脂質(zhì)代謝中同樣發(fā)揮著重要作用。在IGF-I缺陷小鼠中，脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的表達(dá)水平顯著下降，導(dǎo)致血脂異常，表明IGF-I與脂質(zhì)代謝之間存在緊密聯(lián)系[47]。在間充質(zhì)干細(xì)胞中，IGF-I通過AKT/mTOR/PPAR- ?γ 通路促進(jìn)脂肪生成分化，而在肌腱干細(xì)胞中，IGF-I激活 p -CREB，與BMP2激活的pSmad協(xié)同作用，上調(diào)PPAR- ?γ 的表達(dá)，進(jìn)而增強肌腱干細(xì)胞的脂肪生成分化能力。因此，IGF-1可能與脂質(zhì)代謝相關(guān)，通過PPAR抑制HSC激活，這可能是IGF-I通過脂質(zhì)代謝介導(dǎo)肝纖維化的潛在途徑[48-49]IGF-I在脂質(zhì)代謝中的作用具有雙重性。除了已知的抗脂肪分解作用外，IGF-I還能在饑餓條件下激活脂肪組織中的脂肪酸β氧化，促進(jìn)能量消耗[15.50]。這一發(fā)現(xiàn)更新了以往對IGF-I功能的認(rèn)知，并提示IGF-I在脂質(zhì)代謝調(diào)控中的復(fù)雜性。此外，GH作為IGF-I的重要上游調(diào)控因子，在脂質(zhì)代謝和肝纖維化中也發(fā)揮著重要作用。GH通過刺激IGF-I的合成與分泌，間接調(diào)控脂質(zhì)代謝和HSC活化。

綜上所述，IGF-I通過復(fù)雜的信號通路和脂質(zhì)代謝途徑，在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用。深入理解IGF-I與脂質(zhì)代謝、HSC活化之間的相互作用機制，對于開發(fā)肝纖維化治療新策略具有重要意義。

2.5IGF-I在多元代謝途徑中的調(diào)控角色I(xiàn)GF-I廣泛參與葡萄糖、谷氨酰胺等代謝途徑的調(diào)控，能夠促進(jìn)葡萄糖被細(xì)胞攝取并加以利用，這對于機體能量平衡的維持至關(guān)重要。研究顯示，IGF-I還具備調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝相關(guān)酶（例如谷氨酸脫氫酶）活性的功能，進(jìn)而對谷氨酰胺的代謝過程產(chǎn)生影響。通過一系列對葡萄糖和谷氨酰胺代謝途徑的調(diào)控，IGF-1確保了細(xì)胞獲得必要的能量與營養(yǎng)供給，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖。值得注意的是，這些代謝活動與肝纖維化的病理演變之間存在著密切的聯(lián)系。因此，IGF-I通過精確調(diào)控這些代謝通路，間接地影響肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程[51-52]

3IGF-I在肝硬化病程與預(yù)后評估中的作用

3.1IGF-I水平與肝功能的關(guān)系研究顯示，肝硬化患者血清IGF-I水平顯著低于健康人群，且隨肝功能Child-Pugh分級的增高而進(jìn)行性下降[53]。此外，動物模型實驗表明，IGF-I治療能夠顯著降低由 CCl₄ 誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠的血清ALT水平，這表明IGF-I能夠改善肝細(xì)胞損傷和肝功能[54]，體現(xiàn)了IGF-I對肝功能的保護(hù)作用。

3.2IGF-I在肝硬化預(yù)后預(yù)測中的價值一項前瞻性研究表明，作為GH的主要效應(yīng)分子，IGF-I水平的變化可反映肝功能減退以及肝纖維化/肝硬化的發(fā)展進(jìn)程，這可能預(yù)示著不良的臨床結(jié)局[55]。此外，進(jìn)一步隊列研究結(jié)果支持IGF-I是非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其水平波動與肝纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，有望成為預(yù)測患者向肝硬化轉(zhuǎn)變的重要評估指標(biāo)[56]。上述研究表明，IGF-I水平在肝硬化病程中至關(guān)重要，有助于估計肝功能儲備或病理狀況以及預(yù)測患者預(yù)后。一項針對148例肝硬化患者的回顧性研究，根據(jù)基線血清IGF-I水平將患者分為低、中、高三組，多變量分析表明，低血清IGF-I水平是預(yù)測病死率[所有患者：風(fēng)險比 0.967，P=0.004 ；代償期患者： HR=0.927，P=0.002. 和失代償進(jìn)展 （HR=0.939，Plt;0.001） 的獨立因素[57]。研究結(jié)果強調(diào)了IGF-I在評估肝硬化患者肝功能儲備及預(yù)測預(yù)后中的重要性，因此，IGF-I可作為預(yù)測代償期肝硬化患者失代償相關(guān)事件的一個有用指標(biāo)，監(jiān)測血清IGF-I水平有助于識別高?；颊?，以便早期干預(yù)，改善預(yù)后。另有回顧性研究分析IGF-CTP評分系統(tǒng)對失代償性肝硬化患者1年病死率的預(yù)測能力，并與傳統(tǒng)的CTP評分和終末期肝病模型（MELD）評分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)IGF-CTP評分的受試者操作特征曲線下面積在預(yù)測1年病死率方面顯著高于CTP和MELD評分[58]。提示，IGF-CTP評分系統(tǒng)比傳統(tǒng)的CTP和MELD評分能更準(zhǔn)確地預(yù)測失代償期肝硬化患者的1年病死率，為臨床評估失代償期肝硬化患者的肝功能儲備和預(yù)測病死率提供了新的、更準(zhǔn)確的工具。綜上，IGF-I水平對肝硬化患者預(yù)后具有較高的預(yù)測效能，低水平IGF-I可能預(yù)示著患者預(yù)后不良，如更高的并發(fā)癥發(fā)生率、住院率和病死率。因此，IGF-I可作為肝硬化患者預(yù)后評估的一個重要參考指標(biāo)。然而，上述研究均為小規(guī)模的回顧性研究，可能存在潛在偏倚。因此，在未來需要前瞻性的大規(guī)模研究來進(jìn)一步證實。

4IGF-I在肝硬化治療中的潛力

基于動物實驗與臨床數(shù)據(jù)，IGF系統(tǒng)在肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，特別是IGF-I在維持肝臟穩(wěn)態(tài)、調(diào)控肝細(xì)胞增殖與凋亡平衡，以及干預(yù)肝纖維化至肝硬化轉(zhuǎn)變中顯示出不可替代的重要性[13，59-60]。在肝硬化實驗?zāi)Ｐ椭?，IGF-I治療顯著可改善肝功能指標(biāo)，如AST、ALT水平，并有效緩解腸道屏障功能受損[61]。同時，一項針對非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控IGF-I至生理水平有望改善患者的肝臟狀況，降低肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險[62]

上述研究均表明IGF-I對肝臟具有明確的保護(hù)作用，具有減輕肝細(xì)胞損傷、恢復(fù)肝功能的作用，提示IGF-I在抗纖維化與抗肝硬化方面的潛力，可能作為治療肝硬化的新靶點。

5展望

隨著IGF-I在肝硬化領(lǐng)域研究的不斷深入，未來研究應(yīng)聚焦于多維度、多層次地分析其在疾病進(jìn)展各階段的詳細(xì)作用機制，并加速其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。IGF-I聯(lián)合其他生物標(biāo)志物的預(yù)測效能、GH-IGF-I軸在肝臟疾病中的治療潛力、IGF-I的具體作用機制及其治療反應(yīng)性和安全性均有待更高質(zhì)量的臨床試驗和多中心研究，可能為肝臟疾病的病程進(jìn)展、治療及預(yù)后評估提供新方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：汪彥平負(fù)責(zé)選題，文獻(xiàn)檢索與篩選，初稿撰寫；張惠芳、王慧敏、馬小彤參與文獻(xiàn)檢索與篩選；鄭亞、陳兆峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]PUCHEJE，SAIMANY，F(xiàn)RIEDMANSL.Hepatic stellatecellsand liver fibrosis[J].ComprPhysiol，2013，3（4）：1473-1492.DOl：10.1002/cphy. c120035.

[2]WANGYK，WANGMQ，LIUCR，etal.Globalburdenof livercirrhosis 1990-2019and20yearsforecast：Results fromtheglobalburdenof disease study2019[J].AnnMed，2024，56（1）：2328521.DOl：10. 1080/07853890.2024.2328521.

[3]ASRANI SK，DEVARBHAVI H，EATONJ，etal. Burden of liver diseases intheworld[J].JHepatol，2019，70（1）：151-171.DOl：10.1016/j.jhep. 2018.09.014.

[4]NIJENHUIS-NOORT EC，BERK KA，NEGGERS SJCMM，et al.The fascinatinginterplaybetweengrowth hormone，insulin-like growthfactor-1，and insulin[J].Endocrinol Metab（Seoul），2024，39（1）：83-89. DOI：10.3803/EnM.2024.101.

[5]VALENZUELA-VALLEJOL，CHRYSAFIP，KOUVARIM，etal.Circulatinghormones inbiopsy-provensteatotic liverdiseaseandsteatohepatitis：Amulticenterobservationalstudy[J].Metabolism，2023， 148：155694.DOl：10.1016/j.metabol.2023.155694.

[6]DICHTELLE，COREY KE，HAINESMS，etal.The GH/IGF-1axis is associatedwith intrahepatic lipid content and hepatocellulardamageinoverweight/obesity[J].JClinEndocrinol Metab，2022，107 （9）：e3624-e3632.DOl：10.1210/clinem/dgac405.

[7]BAILES J，SOLOVIEVM. Insulin-like growth factor-1（IGF-1）and its monitoring in medical diagnostic and in sports[J].Biomolecules， 2021，11（2）：217.D0l：10.3390/biom11020217.

[8]JENSEN-CODY SO，POTTHOFF MJ.Hepatokines and metabolism： Decipheringcommunicationfromthe liver[J].MolMetab，2021，44： 101138.DOl：10.1016/j.molmet.2020.101138.

[Y」LEKUIIH D，HULLY JMP， FUKBES BE. INSUIIN-IIKe grOWtn TaCtors： Ligands，binding proteins，and receptors[J]：Mol Metab，2021，52： 101245. DOl： 10.1016/j.molmet.2021.101245.

[10]YAN KY， DENG HL，ZHANG YF，et al.AssOciation between insulin like growth factor-1 and severe hand，foot and mouth disease[J/ CD].Chin J Exp Clin Infect Dis（Electronic Edition），2023，17（3）： 151-157. 閆凱悅，鄧慧玲，張玉鳳，等.胰島素樣生長因子-1與手足口病重癥化的 相關(guān)性研究[J/CD].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2023，17 （3）： 151-157.

[11]HAN B，SHAOY，WANG Y. Efect of insulin-like growth factor-1 on vascular remodeling and apoptosis of cardiomyocytes in rats with coronary heart disease[J].Trauma Crit Care Med，2024，12（2）：121- 125. DOI： 10.16048/j.issn.2095-5561.2024.02.13. 韓冰，邵洋，汪瑩.胰島素樣生長因子-1對冠心病模型大鼠血管重塑及 心肌細(xì)胞凋亡影響[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2024，12（2）：121-125. DOl： 10.16048/j.issn.2095-5561.2024.02.13.

[12]YANAGI S，SATO T，KANGAWA K，et al.The homeostatic force of ghrelin[J].CellMetab，2018，27（4）：786-804.DOl：10.1016/j.cmet. 2018.02.008.

[13]ADAMEK A，KASPRZAK A. Insulin-like growth factor（IGF）system in liverdiseases[J].IntJMol Sci，2018，19（5）：1308.DOl：10.3390/ ijms19051308.

[14] van der VELDEN LM， MAAS P，van AMERSFOORT M， et al. Small molecules to regulate the GH/IGF1axis by inhibiting the growth hormone receptor synthesis[J].Front Endocrinol （Lausanne），2022，13： 926210.DOl：10.3389/fendo.2022.926210.

[15]FANGF，GOLDSTEIN JL，SHI XM，et al.Unexpected role for IGF-1 in starvation： Maintenance of blood glucose[J].Proc Natl Acad Sci USA，2022， 119（32）： e2208855119. DOl： 10.1073/pnas.2208855119.

[16]SHAN XY，YEO GSH. Central leptinand ghrelin signaling：Comparingand contrasting their mechanisms of action in the brain[J].Rev Endocr Metab Disord，2011，12（3）：197-209.DOl：10.1007/s11154- 011-9171-7.

[17]SHIMIZUK，NISHIMUTAS，F(xiàn)UKUMURAY，etal.Liver-specificoverexpression of lipoprotein lipase improves glucose metabolism in high-fat diet-fed mice[J]. PLoS One，2022，17（9）： e0274297. DOI： 10.1371/journal.pone.0274297.

[18]KREIN PM，WINSTON BW.Roles for insulin-like growth factor l and transforming growth factor-beta in fibrotic lung disease[J].Chest， 2002，122（6 Suppl）： 289S-293S. DOl： 10.1378/chest.122.6_suppl.2 89s.

[19]LIUYL，GUOW，PUZY，etal.Developmentalchanges of Insulin-like growth factors in the liver and muscle of chick embryos[J].Poult Sci，2016，95（6）：1396-1402.DOl： 10.3382/ps/pew043.

[20]ZOU L， SHI CF，WANG DW，et al. Long non-coding RNA-non-coding RNA activated by DNA damage inhibition suppresses hepatic stellate cell activation via microRNA-495-3p/sphingosine 1-phosphate receptor3 axis[J].Bioengineered，2022，13（3）：6150-6162.DOl： 10.1080/21655979.2022.2037841.

[21]SARFRAZ S，HAMID S，ALI S，etal.Modulationsof cell cycle checkpoints during HCV associated disease[J].BMC Infect Dis，2009，9： 125. DOI： 10.1186/1471-2334-9-125.

[22]BARTSCH H，NAIR J.Oxidative stress and lipid peroxidationderived DNA-lesions in inflammation driven carcinogenesis[J]. Cancer Detect Prev，2004，28（6）： 385-391.DOl： 10.1016/j.cdp.2004.07. 004.

[23]ICHIKAWAK，OKABAYASHI T，SHIMA YS，et al.Branched-chain amino acid-enriched nutrients stimulate antioxidant DNA repair in a ratmodel of liver injury inducedbycarbon tetrachloride[J].Mol Biol Rep，2012，39（12）： 10803-10810. DOl： 10.1007/s11033-012-1974-4.

[24]BEZERRA MES，BARBERINO RS，MENEZES VG， et al. Insulin-like growth factor-1（IGF-1）promotes primordial folicle growth and reduces DNA fragmentation through the phosphatidylinositol 3-kinase/ protein Kinase B（PI3K/AKl） sIgnaing patnwayLJ」.Heprod Fertil Dev，2018，30（11）： 1503-1513. DOI： 10.1071/RD17332.

[25]WESTON VJ，WEI WB，STANKOVIC T，et al. Synergistic action of dual IGF1/R and MEK inhibition sensitizes childhood acute lymphoblastic leukemia（ALL）cels to cytotoxic agents and involves downregulation of STAT6 and PDAP1[J]. Exp Hematol， 2018，63：52-63. e5.DOl： 10.1016/j.exphem.2018.04.002.

[26]WANG J，LI JM，CAO NQ，et al.Resveratrol，anactivator of SIRT1， induces protective autophagy in non-small-cell lung cancer via inhibiting Akt/mTOR and activating p38-MAPK[J].Onco Targets Ther， 2018，11： 7777-7786.DOI： 10.2147/OTT.S159095.

[27]XIONG L，KOUF，YANG Y，et al. A novel role for IGF-1R in p53-mediated apoptosis through translational modulation of thep53-Mdm2 feedback loop[J].JCell Biol，2007，178（6）：995-1007.DOl：10.1083/ jcb.200703044.

[28]LUOXY，JIANG XK，LIJ，et al.Insulin-like growth factor-1 attenuates oxidative stress-induced hepatocyte premature senescence in liver fibrogenesis via regulating nuclear p53-progerin interaction[J].Cell Death Dis， 2019，10（6）： 451. DOl： 10.1038/s41419-019-1670-6.

[29]LI J.IGF-1 alleviates hepatocyte premature senescence and liver fibrosis by regulating nuclear p53/progerin pathway[D].Henan： Zhengzhou University，2019. 李俊.IGF-1通過調(diào)節(jié)核內(nèi)p53/progerin通路緩解肝細(xì)胞早衰和肝纖維 化[D].河南：鄭州大學(xué)，2019.

[30]PAIK YH， IWAlSAKOK，SEKI E，etal.The nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase（NOX） homologues NOX1 and NOX2/ gp91（phox）mediate hepatic fibrosis inmice[J].Hepatology，2011， 53（5）：1730-1741.DOl：10.1002/hep.24281.

[31]JIANG JX，VENUGOPAL S，SERIZAWA N，et al.Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 plays a key role in stellatecellactivation and liver fibrogenesis in vivo[J].Gastroenterology，2010，139（4）： 1375-1384. DOl： 10.1053/j.gastro.2010.05.074.

[32]JIANG JX，CHEN XL，SERIZAWA N，et al. Liver fibrosis and hepatocyte apoptosis are attenuated by GKT137831，a novel NOX4/NOX1 inhibitor in vivo[J].Free Radic Biol Med，2012，53（2）：289-296. DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2012.05.007.

[33]CUI WH， MATSUNO K，IWATA K，et al. NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，reduced form（NADPH）oxidase promotes proliferation of stellate celsand aggravates liver fibrosis induced by bile duct ligation[J]. Hepatology，2011，54（3）：949-958.DOl： 10. 1002/hep.24465.

[34]PAIK YH， KIM J，AOYAMA T，et al. Role of NADPH oxidases in liver fibrosis[J].Antioxid Redox Signal，2014，20（17）：2854-2872. DOI： 10.1089/ars.2013.5619.

[35]TOUSSAINT O，MEDRANO EE，VON ZGLINICKI T.Celular and molecularmechanismsof stress-induced premature senescence（SIPS） of human diploid fibroblasts and melanocytes[J].Exp Gerontol， 2000，35（8）：927-945.DOl：10.1016/s0531-5565（00）00180-7.

[36]REDDY S，COMAl L. Lamin A，farnesylation and aging[J].Exp Cell Res，2012，318（1）：1-7.DOl：10.1016/j.yexcr.2011.08.009.

[37]LIU WT，LIJ，CAl Y，et al. Hepatic IGF-1R overexpression combined with the activation of GSK-3β and FOXO3a in the development of liver cirrhosis[J].Life Sci，2016，147：97-102.DOl： 10.1016/j.Ifs.2016. 01.037.

[38]FRASCAF，PANDINI G，SCIACCAL，etal.The roleof insulin receptors and IGF-l receptors in cancer and other diseases[J]. Arch Physiol Biochem，2008，114（1）：23-37.DOl： 10.1080/13813450801969715.

[39]HAO CN，GENG YJ，LIF，etal. Insulin-like growth factor-1receptor activation prevents hydrogen peroxide-induced oxidative stress，mitochondrial dysfunction and apoptosis[J].Apoptosis，2011，16（11）： 1118-1127. DOl： 10.1007/s10495-011-0634-9.

[40]YANG SY，HOY M，F(xiàn)ULLER B，et al. Pretreatment with insulin-like growth factor l protects skeletalmusclecellsagainst oxidative damage via Pl3K/Akt and ERK1/2 MAPK pathways[J].Lab Invest，2010， 90（3）：391-401.DOl：10.1038/labinvest.2009.139.

[41]HILSE KE，KALINOVICH AV，RUPPRECHT A，etal.The expression ofUCP3 directly correlates to UCP1abundance in brown adipose tissue[J].Biochim Biophys Acta，2016，1857（1）：72-78.DOl：10.1016/ j.bbabio.2015.10.011.

[42]CADENAS S.Mitochondrial uncoupling，ROS generation and cardioprotection[J].Biochim Biophys Acta Bioenerg，2018，1859（9）：940- 950.DOl：10.1016/j.bbabio.2018.05.019.

[43]LOMBARDI A， BUSIELLO RA， NAPOLITANO L， et al. UCP3 translocates lipid hydroperoxideand mediates lipid hydroperoxide-dependent mitochondrialuncoupling[J].J Biol Chem，2010，285（22）：16599-16605. DOI：10.1074/jbc.M110.102699.

[44]van ROOlJ E，OLSON EN.microRNAs：Powerful new regulatorsof heart disease and provocative therapeutic targets[J].JClin Invest， 2007，117（9）：2369-2376.DOI：10.1172/JCI33099.

[45]LI YX，SHELAT H， GENG YJ. IGF-1 prevents oxidative stress inducedapoptosis in induced pluripotent stem cells which is mediated by microRNA-1[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，426（4）：615- 619.DOl：10.1016/j.bbrc.2012.08.139.

[46]BROWN-BORG HM，RAKOCZYSG，ROMANICKMA，etal.Effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 on hepatocyte antioxidative enzymes[J].Exp Biol Med（Maywood），2002，227（2）： 94-104.DOI： 10.1177/153537020222700203.

[47] AGUIRRE GA，RODRIGUEZ DE ITA J，de la GARZA RG，et al. Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome[J]. JTransl Med，2016，14：3.DOl：10.1186/s12967-015-0762-z.

[48]LIU J， CHENL， ZHOU Y，et al.Insulin-like growth factor-1 and bone morphogenetic protein-2 jointlymediate prostaglandin E2-induced adipogenic differentiation of rat tendonstem cells[J].PLoS One，2014， 9（1）：e85469. DOl：10.1371/journal.pone.0085469.

[49]LEEJH，LEE SH，LEE HS，et al.Lnk is an important modulator of insulin-like growth factor-1/Akt/peroxisome proliferator-activated receptorgamma axis during adipogenesis of mesenchymal stem cells[J]. KoreanJPhysiol Pharmacol，2016，20（5）：459-466.DOl：10.4196/ kjpp.2016.20.5.459.

[50]VAZQUEZ-BORREGO MC，DEL RIO-MORENO M，KINEMAN RD.Towardsunderstanding the direct and indirect actions of growth hormone in controling hepatocyte carbohydrate and lipid metabolism [J].Cells，2021，10（10）：2532. DOl： 10.3390/cells10102532.

[51]ZHAO YQ，WANG Q，WANG Y，et al.Glutamine protects against oxidative stress injury through inhibiting the activation of Pl3K/Akt signaling pathwayin parkinsoniancellmodel[J].Environ Health Prev Med，2019，24（1）：4.DOI：10.1186/s12199-018-0757-5.

[52]DEVESAJ，ALMENGLO C，DEVESAP.Multiple effectsof growth hormone in the body：Is it really the hormone for growth？[J].Clin Med Insights Endocrinol Diabetes，2016，9：47-71.DOl：10.4137/ CMED.S38201.

[53]WANG X，WANG YL，YAN H. Study on the relationship between the levels of serum insulin-like factor 1，retinol-blinding proteinand liver function in liver cirrhosis[J].J Clin Hepatol，2002，18（4）：237-238. DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2002.04.020. 王欣，王延齡，閆虹.肝硬化患者血清胰島素樣生長因子I、視黃醇結(jié)合 蛋白水平變化與肝功能關(guān)系探討[J].臨床肝膽病雜志，2002，18（4）： 237-238. DOl：10.3969/j.issn.1001-5256.2002.04.020.

[54]MORALES-GARZALA，PUCHEJE，AGUIRREGA，etal.Experimentalapproachto IGF-1therapyin CCl₄ -inducedacute liverdamagein healthy controlsand micewith partial IGF-1 deficiency[J].J Transl Med，2017，15（1）：96.DOl：10.1186/s12967-017-1198-4.

[55]WU DX，ZHANG LJ，MA SS，et al.Low growth hormone levels predict poor outcome of hepatitisB virus-related acute-on-chronic liver failure[J].FrontMed（Lausanne），2021，8：655863.DOl：10.3389/ fmed.2021.655863.

[56]MARQUES V，AFONSO MB，BIERIG N，et al.Adiponectin，leptin， and IGF-1 are useful diagnostic and stratification biomarkers of NAFLD [J].FrontMed（Lausanne），2021，8：683250.DOl：10.3389/fmed. 2021.683250.

[57]SAEKI C，KANAl T，UEDA K，et al.Insulin-like growth factor1 predictsdecompensationand long-term prognosis inpatientswithcompensated cirrhosis[J].Front Med（Lausanne），2023，10：1233928. DOI：10.3389/fmed.2023.1233928.

[58]YAO YF，YANG DL，HUANGYD，etal.Predictive value of insulin-like growth factor 1-Child-Turcotte-Pugh score formortalityin patients with decompensated cirrhosis[J].Clin Chim Acta，2020，505：141- 147.DOl：10.1016/j.cca.2020.02.031.

[59]CRISTINL，MONTINI A，MARTININOA，etal.The role of growth hormoneand insulin growth factor1inthe development of non-alcoholic steato-hepatitis：Asystematic review[J].Cells，2023，12（4）：517.DOl： 10.3390/cells12040517.

[60]VETRANO E，RINALDI L，MORMONE A，etal.Non-alcoholic fatty liverdisease（NAFLD），type 2 diabetes，and non-viral hepatocarcinoma：Pathophysiological mechanismsand newtherapeuticstrategies[J].Biomedicines，2023，11（2）：468.DOl：10.3390/biomedicines11020468.

[61]ZHAOTY，ZHUY，YAOLY，etal.IGF-1alleviates CCl₄ -induced hepaticcirrhosis and dysfunction of intestinal barrier through inhibition TLR4/NF-kB signalingmediatedby down-regulation HMGB1[J].Ann Hepatol，2021，26：100560.DOl：10.1016/j.a0hep.2021.100560.

[62]DICHTEL LE，CORDOBA-CHACON J，KINEMAN RD.GroWth hormoneand insulin-likegrowthfactor1regulationofnonalcoholic fatty liver disease[J].JClin Endocrinol Metab，2022，107（7）：1812-1824. DOI：10.1210/clinem/dgac088.

收稿日期：2024-10-08：錄用日期：2024-11-13本文編輯：劉曉紅

引證本文：WANGYP，ZHENGY，ZHANGHF，etal.Roleofinsulin-like growth factor-Iinprognostic evaluationandtreatmentof livericirrhosis[J].J Clin Hepatol，2025，41（6）：1188-1193.

汪彥平，鄭亞，張惠芳，等.胰島素樣生長因子-I（IGF-I）在肝硬化預(yù)后評估和治療中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1188-1193.