復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)直腸癌臨床療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【中圖分類號(hào)】R286 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007－8517（2025）11-0111-08

DOI： 10.3969/j .issn.1007-8517.2025.11. zgmzmjyyzz202511023

Systematic Evaluationof Clinical Efficacyand Clinical Safetyof Compound CapsuleCombined with Chemotherapy in the Treatment of Middleand Advanced Colorectal Cancer

LI Chanjuan1 XIE Yan1 FAN Shankun1 LI Lichao2 WUWei3 XIE Jun4 *

1.The First Clinical Medical Collge，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650ooo，China; 2.Qujing Traditional Chinese Medicine Hospital，Qujing 655o0O，China； 3.Yunnan Traditional Chinese Medicine Hospital，Kunming 65oooo，China; 4．The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 65oooo，China

Abstract：ObjectiveToevaluatetheeficacyandsafetyofcompoundcantharidescapsuleCombined withchemotherapyadvanced coloncancercombinedwithhemotherapyinhetreatmentofadvancedcolorectalcancer.MethodsRandomizedcontroledtrialofChinese BiomedicalLiterature ServiceSystem（SinoMed），Wanfang（Wanfang Data），Embase，Medline，CNKI（CNKI），PubMed，VIP （VIP），CochraneLibraryombinedchemotherapfodvancedolorectalcancer（andomizedcotroledtrialCT），MetaalsiswasperformedusingRevMan5.4software，ThesearchtimelimitisfromthedatabaseconstructiontoFebruary29，2O24.Results 18randomizedcontroledtrialsincluded1742patints，ncluding871patientsinthetreatmentgroupand871patientsinthecotrol group.The results showed that the objective response rate [ OR=2.25 ， 95% CI（1.81，2.79）， Plt;0.00001 ]and the effective control rate[ OR=2.20 ， 95% CI（1.61，3.00）， Plt;0.00001 ]wasall better than the control group；Compared with the control group，Treatment group may improve the patients’quality of life，Can improve the KPS improvement rate[ OR=2.37 ， 95% CI （1.69，3.34）， and theKPSscore[ MD=6.56 ！ 95% CI（5.15，7.96）， Plt;0.00001 ]，Reducedthe incidenceof gastrointestinal reactions [ OR=0.31 ， 95% CI（0.24，0.40）， Plt;0.00001 1，Reduce the incidence of liver and kidney function abnormalities[ OR=0.50 ， 95% CI（0.37，0.68）， Plt;0.00001] ，Reduce the incidence of bone marrow abnormalities [OR= 0.57， 95% CI（0.42，0.78）， P=0.0003 ].Sensitivity analysis showed robust findings and reliable evidence for KPS scores.ConclusionBasedonthecurrentdata，compoundspotcapsulecombinedwithchemotherapyhasgoodeficacyinthetreatmentofadvanced colorectalcancer，whichcanefectivelyreducetheadversereactionsofchemotherapyandhasgoodeficacyandsafety.However，a higher quality，large sample RCT is still needed to verify the study results.

KeyWords：Compound Cantharides Capsule；Colorectal Cancer；Efficacy；Safety；Meta-analysi

結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是常見(jiàn)的消化道腫瘤，2020年，我國(guó)結(jié)直腸癌以 12% 左右的發(fā)病率在惡性腫瘤中位列第二，僅次于肺癌，且男性及女性結(jié)直腸癌的發(fā)病率相差不大[1]。有研究[2]表明，我國(guó)因結(jié)直腸癌死亡的人數(shù)遠(yuǎn)高于國(guó)際平均水平，因此結(jié)直腸癌的治療是目前的主要研究方向之一。早期結(jié)直腸癌患者通常無(wú)明顯癥狀，故不容易檢出，約 60% 的患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期結(jié)直腸癌[3]。目前晚期結(jié)直腸癌的西醫(yī)治療方式主要以靶向及免疫治療、化療、放療等為主，主要以延長(zhǎng)患者生存期及改善生活質(zhì)量為目的。2021年CSCO指南推薦化療加靶向治療作為晚期結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前的一線化療方案有FOLFIRI、XELOX（CAPEOX）及FOLFOX，其中XELOX化療方案藥物組成為奧沙利鉑及卡培他濱，化療治療可有效控制腫瘤發(fā)展[4-6]，加強(qiáng)機(jī)體免疫力[7，但不良反應(yīng)多，可帶來(lái)血小板減少、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)及手足綜合征等不良反應(yīng)[8]。由于化療產(chǎn)生的相關(guān)毒副反應(yīng)降低了患者生活質(zhì)量，許多患者不能耐受化療，甚者拒絕繼續(xù)化療，給患者及家屬帶來(lái)困擾，也降低了臨床療效。

研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療腫瘤的中西醫(yī)治療模式具有增效減毒的作用，可以有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)免疫力、改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存期。復(fù)方斑螯膠囊是以斑螫、半枝蓮、人參、黃芪、刺五加等中藥制成的中藥復(fù)方制劑，有扶正益氣、破血消的功效，多項(xiàng)研究[10-1]表明復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療肺癌、肝癌可有效延長(zhǎng)生存期、提高患者生活質(zhì)量。目前已有研究表明復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌具有良好療效，但多為小樣本研究。故本研究納入多項(xiàng)復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（random-izedcontrolledtrial，RCT），利用相關(guān)軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理使用復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納人標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 復(fù)方斑膠囊聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)直腸癌的RCT，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1. 1.2 研究對(duì)象需明確診斷為中晚結(jié)直腸癌，無(wú)法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者。不限定性別與年齡，行相關(guān)檢查后肝腎功等檢查無(wú)明顯異常。1.1.3干預(yù)措施對(duì)照組單用化療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑螯膠囊；不限定化療藥物、藥物劑量、療程。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)為客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）、疾病控制率（dis-easecontrolrate，DCR），并分析生活質(zhì)量評(píng)定（KPS改善率、KPS評(píng)分）及2級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率（胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓異常）等結(jié)局指標(biāo)。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ① 合并其他原發(fā)性腫瘤患者； ② 聯(lián)合其他中醫(yī)藥療法、放療等治療措施的患者； ③ 病例報(bào)告、實(shí)驗(yàn)研究、綜述等非RCT文獻(xiàn)； ④ 研究數(shù)據(jù)有誤，無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究；⑤ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略從中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的RCT，檢索時(shí)間截至2024年02月29日。中文檢索詞：“蟲(chóng)類中藥”“蟲(chóng)類藥”“動(dòng)物藥”“斑螯”“復(fù)方斑螯膠囊”“結(jié)腸腫瘤”“直腸腫瘤”“腸道腫瘤”“結(jié)直腸癌”“結(jié)腸癌”“直腸癌”“腸癌”，英文主題詞為colonic neoplasms、tra-ditional Chinese medicine for insects、colorectal neo-plasms、rectal neoplasms、animal medicine。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.4數(shù)據(jù)篩選與資料提取將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress系統(tǒng)并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻(xiàn)并提取文獻(xiàn)資料，逐一核對(duì)提取和錄人的結(jié)果。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的一般信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、研究方法、研究對(duì)象等。結(jié)局指標(biāo)主要有客觀緩解率、疾病控制率、生活質(zhì)量改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率。以上過(guò)程需由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，最終匯總結(jié)果，并對(duì)不同數(shù)據(jù)進(jìn)行討論。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、是否實(shí)施分配隱藏方案、對(duì)于研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者是否實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者是否使用盲法、結(jié)局指標(biāo)的完整性、是否存在選擇性報(bào)告、其他來(lái)源的偏倚。針對(duì)每一條目做出低風(fēng)險(xiǎn)（low）、高風(fēng)險(xiǎn)（high）和不清楚（unclear）3種判斷。并用RevMan軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。二分類變量采用比值比（oddsratio，OR）作為效應(yīng)量指標(biāo)，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weightedmeandifference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）。 P?0.05 表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若 Plt; 0.1或 I²gt;50% ，說(shuō)明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，必要時(shí)需進(jìn)行亞組分析。反之，則分析采用固定效應(yīng)模型。對(duì)于納入研究數(shù) ?10 的結(jié)局指標(biāo)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共獲得文獻(xiàn) 592 篇，其中中國(guó)知網(wǎng)195篇、SinoMed124篇、VIP123篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)150篇，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)0篇。使用文獻(xiàn)管理軟件自動(dòng)刪除重復(fù)文獻(xiàn)355篇，剩余237篇。閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，根據(jù)研究類型、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容共排除191篇文獻(xiàn)，剩余46篇文獻(xiàn)。詳細(xì)閱讀全文后，根據(jù)病理分期排除28篇，最終納人18篇RCTs[12-29]

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征共納入18項(xiàng)RCTs[12-29]，共涉及1742 例病例，其中治療組 871例、對(duì)照組871例，18項(xiàng)RCTs的患者的一般性資料各研究組間的基線水平具有可比性。對(duì)照組的干預(yù)措施均為化療治療，治療組均在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方斑螯膠囊，化療周期為2～12個(gè)周期。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，有6項(xiàng)研究[12，16，8.22，26-27]使用了隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[19]使用了抽簽法，均為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他11篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)、但未具體描述隨機(jī)方法，評(píng)為“不清楚”。有1項(xiàng)研究[14使用了盲法，為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余17項(xiàng)文獻(xiàn)均未描述盲法，評(píng)價(jià)為“不清楚”，所納人文章均無(wú)選擇性報(bào)告，且中途無(wú)者退出，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，為“低風(fēng)險(xiǎn)”。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果如圖1所示。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1客觀緩解率共有15 項(xiàng)研究[12-26]記錄了復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的客觀緩解率，共1520例患者，其中治療組760例、對(duì)照組760例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示： I²=0% ， P=0.49 ，說(shuō)明各研究間具有較好的同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的客觀緩解率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ OR=2.25 ， 95% CI（1.81，2.79）， 1。如圖2所示。

2.4.2有效控制率共10 項(xiàng)研究 [16-18，20-26] 記錄DCR，共1109例患者，治療組552例、對(duì)照組557例，各研究間異質(zhì)性低（ I²=0 ， P=0.92 ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，治療組的有效控制率明顯高于對(duì)照組[ OR=2.20 ， 95% CI（1.61，3.00）， Plt;0.00001^? 。如圖3所示。

2.4.3KPS改善率包含6項(xiàng)研究[16，19-21，23，29]共648例患者，治療組321例、對(duì)照組327例，各研究異質(zhì)性為零，用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，治療組的KPS改善率優(yōu)于對(duì)照組[ OR= 2.37， 95% CI（1.69，3.34）， 。如圖4所示。

2.4.4KPS 評(píng)分共有6項(xiàng)研究 [15，17，22，25，27-28] 記錄了KPS評(píng)分，包含490例患者，其中治療組248例、對(duì)照組242例，異質(zhì)性結(jié)果顯示： P=0.03 ！I²=58% ，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，治療組KPS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組[ ΔMD= 6.56， 95% CI（5.15，7.96）， Plt;0.00001] 。如圖5所示。

2.4.5 胃腸道反應(yīng)14項(xiàng)研究[12.14-16.18-2.24-26.28-29]記錄了治療后的胃腸道反應(yīng)，治療組719例、對(duì)照組721例，各研究減異質(zhì)性低（ P=0.85 、 I²=0% ）。Meta分析結(jié)果顯示，治療組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組[ OR=0.31 ， 95% CI（0.24，0.40）， Plt;0.00001^? 1。如圖6所示。

2.4.6肝腎功能異常共有12 項(xiàng)研究[14-22，24-26]記錄了治療后的肝腎功能異常情況，包含了1307例患者，治療組653例、對(duì)照組654例，Meta分析結(jié)果顯示，治療組的肝腎功能異常的發(fā)生率低于對(duì)照組[ OR=0.50 ， 95% CI（0.37，0.68）， P lt;0.00001] 。如圖7所示。

2.4.7骨髓異常有9項(xiàng)研究 [15，17，19-22，26，28-29] 記錄了骨髓異常的不良反應(yīng)，表現(xiàn)有白細(xì)胞減少、血小板下降、貧血等，包含902例患者，治療組449例、對(duì)照組453例。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的骨髓異常的發(fā)生率低于對(duì)照組[ OR=0.57 ， 95% CI（0.42，0.78）， P=0.0003 。如圖8所示。2.5敏感性分析對(duì)KPS評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后各研究間異質(zhì)性無(wú)明顯變化；改變效應(yīng)模型后整體效應(yīng)值無(wú)明顯改變，說(shuō)明整體效應(yīng)值穩(wěn)定，結(jié)果可靠。

2.6發(fā)表偏倚分析采用RevMan5.4軟件繪制ORR和DCR的漏斗圖，結(jié)果顯示，客觀緩解率的漏斗圖雙側(cè)基本對(duì)稱，且聚集于中上部位，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，有效控制率的漏斗圖雙側(cè)發(fā)布不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，如圖9和圖10所示。因有效控制率的漏斗圖雙側(cè)發(fā)布不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，繼續(xù)采用Stata軟件對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚定量分析，Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較低（ P= 0.314）。如圖11所示。

3討論

腸癌屬于中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)下血”“腸癖”“腸覃”“臟毒”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病以虛證和虛實(shí)夾雜證為主，外邪侵襲、虛體虛弱、飲食不節(jié)、情志不調(diào)都能導(dǎo)致該病的發(fā)生，正氣虧虛、痰濁凝聚、氣滯血瘀、濕熱毒結(jié)是其常見(jiàn)證型[30]，中醫(yī)治療以健脾益氣、化痰散結(jié)、行氣活血為主。目前，西醫(yī)治療主要以放、化療為主，其中化療可提高患者生存率，并降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但治療中晚期結(jié)直腸癌的化療藥物不良反應(yīng)多，降低了患者生活質(zhì)量，不利于患者的治療，因此，如何在提高臨床療效的同時(shí)減少化療的不良反應(yīng)，是目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療惡性腫瘤已逐步成為國(guó)內(nèi)主要治療方式之一，并取得了一定的臨床療效，且研究[31]發(fā)現(xiàn)治療消化道腫瘤的中藥多以益氣、活血、解毒為主，也驗(yàn)證了惡性腫瘤“虛、瘀、毒”的病機(jī)特點(diǎn)。中成藥是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要成果，多項(xiàng)研究[2]表明中成藥聯(lián)合化療有減毒增效、提高患者生活質(zhì)量的重要作用。其中，復(fù)方斑螯膠囊是主要由斑螯、三棱、黃芪、半枝蓮、人參、刺五加等組成的中藥制劑，有扶正固本、破血消、攻毒抑癌之功。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤以正氣虧虛為本，痰毒結(jié)為標(biāo)，病性虛實(shí)錯(cuò)雜，而復(fù)方斑螯膠囊中黃芪、人參可益氣扶正培本，斑螯、刺五加、三棱之品可解毒散結(jié)，兼顧了扶正、補(bǔ)虛、散結(jié)的作用，適用于結(jié)直腸癌的治療。而現(xiàn)代藥理研究亦證明了斑螯素具有抗腫瘤作用[33]，半枝蓮中的二萜類化合物可抗腫瘤、抗炎[34]，三棱有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[35]，刺五加有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎等作用[36]，山茱萸可有效保護(hù)人體血管[37]，熊膽粉主要成分具有抗腫瘤、抗氧化作用[38]。因此復(fù)方斑螯膠囊可有效阻斷結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，與化療方案同用可增效減毒。故本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的有效性與安全性，以期為臨床提供循證依據(jù)。

既往的多項(xiàng)臨床研究顯示復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療方案治療結(jié)直腸癌具有一定的輔助治療作用，可以提高臨床有效率，改善患者的生活質(zhì)量，緩解化療不良反應(yīng)，但目前研究尚沒(méi)有對(duì)復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療方案的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。本研究共納入18項(xiàng)RCT，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的有效性和安全性。Meta分析表明，復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌在提高客觀緩解率、有效控制率、KPS改善率、KPS評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組，且治療組肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、骨髓異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，提示復(fù)方斑螯膠囊可降低化療不良反應(yīng)，安全有效。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)逐一剔除進(jìn)行敏感性分析，顯示結(jié)果穩(wěn)定。綜合所有療效性結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)結(jié)果，表明復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療較單純化療治療結(jié)直腸癌具有更好的臨床療效。

本Meta分析具有一定的局限性：文獻(xiàn)的總樣本量偏小，且均為中文文獻(xiàn)，可能缺乏一定代表性；大部分文獻(xiàn)未指明具體隨機(jī)方法，未提及盲法以及是否應(yīng)用分配隱藏，無(wú)法保證文獻(xiàn)質(zhì)量；療程等不完全一致，且研究結(jié)果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，可能對(duì)文獻(xiàn)的整體評(píng)價(jià)造成一定的偏倚。

綜上，復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)直腸癌較單純化療可提高臨床療效，減少化療的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，但所得結(jié)論仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。以期得出更客觀的結(jié)論以指導(dǎo)臨床合理用藥。

奓考義啊

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