信迪利單抗注射液治療晚期惡性腫瘤的療效和安全性分析

張雙燕，王童非，葉骉飛，魏娜

1西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院腫瘤科，西安 710018

2西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院腫瘤科，西安 710100

近年隨著人民生活水平及生活質(zhì)量的提高，惡性腫瘤的發(fā)病率越來(lái)越高，腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放化療及分子靶向治療后的一種新的腫瘤治療手段。目前，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抗體和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的代表性藥物，能增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性以殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[1-2]。目前，國(guó)內(nèi)上市的PD-1抑制劑有進(jìn)口的納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗以及國(guó)產(chǎn)的特瑞普利單抗、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗。大部分腫瘤患者因經(jīng)濟(jì)因素不能承受進(jìn)口免疫抑制劑費(fèi)用，部分患者自愿選擇國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑信迪利單抗注射液進(jìn)行治療。故本研究觀察分析信迪利單抗注射液治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年8月至2021年1月西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院及西安市第三醫(yī)院收治的接受信迪利單抗注射液治療的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：已行基礎(chǔ)一線、二線化療失敗診斷明確的患者或多線治療后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期惡性腫瘤患者；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥80分；有明確的病理診斷結(jié)果，有可評(píng)估病灶，影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他基礎(chǔ)疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入68例晚期惡性腫瘤患者作為觀察組，其中男性40例，女性28例；中位年齡58歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分：0分22例，1分33例，2分13例；腫瘤類型：肺腺癌20例，肺鱗狀細(xì)胞癌16例，腎透明細(xì)胞癌/尿路上皮癌8例，肝癌6例，結(jié)直腸癌9例，食管癌9例。另選取同期30例選擇化療或靶向治療患者作為對(duì)照組，其中男性19例，女性11例；中位年齡56歲；ECOG體力狀況評(píng)分：0分11例，1分12例，2分7例；腫瘤類型：肺腺癌9例，肺鱗狀細(xì)胞癌6例，腎透明細(xì)胞癌/尿路上皮癌7例，肝癌2例，結(jié)直腸癌3例，食管癌3例。兩組患者性別、年齡、ECOG體力狀況評(píng)分及腫瘤類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者選擇化療或靶向治療。觀察組患者化療或靶向治療方案同對(duì)照組，并加用信迪利單抗聯(lián)合治療。68例患者中有43例患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合化療，25例患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合靶向治療，其中11例肺癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，2例肝癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合索拉非尼治療，2例肝癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合侖伐替尼治療，4例食管癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，4例直腸癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合瑞戈非尼治療，2例腎透明細(xì)胞癌患者采用信迪利單抗注射液聯(lián)合阿昔替尼治療。

具體用法：信迪利單抗注射液每次200 mg，每3周1次，與化療或靶向藥物同步。每2個(gè)月行影像學(xué)檢查評(píng)估病情，記錄治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[3]評(píng)估療效。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶體積縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶體積增加≥20%，最小5 mm，或非靶病灶進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶體積縮小沒(méi)有達(dá)到PR，增加沒(méi)有達(dá)到PD；客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）頒布的《免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)的毒性管理指南（2019）》[4]中不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為5個(gè)級(jí)別：G1，輕度不良反應(yīng)；G2，中度不良反應(yīng)；G3，重度不良反應(yīng)；G4，危及生命的不良反應(yīng)；G5，與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后腫瘤靶病灶最大徑縮小值的比較

治療前后觀察組患者靶病灶最大徑縮小值為（33.45±11.16）mm，大于對(duì)照組的（27.54±9.15）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.055，P=0.043）。

2.2 臨床療效的比較

觀察組患者ORR和DCR分別為36.8%（25/68）、76.5%（52/68），分別高于對(duì)照組的16.7%（5/30）、53.3%（16/30），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.958、5.246，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者發(fā)生G1～G2級(jí)不良反應(yīng)41例（60.3%），G3級(jí)不良反應(yīng)8例（11.8%）。治療中患者對(duì)不良反應(yīng)均能耐受，不影響后續(xù)治療。（表2）

表2 68例觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

腫瘤免疫治療的機(jī)制是通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。近年腫瘤免疫治療在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等的治療中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，在臨床取得了重大突破，且大多數(shù)不良反應(yīng)較輕，耐受性良好，有效的患者可以獲得長(zhǎng)期生存[5]。但對(duì)患者來(lái)說(shuō)，價(jià)格過(guò)于昂貴。信迪利單抗注射液是第二款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，于2018年12月24日上市，是一種全人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體[6]。目前信迪利單抗注射液臨床多用于食管癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體腫瘤的治療。

肺癌是目前病死率最高的腫瘤之一，多項(xiàng)研究顯示，在肺癌治療中，免疫治療已經(jīng)成為一線治療方案，CheckMate 057是針對(duì)ⅢB和Ⅳ期既往經(jīng)含鉑雙藥化療進(jìn)展的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的主要研究。該研究入組582例患者，隨機(jī)接受Nivolumab和多西他賽治療，兩組患者總生存期分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月，ORR分別為19%和12%[7]。KEYNOTE-407研究證實(shí)，卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯(lián)合Pembrolizumab一線治療晚期肺鱗狀細(xì)胞癌可帶來(lái)顯著的生存獲益，Pembrolizumab聯(lián)合治療組患者中位總生存期為15.9個(gè)月，安慰劑對(duì)照組患者中位總生存期為11.3個(gè)月，且療效與PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)[8]。一項(xiàng)6個(gè)隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅰb期研究（NCT02937116），評(píng)價(jià)信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類治療初期、局部晚期（Ⅲb期）、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的有效性，研究發(fā)現(xiàn)，17例患者的ORR為64.7%[9]。本研究中，觀察組36例肺癌患者中1例肺鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后經(jīng)白蛋白紫杉醇聯(lián)合信迪利單抗注射液治療6個(gè)周期后達(dá)到CR，且總生存期大于20個(gè)月，其余肺癌患者治療中PR 12例，SD 15例，PD 8例，臨床療效較對(duì)照組顯著。

既往一項(xiàng)關(guān)于晚期食管癌患者接受Pembrolizumab治療的臨床Ⅰ期試驗(yàn)表明，ORR為30.4%，穩(wěn)定率為13.0%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為21.7%[10]。一項(xiàng)關(guān)于難治性食管癌采用Nivolumab治療的臨床Ⅱ期試驗(yàn)表明，治療后ORR為17%，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生[11]。一項(xiàng)24例肛管鱗狀細(xì)胞癌患者采用Pembrolizumab治療的研究發(fā)現(xiàn)，DCR為58%，有16例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，未發(fā)生藥物相關(guān)死亡[12]。一項(xiàng)關(guān)于晚期肝細(xì)胞肝癌患者采用Nivolumab治療的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)則表明，治療后CR率為5%，PR率為18%，SD率為46%[13]。Nivolumab于2017年8月被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。本研究入組消化系統(tǒng)腫瘤患者共24例，觀察組中PR 8例，SD 9例，PD 6例，對(duì)于晚期消化系統(tǒng)腫瘤的治療，免疫治療聯(lián)合化療較單純化療或靶向治療有更好的臨床療效。

一項(xiàng)將PD-L1單抗Atezolizumb用于鉑類化療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的臨床研究顯示，全組患者ORR為15%，其中CR率為5%[14]。本研究8例尿路上皮癌患者接受化療聯(lián)合信迪利單抗注射液治療，其中CR 0例，PR 3例，SD 3例，PD 2例，本研究觀察組患者ORR及DCR均高于對(duì)照組，總體療效較好。

PD-1抑制劑在取得顯著療效的同時(shí)也會(huì)引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab一線治療后進(jìn)展的腎癌隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是疲勞（35%），11%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)[16]。ORIENT-1研究結(jié)果表明，信迪利單抗單藥的安全性與Pembrolizumab、Nivolumab相似，未見(jiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)發(fā)生[17]。本研究中60.3%發(fā)生G1～G2級(jí)不良反應(yīng)，G3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%，其中21例出現(xiàn)乏力，均為G1～G2級(jí)；9例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為納差、惡心、腹瀉，其中1例出現(xiàn)G3級(jí)惡心癥狀；5例出現(xiàn)甲狀腺功能異常，其中1例為G3級(jí)甲狀腺功能減退；3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，1例為G3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高；3例出現(xiàn)血液學(xué)毒性，其中2例為G3級(jí)血小板減少；不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療均取得控制，總體不良反應(yīng)可控。

綜上所述，信迪利單抗注射液聯(lián)合治療用于多線治療后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期惡性腫瘤患者，療效尚可，不良反應(yīng)可耐受，患者經(jīng)濟(jì)壓力小。本研究樣本量小，信迪利單抗注射液免疫治療的療效與不良反應(yīng)仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。