聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在晚期卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)展△

皮詩藝，于靜萍,3#

1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116000

2南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213000

3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放療科，上海 201203

流行病學(xué)研究顯示，卵巢癌發(fā)病率及病死率在全球女性惡性腫瘤中的均居第八位[1]，嚴(yán)重威脅女性生命健康。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卵巢癌細(xì)胞內(nèi)的DNA受到藥物或射線等因素的干擾，引起DNA雙鏈斷裂（double-strand break，DSB）或 DNA 單鏈斷裂（single-strand break，SSB）時，會啟動DNA損傷修復(fù)的相關(guān)機(jī)制。DSB主要通過同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR），而SSB主要通過堿基切除修復(fù)或核苷酸切除修復(fù)。其中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）與HRR最為相關(guān)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1[poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1]和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2[poly（ADP-ribose）polymerase 2，PARP2]是SSB修復(fù)最重要的酶。在BRCA基因突變的卵巢癌中，會形成同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），此時PARP抑制劑可導(dǎo)致SSB無法正常修復(fù)，累積的SSB可使復(fù)制叉崩潰，最終DSB大量累積可導(dǎo)致卵巢腫瘤細(xì)胞死亡，這就是PARP抑制劑的“合成致死”抗腫瘤機(jī)制。目前上市的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利、維利帕利、他拉唑帕利、帕米帕利、氟唑帕利。本文對各類PARP抑制劑在晚期卵巢癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 奧拉帕利

1.1 奧拉帕利用于晚期卵巢癌的維持治療

2014年12月，基于一項(xiàng)Ⅱ期Study19（NCT00753545）的結(jié)果，美國食品藥品管理局（FDA）首次批準(zhǔn)奧拉帕利作為一種單一療法維持治療既往已接受三線及以上治療的BRCA胚系突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌。同時，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)奧拉帕利用于含鉑化療緩解、鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA胚系突變的高級別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）患者的維持治療。Ⅲ期臨床研究SOLO2（NCT01874353）的結(jié)果顯示，接受奧拉帕利治療患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）明顯長于安慰劑組（19.1個月vs5.5個月，P﹤0.01），該研究結(jié)果證實(shí)了Study19的結(jié)論[2]。由此可見，PARP抑制劑的獲批為BRCA胚系突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（platinum sensitive recurrent ovarian cancer，PSROC）患者的治療帶來了希望。

2018年，國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)SOLO1（NCT01844986）證明，BRCA胚系突變高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者在一線化療達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）后，使用奧拉帕利維持治療可顯著延長PFS[3]?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，2018年12月19日，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利單藥用于BRCA胚系突變的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅲ～Ⅳ期的新發(fā)晚期卵巢癌的一線維持治療。截至2021年，SOLO1的研究發(fā)現(xiàn)，使用奧拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者的生活質(zhì)量幾乎不受影響[4]。2015—2019年，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PAOLA-1（NCT02477644）證實(shí)，不論BRCA基因突變與否，晚期卵巢癌患者在一線標(biāo)準(zhǔn)化療后，采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療可使PFS顯著獲益[5]。535例患者接受奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，267例患者接受安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。中位隨訪22.9個月后，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的中位PFS為22.1個月，而安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的中位PFS為16.6個月（P﹤0.01）?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，2020年5月8日，F(xiàn)DA擴(kuò)大了奧拉帕利的適應(yīng)證，將奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD晚期卵巢癌的一線維持治療[6]。

1.2 奧拉帕利用于復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的治療

2010—2014年，Liu等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、開放性Ⅱ期臨床研究（NCT01116648）結(jié)果提示，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑——西地尼布聯(lián)合奧拉帕利治療BRCA胚系突變患者的臨床療效，與奧拉帕利單藥相比，西地尼布聯(lián)合奧拉帕利治療患者的中位PFS明顯改善（17.7個月vs9.0個月，P=0.005）?；谠擁?xiàng)研究，2016年，Ⅲ期臨床研究NRGY004（NCT02446600）比較鉑類藥物、奧拉帕利單藥、奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療PSROC、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的臨床療效，結(jié)果顯示，鉑類化療藥物、奧拉帕利單藥、奧拉帕利聯(lián)合西地尼布患者的中位PFS分別為10.3、8.2、10.4個月（P=0.077），各組總生存率相當(dāng)[8]。

有研究認(rèn)為，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）的表達(dá)可以下調(diào)BRCA基因編碼蛋白的表達(dá)，從而增加HRD的程度，增強(qiáng)PARP抑制劑的作用。2012年，一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性Ⅰb期臨床研究（NCT01623349）對奧拉帕利聯(lián)合泛PI3K抑制劑布帕利西（BKM120）或阿培利司（BYL719）治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、三陰乳腺癌進(jìn)行劑量遞增研究，結(jié)果顯示，BKM120和奧拉帕利可聯(lián)合用藥[9]。2019年，BYL719聯(lián)合治療的28例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中有10例達(dá)到PR，14例達(dá)到疾病穩(wěn)定[10]。

2016年，一項(xiàng)多中心、開放性、單臂Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)MEDIOLA（NCT02734004）評估程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑——德瓦魯單抗聯(lián)合奧拉帕利治療不區(qū)分BRCA突變與否的PSROC患者的療效，初步結(jié)果提示聯(lián)合治療有效[11]。

2 尼拉帕利

2.1 尼拉帕利用于晚期卵巢癌的維持治療

2017年，尼拉帕利基于NOVA（NCT01847274）臨床研究結(jié)果被FDA及EMA批準(zhǔn)用于BRCA胚系突變的PSROC的維持治療。該研究結(jié)果提示，在BRCA胚系突變患者中，尼拉帕利組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（21.0個月vs5.5個月，P﹤0.01）；在非BRCA胚系突變的HRD患者中，尼拉帕利組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（12.9個月vs3.8個月，P﹤0.01）；在HRR患者中，尼拉帕利組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（9.3個月vs3.9個月，P﹤0.01）[12]。表明無論是否存在BRCA胚系突變或HRD，尼拉帕利均明顯延長了PFS[13]。甚至，不論末次含鉑藥物化療后是否緩解，尼拉帕利的維持治療均可使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者明顯獲益[14]。2017年，在中國進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)NORA（NCT03705156），研究結(jié)果提示尼拉帕利維持治療PSROC患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（18.3個月vs5.4個月，P﹤0.01），該項(xiàng)研究結(jié)果對尼拉帕利治療中國晚期卵巢癌患者更具指導(dǎo)意義[15]。

2016年，一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)PRIMA（NCT02655016）對新發(fā)晚期卵巢癌患者在一線含鉑化療緩解后使用尼拉帕利維持治療的療效進(jìn)行了研究。該研究招募的733例患者中包括373例HRD患者，截至2019年，結(jié)果顯示，尼拉帕利組HRD患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（21.9個月vs10.4個月，P﹤0.01）；同時，對不區(qū)分HRD狀態(tài)的患者，尼拉帕利組患者的中位PFS也明顯長于安慰劑組（13.8個月vs8.2個月，P﹤0.01）[16]?；诖耍?020年4月29日尼拉帕利被FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌的一線維持治療，不論是否存在HRD。一項(xiàng)Ⅱ期、單臂、開放性研究OVARIO（NCT03326193）自2017年對一線鉑類藥物化療后晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者使用尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的療效進(jìn)行評估，2021年SGO更新研究的數(shù)據(jù)顯示，隨訪18個月時，62%的患者無疾病進(jìn)展，可見聯(lián)合治療顯示出了良好的臨床獲益[17]。

2.2 尼拉帕利用于晚期卵巢癌的治療

2019年10月，基于QUADRA（NCT02354586）臨床研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)尼拉帕利用于治療既往接受過三線及以上化療的HRD晚期卵巢癌[18]。開放性、隨機(jī)、Ⅱ期臨床研究AVANOVA2（NCT02354131）對尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療PSROC的療效進(jìn)行評估，截至2019年結(jié)果顯示，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的中位PFS明顯長于尼拉帕利單藥治療患者（11.9個月vs5.5個月，調(diào)整HR=0.35，P﹤0.01）[19]。多中心、開放性、單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)TOPACIO/Keynote-162（NCT0-2657889）評估尼拉帕利聯(lián)合派姆單抗治療PSROC的療效，參與研究的患者既往接受了多達(dá)五線的化療，截至2018年初步結(jié)果顯示，PSROC患者的客觀緩解率為25%[20]。

3 盧卡帕利

3.1 盧卡帕利用于晚期卵巢癌的維持治療

一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)ARIEL3（NCT01968213）評估了盧卡帕利對鉑敏感復(fù)發(fā)性、高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌維持治療的療效，結(jié)果顯示，盧卡帕利組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組（10.8個月vs5.4個月，P﹤0.01）；HRD亞組分析顯示，盧卡帕利組患者的中位PFS也明顯長于安慰劑組（13.6個月vs5.4個月，P﹤0.01）[21]?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，盧卡帕利被美國FDA批準(zhǔn)用于既往接受過二線及以上化療的BRCA胚系/體系突變的PSROC患者的維持治療。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究ATHENA（NCT03522246）自2018年開始進(jìn)行盧卡帕利聯(lián)合納武單抗對一線鉑類化療后緩解的新發(fā)晚期卵巢癌維持治療的療效評估，共招募了1000例患者，以PFS為主要終點(diǎn)，該研究正在進(jìn)行中[22]。

3.2 盧卡帕利用于晚期卵巢癌的治療

一項(xiàng)國際多中心、開放性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARIEL2（NCT01891344）以BRCA基因組雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）的程度來重新定義HRD，將研究對象分為BRCA突變組、BRCA野生型高度LOH組、BRCA野生型低度LOH組，分層評估盧卡帕利單藥治療既往接受過三線及以上化療的PSROC患者的療效。該ARIEL2研究的第一部分結(jié)果顯示，盧卡帕利對BRCA突變組、BRCA野生型高度LOH組卵巢癌患者具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，這似乎提示BRCA胚系突變的程度可以成為評估患者對盧卡帕利治療敏感性的新指標(biāo)[23]。2016年，隨機(jī)、開放性、多中心Ⅲ期臨床研究ARIEL4（NCT02855944）評估盧卡帕利與化療治療既往接受過二線及以上化療的BRCA胚系突變的復(fù)發(fā)性高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的療效，共招募了345例患者，PFS及總生存期為主要終點(diǎn)，該研究正在進(jìn)行[24]。

4 維利帕利

2015年，一項(xiàng)國際、平行隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)VELIA（NCT02470585）對未經(jīng)治療的Ⅲ/Ⅳ期HGSOC患者進(jìn)行研究，將患者分為對照組（給予化療+安慰劑、安慰劑維持治療）、化療組（給予化療+維利帕利、安慰劑維持治療）、維利帕利組（化療+維利帕利、維利帕利維持治療）。截至2019年結(jié)果顯示，BRCA胚系突變晚期卵巢癌患者接受全程維利帕利治療的中位PFS明顯長于對照組（34.7個月vs22.0個月，P﹤0.01）[25]。但在沒有維利帕利維持治療的前提下，誘導(dǎo)化療期間添加維利帕利的獨(dú)立價值尚不清楚。

5 其他

2021年7月，基于中國的開放性、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT03333915）的結(jié)果，帕米帕利在中國被批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少二線化療的BRCA胚系突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。有研究認(rèn)為，帕米帕利主要通過高捕獲能力選擇性地對PARP1和PARP2進(jìn)行捕獲，并且在很低的濃度下就有很高的選擇性，持續(xù)地殺傷腫瘤細(xì)胞[26]。2021年7月，另一個PARP抑制劑氟唑帕利在中國首次獲批用于治療既往接受二線及以上化療的BRCA胚系突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的治療。

6 小結(jié)與展望

PARP抑制劑在晚期卵巢癌的一線維持治療中療效顯著，包括復(fù)發(fā)性卵巢癌及新發(fā)晚期卵巢癌，對HRD陽性患者尤其顯著。在晚期卵巢癌的治療方面，PARP抑制劑單藥或與抗血管生成藥物、PI3K抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合治療晚期卵巢癌的初步臨床研究結(jié)果顯示了較好獲益。期待這些新的治療模式能為晚期卵巢癌患者爭取更多的生存獲益。