外周血炎性指標對胰腺癌患者預后預測價值的研究進展

劉榮華，王婷，張焜和

南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西省消化疾病研究所，江西 南昌 330006

胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)并不是排名前10位的惡性腫瘤，但病死率較高，居所有惡性腫瘤死亡原因第7位[1]。在中國，雖然胰腺癌病死率并未排進前5位，但在癌癥相關(guān)死亡中的占比過去10年增加了9%，且隨著中國居民生活方式、飲食習慣的改變及人口老齡化的加劇，這一比例還在急劇增長[2]。因此，胰腺癌已成為嚴重威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題，受到越來越多的關(guān)注。炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展間的聯(lián)系已被普遍接受。Virchow早在1863年就已報道炎癥和惡性腫瘤間存在聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織間存在白細胞浸潤，并據(jù)此認為發(fā)生炎癥的地方就是腫瘤發(fā)生的起點[3]。目前已知，與腫瘤相關(guān)的炎癥會影響腫瘤細胞存活、增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成及對治療的反應[4]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-tomonocyte ratio，LMR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-6等炎癥指標與惡性腫瘤的關(guān)系近年來報道較多，本文就上述炎癥指標在胰腺癌臨床診療中的研究進展進行綜述。

1 NLR

中性粒細胞是人體最豐富的免疫細胞群，占所有白細胞的50%～70%。人體每天可以產(chǎn)生超過1011個中性粒細胞[5]，而腫瘤可以破壞正常的中性粒細胞穩(wěn)態(tài)，進一步增加中性粒細胞數(shù)量?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）或活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和中性粒細胞蛋白酶的產(chǎn)生不僅可促使內(nèi)皮細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化，還能誘導上皮細胞損傷以促進炎癥反應。上皮損傷也可通過前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）誘導中性粒細胞損傷來促進腫瘤的發(fā)生[6]。中性粒細胞還可以通過IL-1受體拮抗劑將衰老的腫瘤細胞轉(zhuǎn)化為增殖的腫瘤細胞，促進腫瘤進展[7]。

近年來，多名學者對NLR在胰腺癌診療中的作用進行了研究。任瑾等[8]對接受了胰腺癌根治性切除術(shù)的患者以NLR=2.0為界進行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高NLR組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期在Ⅱb以上、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）﹥27 mg/L、胰頭發(fā)病占比居多（P﹤0.05）；在預后分析中，與NLR≤2.0的患者相比，NLR﹥2.0患者的預后更差、術(shù)后中位總生存期（overall survival，OS）明顯縮短（17個月vs27個月，P﹤0.05）、總生存率更低（34.2%vs57.1%，P﹤0.05）。NLR與接受了胰腺癌根治術(shù)患者的預后明顯相關(guān)。鄒文強等[9]研究也同樣發(fā)現(xiàn)，NLR是接受根治性手術(shù)的胰腺癌患者預后的獨立影響因素，高NLR與腫瘤分化程度低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期晚和脈管侵犯呈正相關(guān)。

Iwai等[10]研究顯示，在不可切除胰腺癌患者的生存及預后分析中，確診時低NLR組（≤3.74）與高NLR組（﹥3.74）患者的6個月總生存率分別為75.5%、18.8%；高NLR（﹥3.74）是不可切除胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素（HR=3.363，95%CI：2.251～5.025，P﹤0.01）；且在高NLR組中，格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、改良的GPS評分、PLR和CRP/白蛋白（albumin，ALB）均明顯高于低NLR組（P﹤0.01），表明NLR與不可切除胰腺癌患者的疾病進展和機體狀況密切相關(guān)。對于接受化療的胰腺癌患者的回顧性分析結(jié)果顯示，NLR同樣是影響患者預后的影響因素，以3.27為臨界值，高NLR組和低NLR組化療后患者的1年生存率分別為15.2%、25.3%（P﹤0.05）[11]。

識別預后不良患者對制訂治療策略至關(guān)重要，特別是對于致命性腫瘤患者。NLR可作為接受化療的胰腺癌患者預后評價的生物學指標，可為制訂合理的治療方案提供參考，避免過度治療。接受姑息性化療的晚期胰腺癌患者，治療1個周期后由高NLR轉(zhuǎn)變?yōu)榈蚇LR，至治療失敗時間及總生存期均比持續(xù)性NLR﹥5的患者更長，支持NLR作為接受姑息化療的晚期胰腺癌患者預后的預測指標[12]。Luo等[13]也發(fā)現(xiàn)，化療后NLR的變化可能作為晚期胰腺癌患者化療期間生存評價的潛在生物標志物，治療前NLR﹥3.1與治療后NLR變化均與遠處轉(zhuǎn)移、CA19-9水平、ALB水平明顯相關(guān)，可能有助于患者危險分級，并指導治療。以上研究結(jié)果表明，NLR是各期胰腺癌患者預后的獨立影響因素，且不受治療方式的影響。

2 LMR

單核細胞屬于白細胞的一個亞群，可以進一步分化為一系列的組織巨噬細胞和樹突狀細胞。單核細胞具有異質(zhì)性，可以根據(jù)人體的不同刺激表現(xiàn)出不同的反應，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段也可表現(xiàn)出不同的功能，甚至可以因腫瘤的組織來源或腫瘤類型不同，以及在腫瘤微環(huán)境、腫瘤細胞生長階段和實驗模型中的細微差異而出現(xiàn)相反的作用[14]。淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的組成部分，且是免疫監(jiān)測和免疫編輯的細胞基礎，反映對腫瘤的免疫反應[15]。淋巴細胞和單核細胞是抗腫瘤或腫瘤炎癥反應中的關(guān)鍵免疫細胞[16]，低LMR通常伴有淋巴細胞減少和單核細胞升高。

胰腺癌患者術(shù)后免疫反應和炎癥狀態(tài)是腫瘤患者復發(fā)和預后的重要因素。一項基于人群的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞計數(shù)在胰腺癌患者確診前6個月就開始升高，至確診時，已有1/4的胰腺癌患者伴有單核細胞增多癥，所占比例明顯高于健康對照組，提示單核細胞可能有利于早期胰腺癌的診斷，且可能是獨立于腫瘤分期的預后預測因子[17]。對144例手術(shù)切除胰腺癌患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高LMR組（≥2.58）患者的疾病復發(fā)時間及OS明顯長于低LMR組（﹤2.58），表明術(shù)前LMR是評估手術(shù)治療胰腺癌患者預后的獨立預測因素[18]。Fujiwara等[19]同樣發(fā)現(xiàn)，接受治愈性手術(shù)切除的胰腺癌患者的術(shù)后LMR與無病生存期（disease-free survival，DFS）及OS呈正相關(guān)，是預后的獨立預測因素。

研究顯示，對于不可切除胰腺癌化療患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，LMR依然是患者預后的獨立預測因素，且治療中LMR的變化也與預后相關(guān)：與持續(xù)性高LMR患者相比，化療后由高LMR（≥3.4）轉(zhuǎn)變?yōu)榈蚅MR（﹤3.4）患者的總生存率明顯降低；相反，與持續(xù)性的低LMR患者相比，治療后轉(zhuǎn)變?yōu)楦週MR患者的總生存率明顯升高[20]。由此可見，LMR或許能指導治療、評估治療療效。

3 PLR

血小板是骨髓中巨核細胞的亞細胞片段。腫瘤等疾病的存在或藥物作用均可調(diào)節(jié)循環(huán)血小板的產(chǎn)生，在保護腫瘤細胞免受化療誘導的細胞凋亡和維持腫瘤血管系統(tǒng)的完整性方面發(fā)揮著重要作用。血小板活化釋放生長因子和小分子，促進腫瘤細胞的生長和侵襲。一旦腫瘤細胞進入血液，血小板-腫瘤細胞聚集形成，血小板保護循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）免受自然殺傷細胞和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導的細胞死亡作用。此外，血小板可以刺激和幫助腫瘤細胞的黏附和外吸，從而促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。另一方面，腫瘤細胞可介導血小板激活，導致血小板聚集和顆粒釋放?；罨难“逡材軌蛲ㄟ^局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）滲透至腫瘤微環(huán)境中，以促進腫瘤細胞的生長[21]。血小板還可以通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進血管生成來促進腫瘤細胞的生長[22]。

有研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多癥（﹥300×109/L）和高纖維蛋白原血癥[纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)BG）﹥4.0 g/L]與胰腺癌患者的遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，單因素分析結(jié)果表明，血小板增多癥患者的預后明顯比血小板低于正常水平患者的預后更差（平均生存時間：2.3個月vs5.8個月，P﹤0.01），但并不是胰腺癌患者預后的獨立預測因素，而高纖維蛋白原血癥是胰腺癌患者預后的獨立預測因素；將血小板與FBG聯(lián)合進行分組分析，根據(jù)指標異常個數(shù)分為3組，即血小板與FBG均正常組、高纖維蛋白血癥或血小板增多癥組、高纖維蛋白血癥和血小板增多癥組，結(jié)果表明，與兩項指標均無異常患者相比，存在兩項指標或任一指標異常患者的預后明顯更差[23]。有研究表明，胰腺癌患者的PLR明顯高于健康對照者，高PLR是胰腺癌術(shù)后患者遠期預后的獨立預測因素，當PLR的界值為150時，高PLR患者的OS明顯短于低PLR患者（24.0個月vs37.5個月，P﹤0.01），與胰腺癌術(shù)后患者的DFS也顯著相關(guān)[24]。劉建輝等[25]對接受了化療的胰腺癌患者進行預后分析發(fā)現(xiàn)，PLR≥200患者的中位OS明顯短于PLR﹤200患者（7.0個月vs19.4個月），但PLR并不是患者預后的獨立預測因素。

PLR與胰腺癌患者預后的相關(guān)性在不同研究中具有一致性，但是否作為獨立的預后因素尚存在分歧，需要進一步研究確認。

4 其他炎癥指標

CRP是一種由肝細胞合成的經(jīng)典急性時相反應蛋白，由5個亞單位以非共價鍵形成的環(huán)五聚體，其水平會因個體不同而存在差異，也隨著時間推移而不同。健康者血中CRP濃度較低，但在發(fā)生感染和（或）炎癥時，CRP水平會升高，CRP水平升高率與疾病進展相關(guān)。有研究測定了不同腫瘤患者、免疫疾病患者、健康者的CRP水平發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的CRP水平明顯高于免疫疾病患者，能區(qū)分腫瘤與免疫性疾病患者[26]。

劉家棟和張婷[27]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌患者中，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移患者的CRP升高更為明顯，且均與患者的預后相關(guān)；與乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CA19-9聯(lián)合進行檢測，能提高胰腺癌患者預后的評估價值。湯忠祝等[28]對112例接受化療的局部晚期胰腺癌患者進行預后分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平與患者的OS呈負相關(guān)，治療前后CRP﹤20 mg/L患者的OS均比CRP﹥20 mg/L患者更長，提示CRP可能是胰腺癌患者預后的預測因素。

IL-6是一種T淋巴細胞、B淋巴細胞等分泌的糖蛋白。IL-6在健康者血清中含量很低，但由于腫瘤細胞會釋放大量的IL-6，使其在腫瘤患者血清中含量較高。IL-6是最具特征的致瘤細胞因子之一，與IL-11、IL-27、IL-31、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、抑癌蛋白M（oncostatin M，OSM）、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、心肌營養(yǎng)素-1（cardiotrophin-1，CT-1）和心肌營養(yǎng)素樣細胞因子（cardiotrophin-like cytokine factor，CLCF）等均可協(xié)同影響腫瘤細胞的存活、增殖、分化、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、炎癥反應和代謝過程[29]。IL-6也是細胞存活的重要調(diào)節(jié)器，為腫瘤細胞提供了逃避應激反應和細胞毒性藥物誘導的細胞死亡的能力[30-31]。IL-6在多種實體惡性腫瘤中也具有促血管生成的作用，有證據(jù)表明，IL-6水平升高與針對VEGFA的抗體治療失敗密切相關(guān)[30]。IL-6在多種腫瘤中過表達，表明這種細胞因子與腫瘤之間存在很強的聯(lián)系。

盧燦榮等[32]檢測了118例胰腺癌患者、107例慢性胰腺炎患者及113例健康對照者的IL-6水平發(fā)現(xiàn)，與慢性胰腺炎患者及健康對照者相比，胰腺癌患者的IL-6水平明顯升高，診斷胰腺癌的靈敏度較高，為85.4%，而特異度較低，為57.5%，但與CA19-9聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度均升高，分別為87.3%和90.3%，因此，IL-6可與腫瘤標志物聯(lián)合檢測，以提高胰腺癌的診斷效能。

5 小結(jié)與展望

中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、CRP、IL-6等均是臨床常用的炎癥指標，NLR、LMR、PLR是血液細胞的簡單衍生指標，能反映人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤與促腫瘤功能間的動態(tài)平衡。炎癥指標檢測方便、成本低、易于獲取，在尚無胰腺癌早期診斷及預后評估理想方法的情況下或許能發(fā)揮重要作用，值得重視。目前，NLR、LMR、PLR、IL-6均與胰腺癌的臨床分期相關(guān)，對不同分期和不同治療方式下胰腺癌患者的預后評估有一定意義。其中，NLR、CRP與胰腺癌患者的預后呈負相關(guān)，LMR則與胰腺癌患者的預后呈正相關(guān)，而PLR與胰腺癌患者的預后尚無較為明確的關(guān)系。炎癥指標用于手術(shù)治療及化療后的胰腺癌患者預后預測，有助于篩選治療受益大的患者，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇合理的個體化治療方案。但炎癥指標容易因為患者身體情況的變化而變化，影響因素較多，但目前缺乏統(tǒng)一、權(quán)威的臨界值對胰腺癌患者進行分層，尚需多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，以應用炎癥指標對胰腺癌臨床治療進行有效指導。