中醫(yī)藥在常見惡性腫瘤鞏固和維持治療中的研究進展△

王一然，王怡超，陳澤宇，楊學

1海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

2上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200437

3海軍91991部隊衛(wèi)生隊，浙江 舟山 316000

4上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院（同濟大學附屬楊浦區(qū)中心醫(yī)院）中醫(yī)科，上海 200090

惡性腫瘤的治療是一個漫長的過程，分為不同的階段，其中鞏固治療和維持治療階段對延長患者的無進展生存期和總生存期具有重要意義，鞏固治療適用于早期惡性腫瘤患者，這類患者手術(shù)切除較為完全，無需輔助治療或已經(jīng)完成了輔助治療，但仍存在復(fù)發(fā)風險，需定期復(fù)查[1]。維持治療是指晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者經(jīng)過標準治療獲得疾病控制后，選擇性停用不良反應(yīng)大的藥物，采用低強度、不良反應(yīng)小的藥物進行持續(xù)治療的一種模式[2]。研究表明，5～10年的內(nèi)分泌治療可降低雌激素受體陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)率[3]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變型卵巢癌患者一線治療后應(yīng)用多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]1/2抑制劑維持治療可以有效延緩腫瘤復(fù)發(fā)，進一步證實了鞏固和維持治療的必要性[4]，但是其他腫瘤類型的鞏固和維持治療方案尚在探索中[5-6]。中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院林洪生教授團隊提出了中醫(yī)治療惡性腫瘤的5個階段，分別為中醫(yī)鞏固治療、中醫(yī)防護治療、中醫(yī)加載治療、中醫(yī)維持治療和中醫(yī)辨證治療，每個治療階段均具有不同的特點和作用[7]。臨床研究證實，鞏固治療和維持治療階段應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，延長總生存期[8-9]。以目前中國發(fā)病率前五位的惡性腫瘤肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌為例[10]，本文匯總中醫(yī)藥鞏固和維持治療的研究進展，為中醫(yī)藥參與惡性腫瘤的精準防治提供全新的視角。

1 中醫(yī)藥參與惡性腫瘤鞏固和維持治療的必要性

對于術(shù)后（或輔助治療后）惡性腫瘤患者，雖然術(shù)中已經(jīng)沒有肉眼可見的病灶，并且影像學檢查也未見病灶，但瘤毒易散，伏邪（癌毒）難除，機體無形之痰瘀可能再度產(chǎn)生；且正氣未復(fù)，氣陰虧虛，或夾痰夾瘀，此時鞏固治療可促使機體康復(fù)和防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。中醫(yī)藥鞏固治療以扶正為主，兼以祛邪，扶正治法常見于益氣、補血、養(yǎng)陰、助陽；祛邪在于化痰、逐瘀、攻毒、清熱、軟堅等。同時可配合加強運動康復(fù)，練習八段錦、自然換氣法散步等調(diào)節(jié)情志，調(diào)理臟腑，增強機體抗腫瘤免疫力。中醫(yī)藥鞏固治療填補了西醫(yī)治療的空窗期，有效改善了腫瘤預(yù)后[12]。因此，惡性腫瘤患者在現(xiàn)代醫(yī)學治療結(jié)束后，不能一味地選擇等待觀察，而是應(yīng)該盡早地進行中醫(yī)藥鞏固治療，對于防止癌毒復(fù)發(fā)具有重要意義。

對于維持治療患者，理想的治療藥物具有有效、不良反應(yīng)小和使用方便等特點。這種“細水長流”和“延年益壽”的維持治療模式可兼顧延長腫瘤控制時間和減小不良反應(yīng)[13]。因此，在腫瘤誘導緩解階段有效的高強度化療藥物并不適用于維持治療，長期以化療藥物進行維持治療會導致患者自身氣血無法完全恢復(fù)，并且維持治療期間復(fù)發(fā)的腫瘤中耐藥細胞比例較高，使患者對再次誘導化療的反應(yīng)較差，透支后續(xù)抗腫瘤治療效果，并且研究也證實單純以化療作為維持治療手段并不能使患者臨床獲益[14]。對于經(jīng)過姑息化療后癥狀得到控制的患者，此階段邪氣雖漸消退，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，此時維持治療的目的是防止腫瘤的再次進展。中醫(yī)藥通過辨證論治和扶正祛邪在腫瘤維持治療中發(fā)揮重要作用[15]。臨床研究證實，中醫(yī)藥抗腫瘤著眼于全身臟腑、氣血和陰陽調(diào)節(jié)，以整體觀念和辨證論治為基本原則，在調(diào)節(jié)機體免疫力、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率等方面發(fā)揮重要作用[16]。

2 中醫(yī)藥參與常見惡性腫瘤鞏固和維持治療的研究進展

2.1 肺癌的中醫(yī)藥鞏固和維持治療

肺癌屬于中醫(yī)學的“肺積”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范疇，由于正氣內(nèi)虛、邪毒外侵，痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，蘊結(jié)于肺，以致肺失宣發(fā)與肅降為基本病機，以咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、氣急為主要臨床表現(xiàn)的一種惡性疾病。朱麗華等[17]分析非小細胞肺癌術(shù)后中醫(yī)藥鞏固治療對無進展生存期的影響，以無需術(shù)后輔助治療的Ⅰ期患者為例，中藥治療后中位無進展生存期為67.4個月，顯著長于術(shù)后未進行任何治療的患者。說明術(shù)后長期辯證運用中藥湯劑治療能夠延長患者的無瘤生存期，延緩非小細胞肺癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。林洪生等采用多中心、大樣本、前瞻性隊列研究方法，探索中醫(yī)藥在非小細胞肺癌維持治療中的作用[18]。該研究納入姑息化療后進入維持治療階段的患者，對照組給予化療藥物，中醫(yī)藥治療組給予中醫(yī)綜合治療方案（湯藥、中藥注射液、中成藥）維持治療。中醫(yī)藥治療組114例，中位無進展生存期為152天，中位總生存期為593天；對照組115例，中位無進展生存期為161天，中位總生存期為518天，兩組患者的中位無進展生存期和中位總生存期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后各時間點中醫(yī)藥治療組患者的生活質(zhì)量評分均明顯高于照組（P﹤0.01），并且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P﹤0.05）。因此，在延長生存時間方面，中醫(yī)綜合維持治療與現(xiàn)代醫(yī)學化療作用相當，且中醫(yī)綜合治療方案具有提高生活質(zhì)量和降低不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢。有研究者通過檢索數(shù)據(jù)庫進一步匯總分析了中醫(yī)藥對比化療維持治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與化療維持治療的患者在無進展生存期、總生存期方面均無明顯差異；與化療維持治療相比，中醫(yī)藥維持治療可以提高患者的中醫(yī)癥候評分和生活質(zhì)量[19]。因此，中醫(yī)藥維持治療可能是中晚期非小細胞肺癌的治療選擇之一。

2.2 乳腺癌的中醫(yī)藥鞏固和維持治療

古代中醫(yī)文獻記載乳腺癌為“乳巖”“乳石癰”“妒乳”等，其治法主要以扶正攻邪、調(diào)和沖任、疏肝行氣散結(jié)等為主[20]。乳腺癌術(shù)后（或輔助治療后）可根據(jù)不同分型，如氣陰兩虛、沖任失調(diào)、脾虛肝郁、氣虛血瘀及肝腎虧虛等證型，給予辨證施治，運用參麥地黃湯、八珍湯、二仙湯、黃英桂枝加龍骨牡蠣湯、姜貝逍遙散、歸脾湯、左歸飲合二至丸等方，進行鞏固治療[21]。有病例報道分析了1例三陰性乳腺癌患者的中醫(yī)藥維持治療結(jié)果，右乳癌改良根治術(shù)后行輔助放化療，13個月后多發(fā)轉(zhuǎn)移，一線化療后病情穩(wěn)定，未進行相應(yīng)的靶向或內(nèi)分泌維持治療，因此采用中藥維持治療，辨證屬脾腎兩虛、余毒未盡，方以柴胡疏肝散合二至丸及萎慈方加減，無進展生存期為60個月[22]。中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，長期中藥維持治療帶來的免疫功能改善可能是患者獲得較長生存期的主要原因。

2.3 胃癌的中醫(yī)藥鞏固和維持治療

胃癌證型復(fù)雜，多因正氣內(nèi)虛，感受六淫邪毒，以及飲食不節(jié)和情志不暢等因素，使脾胃升降失常，氣血運行不暢、津液輸布障礙，導致氣滯、血瘀、食積、痰濕與熱毒等久積于胃，形成癌毒[23]。一項研究分析了胃癌術(shù)后輔助治療后應(yīng)用中藥進行鞏固治療的效果，結(jié)果顯示，短期（1～6個月）和長期（7個月及以上）服用中藥的胃癌術(shù)后患者的平均總生存期分別為6.7年和8.0年，而未使用中藥的患者平均總生存期為4.9年。短期和長期使用中藥患者的死亡風險較未使用中藥的患者分別下降41%和59%。使用頻率最高的中草藥是黃芪，頻率最高的方劑是香砂六君子湯，因此中醫(yī)藥可作為胃癌患者術(shù)后輔助治療后的鞏固治療方法[24]。胃癌不同階段的中醫(yī)藥治療各有側(cè)重，胃癌術(shù)后輔助治療后患者多開始正常生活，此階段治療的主要目標為防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，以扶正固本、調(diào)和脾胃、祛除余毒為主，運用經(jīng)驗方二石湯（石見穿、仙鶴草、薏苡仁、茯苓、白花蛇舌草、制莪術(shù)、黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、丹參等）為主加減，達到健脾化痰、化瘀解毒的作用；復(fù)發(fā)時扶正補虛、活血化瘀；晚期益氣養(yǎng)陰、扶正補虛，從而改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期[25]。胃癌患者化療前證型以脾胃虛寒、氣滯血瘀、氣血虧虛為主，化療后證型發(fā)生改變，胃陰虧虛證增加最多，氣血虧虛和痰濕凝結(jié)證次之，氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝胃不和證減少。因此，胃癌的維持治療需要將養(yǎng)陰作為重點，并根據(jù)證型的主次，酌情加用補益氣血、健脾化濕、化痰散結(jié)等藥物，改善中醫(yī)證候并延長生存期[26]。相對于其他腫瘤，胃癌的惡性程度較高，大多數(shù)晚期胃癌患者在標準化療期間即發(fā)生進展，很難獲得長期維持治療的機會，因此胃癌維持治療的相關(guān)研究較少。

2.4 結(jié)直腸癌的中醫(yī)藥鞏固和維持治療

中醫(yī)古籍中無大腸癌這一病名，但對其描述可散見于“腸澼”“積聚”“癥瘕”等病證記載中。現(xiàn)代醫(yī)學主要通過對具有高危因素的大腸癌患者采取術(shù)后輔助放化療來降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，放化療結(jié)束后進行隨訪觀察。有研究統(tǒng)計相關(guān)文獻中結(jié)直腸癌的術(shù)后（或輔助治療后）證型分布頻率依次為脾腎陽虛（23.6%）、氣血虧虛（23.2%）、脾虛濕盛（19.5%）、脾氣虧虛（16.5%）、氣滯血瘀（11.2%）和肝腎陰虛（6.0%）。鞏固治療的方劑中涉及64味中藥，其中以白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪、黨參為代表的健脾益氣類中藥最為常見[27]。楊曉等[16]報道了1例直腸癌術(shù)后輔助治療后中藥鞏固治療的病例，以柴芍六君子湯加減疏肝健脾，化瘀解毒，獲得了5年無進展的療效。另有研究者將符合晚期結(jié)直腸癌維持治療標準的120例患者隨機分為中藥組60例（一線維持治療9例，二線維持治療34例，三線維持治療17例）和卡培他濱組60例。中藥組脾（氣）虛證者應(yīng)用健脾益氣之四君子湯，腎（陽）虛證者應(yīng)用溫補脾腎之右歸丸，陰虛證者應(yīng)用滋養(yǎng)肝腎之知柏地黃湯，血虛證者應(yīng)用補血生血之四物湯，氣滯證者應(yīng)用疏肝理氣、和胃降逆之大柴胡湯，濕阻證者應(yīng)用健脾利濕之苓桂術(shù)甘湯，瘀血證者應(yīng)用活血化瘀之桃紅四物湯，癌毒證者應(yīng)用抗癌解毒之龍蛇羊泉湯（龍葵、蛇莓、土茯苓、白英等）。兩組患者均持續(xù)用藥至腫瘤進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。中藥組患者的中位無進展生存期為5.4個月，長于卡培他濱組患者的2.0個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.021），而且中藥組患者的免疫功能和生活質(zhì)量均較高[28]。廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院探索了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合中醫(yī)藥對晚期結(jié)直腸癌的維持治療效果，將接受含氟尿嘧啶的標準化療患者隨機分為對照組41例（口服中藥及中成藥）和聯(lián)合組60例（在對照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液），聯(lián)合組患者在生活質(zhì)量、中位無進展生存期方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05），并且聯(lián)合組患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分受益率高于對照組，無進展生存期長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）[29]。此外，還有研究證實中醫(yī)藥聯(lián)合卡培他濱片維持治療晚期結(jié)直腸癌的療效優(yōu)于單純化療，可改善患者的生活質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)，提高機體免疫力[30]。

2.5 肝癌的中醫(yī)藥鞏固和維持治療

肝癌屬于中醫(yī)學“積聚”“肝積”“鼓脹”“黃疸”等范疇。中醫(yī)藥作為補充和替代治療，應(yīng)用于臨床肝癌的各階段治療中。手術(shù)是早、中期肝癌的重要治療手段，然而術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導致肝癌治療失敗的重要原因，因此防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是提高患者生存率、延長生存期的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥在防止肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有較好的療效。陳建杰教授針對正虛、氣滯、血瘀、痰濁及癌毒內(nèi)生的基本病機，通過益氣健脾、顧護中州以扶正，化濕解毒、活血軟堅以祛邪，運用二術(shù)解毒湯改善肝癌術(shù)后患者的臨床癥狀。其中二術(shù)解毒湯由白術(shù)、蒼術(shù)，陳皮、青皮，半枝蓮、蛇舌草，瓦楞子、炙雞內(nèi)金，丹參、炙鱉甲五個藥對組成，能夠提高患者的生活質(zhì)量[31]。對于中晚期肝癌，經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是重要的治療方法之一，TACE術(shù)后的維持治療方案尚無共識。有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌TACE術(shù)后通過中藥內(nèi)服和外敷進行維持治療，可明顯改善患者發(fā)熱、食欲不振、惡心嘔吐、右上腹痛等癥狀，且能夠改善患者的肝功能，提示TACE術(shù)后應(yīng)用中藥輔助治療具有一定的療效，安全性較好，但是該研究的不足是未觀察中醫(yī)藥維持治療對無進展生存期和總生存期的影響[32]。

3 中醫(yī)藥在腫瘤鞏固和維持治療中的挑戰(zhàn)

中醫(yī)藥的抗腫瘤作用被越來越多的研究證實，已經(jīng)成為腫瘤綜合治療的組成部分。但是目前設(shè)計嚴謹?shù)年P(guān)于中醫(yī)藥在腫瘤鞏固和維持治療中應(yīng)用效果的臨床研究不多，難以提供中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。較多研究集中于誘導治療階段，并且中醫(yī)藥聯(lián)合化療或靶向治療對比單純化療或靶向治療的研究占多數(shù)，雖然這類研究能夠說明中醫(yī)藥可增強現(xiàn)代醫(yī)學的療效，減少不良反應(yīng)，但是客觀來看，聯(lián)合方案中的中醫(yī)藥難成主角。鞏固治療和維持治療階段的觀察時間較長，成本較高，同時企業(yè)對中醫(yī)藥的支持較少，這是目前這兩個階段的中醫(yī)藥臨床研究相對匱乏的重要原因。將中醫(yī)藥發(fā)揮作用的視角從聯(lián)合化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療轉(zhuǎn)向鞏固治療以及維持治療階段，這是中醫(yī)藥的挑戰(zhàn)也是機遇。

對于預(yù)后相對較好的惡性腫瘤（如乳腺癌），中醫(yī)藥的優(yōu)勢不顯著。對于人表皮生長因子受體2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）陽性以及激素受體陽性的乳腺癌，靶向治療和內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為標準的維持治療方案，效果顯著，不良反應(yīng)可控，留給中醫(yī)藥的作用空間有限，這方面的研究也比較少。而三陰性乳腺癌沒有相應(yīng)的靶向治療和內(nèi)分泌治療，中醫(yī)藥在這種分型的乳腺癌中有可發(fā)揮作用的空間。

此外，中醫(yī)藥治療方案較難標準化，同是腫瘤患者，證型不同，遣方用藥也不同；即使是同一例患者，隨著證型變化，同一個方劑的用藥也有加減，因此中醫(yī)藥相關(guān)的臨床研究結(jié)論難以形成標準可復(fù)制的方案，這也限制了中醫(yī)藥在腫瘤治療中的推廣使用。在臨床研究中，方劑固定、用量隨證加減的用藥模式是相對更為符合實際也更易于推廣的方案。

4 小結(jié)

回顧中醫(yī)藥在常見惡性腫瘤中鞏固和維持治療的研究進展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以延長患者的無進展生存期和總生存期，并且可以提高生活質(zhì)量，符合“延年益壽、細水長流”的治療策略，是目前現(xiàn)代醫(yī)學抗腫瘤治療的有益補充。有必要通過多學科、多中心的合作，開展大樣本中醫(yī)藥鞏固和維持治療的臨床研究，觀察并分析中醫(yī)藥在不同腫瘤類型、病理類型、分化程度及中醫(yī)證候患者中的臨床療效，篩選出中醫(yī)藥鞏固和維持治療的優(yōu)勢人群，將更多鞏固和維持治療的中醫(yī)治療方案嵌入到現(xiàn)代醫(yī)學治療中，前后銜接，優(yōu)勢互補，使更多的腫瘤患者獲益，形成具有中國特色的抗腫瘤治療方案。