信迪利單抗致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的藥學(xué)實(shí)踐與分析

梅 丹，倪美鑫，顧海娟，郭小紅，顧翩翩

0 引言

信迪利單抗是我國第二款獲批上市的國產(chǎn)程序性死亡受體-1(Programmed cell death protein-1，PD-1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，通過結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細(xì)胞功能，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[1]。目前獲批的適應(yīng)證為用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療[2]。近年來，ICIs在腫瘤免疫治療方面顯示出巨大的優(yōu)勢，其中信迪利單抗于2018年上市以來，先后開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[3-6]，腫瘤患者接受其治療后獲益的同時(shí)也出現(xiàn)了諸多免疫相關(guān)不良反應(yīng)，部分不良反應(yīng)甚至危及生命[7]。本文通過2例使用信迪利單抗后出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的病例，探討信迪利單抗致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的特點(diǎn)以及臨床藥師參與新型抗腫瘤藥物治療實(shí)踐的模式，以期為免疫相關(guān)不良反應(yīng)的防治提供參考。

1 病例資料

病例1，女，63歲，身高150 cm，體重40.5 kg，確診左肺腺樣囊性癌IV期1年有余，因患者主動(dòng)要求超適應(yīng)證三線使用信迪利單抗免疫治療，于2019年6月3日開始予以靜脈輸注信迪利單抗200 mg(第1天，21 d為1個(gè)周期)，6月24日、7月17日分別予以第2、第3周期給藥。8月5日收治入院。既往病史無特殊，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院檢查：體溫36.5 ℃，脈搏90次/min，呼吸15次/min，血壓105/72 mmHg。感乏力，甲狀腺無腫大，余均正常。實(shí)驗(yàn)室檢查(2019年8月5日)：促甲狀腺激素(TSH) 43.13 μIU/ml，總?cè)饧谞钕僭彼?TT3) 0.77 nmol/L，總甲狀腺素(TT4)51.77 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 1.68 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4) 6.05 pmol/L，提示患者甲狀腺功能減退(甲減)，考慮可能與信迪利單抗免疫治療有關(guān)，予口服左甲狀腺素50 μg qd補(bǔ)充激素。8月5日CT示甲狀腺密度不均，腫瘤進(jìn)展，8月8日予以靜脈輸注信迪利單抗200 mg，8月9日加用培美曲塞0.8 g/d方案化療。8月12日復(fù)查甲狀腺功能：TSH 79.06 μIU/ml，TT3 0.64 nmol/L，TT4 47.20 nmol/L，F(xiàn)T3 1.18 pmol/L，F(xiàn)T4 5.63 pmol/L，帶左甲狀腺素片出院。8月15日患者因腹瀉伴發(fā)熱2 d收治入院，體溫37.7 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)2.7×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)1.9×109/L，血鉀3.14 mmol/L，血鈉130.8 mmol/L?？紤]化療后出現(xiàn)骨髓抑制、腸道感染，予升白細(xì)胞、抗感染、止瀉等治療后骨髓抑制、腹瀉伴發(fā)熱好轉(zhuǎn)。8月20日,患者TSH 15.73 μIU/ml，TT3 0.55 nmol/L，TT4 48.50 nmol/L，F(xiàn)T3 1.17 pmol/L，F(xiàn)T4 7.09 pmol/L，患者仍處于甲減狀態(tài)，帶左甲狀腺素、氯化鉀片出院。9月4日患者左側(cè)胸痛，感胸悶氣促收治入院，對癥治療后好轉(zhuǎn)。9月4日開始左甲狀腺素片加量為100 μg qd。9月7日、10月3日分別予信迪利單抗200 mg d0+培美曲塞0.8 g d1治療第2、3個(gè)周期。10月24日TSH 4.04 μIU/ml，TT3 2.05 nmol/L，TT4 131.80 nmol/L，F(xiàn)T3 3.61 pmol/L，F(xiàn)T4 16.95 pmol/L，提示患者甲狀腺功能恢復(fù)正常。10月25日予信迪利單抗200 mg d0+培美曲塞0.8 g d1治療；11月18日入院查胸部、上腹部CT提示疾病進(jìn)展，停用該方案?；颊邞?yīng)用信迪利單抗期間甲狀腺功能檢查結(jié)果見表1。

表1 患者應(yīng)用信迪利單抗期間甲狀腺功能檢查結(jié)果

病例2，男，70歲，身高170 cm，體重58 kg，左下肺鱗狀細(xì)胞癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2019年12月20日、2020年1月10日予信迪利單抗200 mg d0+白蛋白結(jié)合紫杉醇300 mg d1+卡鉑0.5 g d1治療2個(gè)周期。2019年12月23日出現(xiàn)Ⅱ度消化道反應(yīng)及Ⅲ度骨髓抑制。2020年2月3日復(fù)查CT療效評價(jià)為PR，予信迪利單抗200 mg d0+白蛋白結(jié)合紫杉醇300 mg d1+卡鉑0.4 g d1化療第3周期。2月10日患者因乏力至本院門診查白細(xì)胞5.5×109/L，血小板24×109/L，收住入院。病程中患者體溫正常，有刺激性咳嗽，少許白痰，左下肢隱痛，NRS 4分，食欲一般，大小便如常。既往病史無特殊，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院后予重組人血小板生成素(TPO) 15 000 U qd皮下注射、維血寧顆粒1袋 tid口服升血小板、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 150 μg qd升白治療。2月12日WBC 7.0×109/L，N 4.6×109/L，紅細(xì)胞2.54×1012/L，血紅蛋白87g/L，血小板39×109/L，繼續(xù)予TPO升血小板治療。2月14日WBC 17.3×109/L，N 15.3×109/L，紅細(xì)胞2.58×1012/L，血紅蛋白88 g/L，血小板65×109/L，停用G-CSF，繼續(xù)使用TPO。2月17日WBC 12.8×109/L，N 11.2×109/L，紅細(xì)胞2.96×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板132×109/L。血象恢復(fù)正常，停用TPO，予以出院。

2 討論

ICIs通過靶向結(jié)合CTLA-4和PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，產(chǎn)生了一系列因T細(xì)胞組織浸潤而導(dǎo)致的獨(dú)特的毒性反應(yīng)，這些反應(yīng)被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immue-related adverse events，IRAEs)[8]。病例1中的患者接受3個(gè)周期信迪利單抗免疫治療后，甲狀腺功能檢查提示甲減，有乏力癥狀，依據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理(2019年第2版)[9]，考慮患者有甲減相關(guān)臨床癥狀但較輕，繼續(xù)維持信迪利單抗原劑量治療第4個(gè)周期，并給予口服左甲狀腺素鈉治療，每4～6周監(jiān)測患者甲狀腺功能指標(biāo)。第4個(gè)周期治療后第5天復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)提示甲減加重?；颊?同期使用的藥物有培美曲塞、葉酸等，查詢PubMed、Medline、Embase、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，未檢索到這些藥物引起甲減的報(bào)道，患者1并未使用磺胺類、對氨基水楊酸鈉、保泰松、硫氫酸鹽、酪氨酸激酶抑制劑等可能引起甲減的藥物[10]，且信迪利單抗在中國人群中用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ORIENT-1)顯示其引起免疫相關(guān)性甲減的發(fā)生率大于20%[11]，而晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受信迪利單抗聯(lián)合化療的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示免疫相關(guān)性甲減的發(fā)生率約為7.1%[6]。另外，信迪利單抗說明書中安全性特征總結(jié)顯示免疫相關(guān)性甲減不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(0.7～8.4個(gè)月)，患者1出現(xiàn)甲減癥狀在開始使用信迪利單抗治療的63 d左右，與已有報(bào)道相符，接受左甲狀腺素治療后約80 d，甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)正常。臨床藥師根據(jù)Naranjo不良反應(yīng)評分表[12]評分為8分，判定本例患者出現(xiàn)甲減很可能與信迪利單抗的使用有關(guān)。

2017年美國癌癥免疫治療學(xué)會(huì)發(fā)布了首個(gè)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理的共識(shí)[13]，將免疫相關(guān)性甲減根據(jù)嚴(yán)重程度分為4級(jí)：1級(jí)通常為無癥狀的，無需采取措施；2級(jí)為有癥狀且日常生活受限，需要補(bǔ)充甲狀腺素治療；3級(jí)為臨床癥狀嚴(yán)重且生活自理能力受限，需住院治療；4級(jí)為有生命危險(xiǎn)，需要緊急處理。該共識(shí)建議免疫相關(guān)性甲減毒性反應(yīng)為3級(jí)以上時(shí)需要暫停免疫治療，癥狀緩解至2級(jí)以內(nèi)時(shí)可繼續(xù)使用免疫治療。臨床實(shí)際中免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性反應(yīng)很少超過2級(jí)[6,11]，通常伴有非特異性癥狀，使其難以僅憑臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，加上臨床初始使用信迪利單抗經(jīng)驗(yàn)不足，患者1使用信迪利單抗前并未檢查甲狀腺激素水平基線值。免疫治療3個(gè)周期后患者出現(xiàn)乏力癥狀，臨床藥師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并查閱文獻(xiàn)和信迪利單抗說明書發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗可誘發(fā)免疫相關(guān)性甲減，故提醒應(yīng)檢查該患者甲狀腺功能指標(biāo)。不同的ICIs治療方案顯示出不同的內(nèi)分泌功能障礙模式，而甲狀腺功能障礙在PD-1/PD-L1抑制劑中更為常見[14-15]。與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)Ipilimumab及PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑引起原發(fā)性甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[16]。信迪利單抗作為PD-1 ICIs誘發(fā)免疫相關(guān)性甲減的具體機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為接受免疫治療后，甲狀腺功能障礙主要為自身免疫性現(xiàn)象[17]，有研究推測PD-1基因的多態(tài)性可能會(huì)使某些個(gè)體的內(nèi)分泌功能失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。

病例2中的患者于信迪利單抗免疫治療后第7天、化療后第6天出現(xiàn)Ⅳ級(jí)血小板減少嚴(yán)重不良反應(yīng)，有時(shí)間相關(guān)性。ORIENT-1臨床試驗(yàn)[11]研究數(shù)據(jù)顯示，導(dǎo)致永久終止信迪利單抗治療的不良反應(yīng)包括：Ⅱ～Ⅲ級(jí)肺炎、Ⅳ級(jí)肝功能異常以及Ⅳ級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低。信迪利單抗說明書中安全性特征總結(jié)顯示，接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者，免疫相關(guān)性血小板減少癥發(fā)生率1.5%，均為Ⅲ級(jí)以上，至發(fā)生的中位時(shí)間1.9個(gè)月(0.7～10.9個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.6個(gè)月(0.1～2.3個(gè)月)，至緩解的中位時(shí)間為0.4個(gè)月(0.1～2.2個(gè)月)。本例患者使用信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇、卡鉑化療后出現(xiàn)IV級(jí)血小板減少，該3種藥物Naranjo不良反應(yīng)評分[12]均為5分，然而白蛋白紫杉醇導(dǎo)致IV級(jí)血小板減少發(fā)生率較低[18]，卡鉑的骨髓抑制毒性為劑量限制性[19]，該周期化療方案中卡鉑劑量較上周期減量，但血小板計(jì)數(shù)降低程度加重，故判定本例患者出現(xiàn)血小板減少很可能與信迪利單抗的使用有關(guān)，聯(lián)合化療可能加重了其血小板減少。NCCN臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理(2019年第2版)[9]推薦使用信迪利單抗后發(fā)生Ⅳ級(jí)血小板減少時(shí)，永久停藥并積極對癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療。然而本例患者使用信迪利單抗聯(lián)合化療2個(gè)周期后CT評價(jià)療效PR，患者堅(jiān)持繼續(xù)使用信迪利單抗，經(jīng)溝通后暫不停用信迪利單抗，臨床藥師建議下周期化療將化療藥物減量并密切監(jiān)測血常規(guī)尤其是血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)，臨床接受該建議。

信迪利單抗作為PD-1 ICBs代表性藥物已在多種類型腫瘤領(lǐng)域開展了臨床試驗(yàn)或研究，應(yīng)用范圍和接受治療的患者不斷增加，但同時(shí)伴隨著新的不良反應(yīng)的出現(xiàn)，這對于一線臨床醫(yī)護(hù)和臨床藥師來說是一種新的挑戰(zhàn)。在不斷積累和總結(jié)臨床療效數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，及時(shí)收集、總結(jié)不良事件的發(fā)生情況，并制定應(yīng)對方案十分重要。尤其是臨床藥師，既要全面掌握該類藥物特性，又要對患者病情及用藥方案進(jìn)行綜合分析，協(xié)助臨床評估不良反應(yīng)，保障用藥安全性。