信迪利單抗藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用

李 陽，邱 季，葛 磊，胡如波

免疫治療在2013 年被《Science》雜志評(píng)為年度十大科學(xué)突破之首，是繼手術(shù)、放療、化療之后第4大抗腫瘤治療手段，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為第4 代腫瘤免疫治療方法，開啟了腫瘤治療的新時(shí)代，包括CTLA-4、PD-1 以及其配體PD-L1 的抑制劑［1-2］。近年來，國內(nèi)外相繼有多個(gè)品種的程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制劑上市，給腫瘤患者帶來曙光的同時(shí)，不合理使用也隨之越來越多。國家衛(wèi)健委于2018 年、2019 年、2020、2021 年連續(xù)發(fā)布 《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》， 指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物合理使用；同時(shí)，組織制定《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》（國衛(wèi)醫(yī)函〔2020〕487 號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范和管理抗腫瘤藥物使用。

信迪利單抗是1 種靶向PD-1 的全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，于2018 年12 月上市，截止2021 年9 月，有4 項(xiàng)適應(yīng)證經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用，療程為3 周給藥1 次，每次200 mg（2 支），持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。由于信迪利單抗上市時(shí)間短、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少、適應(yīng)證較局限。本研究以藥物利用評(píng)價(jià)（drug use evaluation，DUE）為工具，結(jié)合患者和臨床應(yīng)用等實(shí)際情況，初步建立信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)信迪利單抗應(yīng)用的合理性，再進(jìn)一步完善信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)臨床合理應(yīng)用信迪利單抗。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2020 年7 月～2021 年6 月合肥市第一人民醫(yī)院濱湖院區(qū)應(yīng)用信迪利單抗注射液治療的全部出院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用信迪利單抗注射液治療次數(shù)≥2 次，有較詳細(xì)的用藥記錄：用藥醫(yī)囑、用法用量、給藥時(shí)間等，相關(guān)檢查記錄，較完整的病程記錄評(píng)價(jià)療效。

1.2 信迪利單抗 信迪利單抗注射液， 商品名：達(dá)伯舒，規(guī)格：10 ml：100 mg，生產(chǎn)企業(yè)：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20180016，在國家醫(yī)保（2020 版）目錄中。

1.2.1 建立信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn) 參考信迪利單抗藥品說明書 （最新修改日期：2021 年06 月25日）、《CSCO 免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南2021》、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021）》、相關(guān)腫瘤診療規(guī)范、專業(yè)書籍以及國內(nèi)外有關(guān)信迪利單抗的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)美國醫(yī)院藥劑師協(xié) 會(huì) （American society of hospital pharmacists，ASHP）對(duì)DUE 標(biāo)準(zhǔn)的基本要求，結(jié)合實(shí)際情況，初步建立信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)，并通過本院抗腫瘤藥物管理工作組專家討論和修訂，確定最終的信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)。信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)用藥指證、用藥過程、用藥結(jié)果的3 個(gè)指標(biāo)，分為13 個(gè)子標(biāo)準(zhǔn)。具體內(nèi)容見表1。

表1 信迪利單抗評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 設(shè)計(jì)《信迪利單抗注射液點(diǎn)評(píng)表》 根據(jù)表1內(nèi)容，設(shè)計(jì)《信迪利單抗注射液點(diǎn)評(píng)表》，內(nèi)容包括患者姓名、住院號(hào)、科室、年齡、性別、出院診斷、住院時(shí)間以及信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)涉及的全部條款。

1.2.3 信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 采用回顧性調(diào)查方法，參照信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)，填寫《信迪利單抗注射液點(diǎn)評(píng)表》， 對(duì)病例資料的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析和合理性評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)用藥指證，包括適應(yīng)證：（1）適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療；（2）聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療，用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌治療；（3） 聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療，用于不可手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的一線治療；（4） 聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。禁忌：（1）對(duì)信迪利單抗注射液的活性成份或輔料過敏者；（2）18 歲以下兒童及青少年。

評(píng)價(jià)用藥過程， 包括基線評(píng)估， 用量：200 mg q3w，溶媒：100 ml 0.9%氯化鈉注射液，給藥途徑：靜脈輸注，輸注時(shí)間：30 ～60 min，聯(lián)合抗腫瘤治療的給藥順序：先信迪利單抗治療，糖皮質(zhì)激素：治療前等效日劑量＜10 mg 潑尼松片，抗感染藥物：治療前未感染，聯(lián)合用藥相互作用，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并及時(shí)處理。評(píng)價(jià)用藥結(jié)果，臨床癥狀改善或影像學(xué)檢查提示病灶縮小或穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 符合標(biāo)準(zhǔn)的出院患者51 例， 共接受治療205 次，平均每位患者用藥次數(shù)4.02。男性38 例，女性13 例，年齡34 ～84 歲。應(yīng)用信迪利單抗治療的科室有2 個(gè)：腫瘤內(nèi)科、介入科。其中，腫瘤內(nèi)科49 例，介入科2 例。

2.2 合理性評(píng)價(jià)結(jié)果 100%符合信迪利單抗藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)有：基線評(píng)估、用量、溶媒、給藥途徑、輸注時(shí)間、聯(lián)合用藥相互作用。其余指標(biāo)未達(dá)到100%符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具體見表1。適應(yīng)癥合理率為21.57%，涉及19 個(gè)癌種，包括食管癌16 例、直腸癌1 例、非小細(xì)胞肺癌8 例、中耳癌1 例、肝癌3例、左頰癌1 例、結(jié)腸癌3 例、子宮癌1 例、前列腺癌3 例、陰莖癌1 例、鼻咽癌3 例、軟組織惡性腫瘤1 例、惡性黑色素瘤2 例、下頜骨癌1 例、胃癌2 例、頭頸部腫瘤1 例、小細(xì)胞肺癌1 例、胸腺瘤1 例、賁門癌1 例，總計(jì)51 例。35 例患者應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合抗腫瘤治療的給藥順序合理，合理率為68.62%；2例患者行信迪利單抗治療前給予等效日劑量≥潑尼松片10 mg 的糖皮質(zhì)激素；36 例患者治療前沒有抗感染治療，合理率為69.23%；僅有5 例患者的病程記錄信迪利單抗治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提示患者病程記錄不完整；21 例患者治療有效， 有效率為41.18%。

3 討論

腫瘤免疫治療是目前非常熱門的腫瘤治療方法，國內(nèi)免疫治療新藥不斷上市。因免疫治療藥物的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)相近，在臨床治療中，常常一種免疫治療藥物的適應(yīng)癥用于另一種免疫治療藥物，導(dǎo)致超適應(yīng)癥用藥，降低療效，增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。通過制定信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)信迪利單抗治療進(jìn)行分析和合理性評(píng)價(jià)，可規(guī)范臨床合理應(yīng)用信迪利單抗，提高用藥合理性。

3.1 用藥指征 超說明書用藥是指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法，包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況［3］。因藥品說明書有滯后性，未能及時(shí)更新具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法，超說明書用藥行為在國內(nèi)外臨床醫(yī)療工作中十分普遍。超說明書用藥在給患者帶來獲益的同時(shí)，也給患者及醫(yī)務(wù)人員帶來風(fēng)險(xiǎn)。2021 年8 月，新版《醫(yī)師法》第二十九條規(guī)定：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、 經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。抗腫瘤藥物超說明書用藥循證學(xué)證據(jù)在 《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）》有明確的要求：其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)可的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等［4］。信迪利單抗為國產(chǎn)的PD-1單克隆抗體，在國外指南、規(guī)范以及廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄（2021 年版）》中均無超說明書用藥記錄。所以，臨床治療中信迪利單抗超說明書用藥，應(yīng)視為不合理用藥。本研究回顧性調(diào)查中， 信迪利單抗用藥指征合理率21.57%，存在比較嚴(yán)重的超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象。

3.2 用藥過程 基線評(píng)估：在治療前，行必要的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，作為用藥過程發(fā)生任何改變的參考依據(jù)， 可用于評(píng)價(jià)療效和鑒別、治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)［5-6］。但臨床工作中，檢查多不全面，主要原因?yàn)獒t(yī)師意識(shí)不強(qiáng)、醫(yī)療費(fèi)用過高及患者依從性差。

信迪利單抗的用量、溶媒、給藥途徑、輸注時(shí)間在說明書中有明確的規(guī)定，醫(yī)師在用藥前會(huì)參考說明書給藥，所以合理率達(dá)到100%。本研究聯(lián)合抗腫瘤治療的給藥順序合理率為68.62%，糖皮質(zhì)激素治療的合理率為96.08%。信迪利單抗價(jià)格較高，患者及家屬常需要考慮后使用，先給予其他抗腫瘤藥物治療控制癥狀， 導(dǎo)致聯(lián)合治療的符合標(biāo)準(zhǔn)率較低，常發(fā)生在首次治療階段。Arbour 等［7］使用PD-1 抑制劑治療前30 d 內(nèi)患者使用糖皮質(zhì)激素（等效劑量為潑尼松片≥10 mg/d），生存期明顯縮短。Ricciuti等［8］研究顯示，影響PD-1 抑制劑療效的患者PS 評(píng)分， 而不是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。在PD-1 抑制劑治療前，如果沒有使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指證，盡可能不使用；如果與需要行糖皮質(zhì)激素預(yù)處理的抗腫瘤藥物聯(lián)合治療時(shí)，優(yōu)先使用PD-1 抑制劑，而且信迪利單抗注射液說明書明確提示，在化療前使用。

15 例患者行信迪利單抗治療前應(yīng)用抗菌藥物，抗菌治療合理率為70.56%。文獻(xiàn)報(bào)道，雖然PD-1/PD-L1 不會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加已存在潛伏感染重新激活的風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)已出現(xiàn)嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)性感染的患者， 在行PD-1/PD-L1 治療前應(yīng)審慎考慮［9-11］。本院為省會(huì)市級(jí)三甲醫(yī)院，收治的患者多為晚期腫瘤患者，一般情況差，常合并有感染癥狀，導(dǎo)致合理率較低。

信迪利單抗是人源化的單克隆抗體，不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，與其他藥物相互作用較小。PD-1 抑制劑激活人體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的同時(shí)，還產(chǎn)生獨(dú)特的炎癥性毒性，引起相應(yīng)器官出現(xiàn)炎癥癥狀，稱為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），以1 ～2 級(jí)常見，3 ～4 級(jí)較少，大部分為可逆性，多在4 ～12 周出現(xiàn)，最常見的表現(xiàn)為疲勞、腹瀉、皮疹、瘙癢［12-15］。ORIENT-1 研究顯示93%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 最常見的是發(fā)熱， ＜18%患者出現(xiàn)3 級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，比傳統(tǒng)化療低了17% ～36%［16-18］。本研究記錄5 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.80%，遠(yuǎn)低于上面的文獻(xiàn)報(bào)道。考慮與醫(yī)生觀察病情不仔細(xì)、記錄不及時(shí)、臨床藥師藥學(xué)查房不全面、對(duì)患者用藥教育不清晰明確導(dǎo)致患者未主動(dòng)告知等因素有關(guān)。

3.3 用藥結(jié)果 ORIENT-1 研究顯示，行信迪利單抗單藥治療的患者，6 個(gè)月無進(jìn)展生存期達(dá)到77.6%［16］。本研究21 例患者用藥后臨床癥狀改善或影像學(xué)檢查提示病灶縮小或穩(wěn)定， 有效率41.18%。其中，14 例患者持續(xù)行信迪利單抗治療超過4 次，最長(zhǎng)給藥次數(shù)達(dá)16 次，有效率低于臨床研究，可能與收治的晚期腫瘤患者多，一般情況較差有關(guān)。

通過建立信迪利單抗DUE 標(biāo)準(zhǔn)， 分析評(píng)價(jià)其在臨床應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)存在的問題，需要在以下方面加以改進(jìn)：嚴(yán)格把控治療適應(yīng)證，避免超適應(yīng)證用藥；基線評(píng)估要全面；病程記錄及時(shí)、詳細(xì)；持續(xù)改進(jìn)和完善DUE 標(biāo)準(zhǔn)。希望DUE 能促進(jìn)臨床合理用藥，提高腫瘤治療療效，促進(jìn)臨床藥學(xué)發(fā)展，利于開展藥學(xué)服務(wù)。