短暫性腦缺血發(fā)作患者微量白蛋白尿水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

張 軍 柯國(guó)秀 王國(guó)軍 王建生 金梅芳 嚴(yán) 俊

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短暫性腦缺血發(fā)作患者微量白蛋白尿水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

張 軍 柯國(guó)秀 王國(guó)軍 王建生 金梅芳 嚴(yán) 俊

【摘要】目的 研究短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者微量白蛋白尿水平與頸總動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。方法 選取TIA患者108例，根據(jù)尿微量白蛋白／肌酐濃度值（ACR）將患者分為尿蛋白正常（NMAU）組45例（ACR＜30mg／g），微量蛋白尿（MAU）組63例（ACR30～300mg／g），比較2組頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度（CIMT），并計(jì)算頸動(dòng)脈斑塊積分。結(jié)果 2組頸動(dòng)脈CIMT及頸動(dòng)脈積分差異明顯（P＜0．05），MAU組穩(wěn)定斑塊數(shù)量減少，易損斑塊數(shù)量增多，與NMAU組比較差異顯著（P＜0．05），2組既往腦卒中史、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、ABCD2評(píng)分及糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高脂血癥、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平有顯著差異（P＜0．05）。年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）無明顯差異（P＞0．05）。Spearman相關(guān)分析顯示，TIA患者的尿微量白蛋白與CIMT呈顯著正相關(guān)（r＝0．318，P＜0．05）。結(jié)論 TIA患者微量白蛋白尿水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】短暫性腦缺血發(fā)作 微量白蛋白尿 頸動(dòng)脈斑塊

【DOI】 10．3969／j．issn．1007－0478．2015．05．012

作者單位：215500 江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

微量白蛋白尿（Microalbuminuria，MAU）是指在尿中出現(xiàn)微量白蛋白。較早對(duì)其的研究多集中在腎臟疾病及糖尿病患者中，后來研究發(fā)現(xiàn)MAU的出現(xiàn)是整個(gè)血管系統(tǒng)發(fā)生改變的征象，是腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期指征，故亦可被看作反應(yīng)動(dòng)脈病變的“窗口”，目前國(guó)內(nèi)外研究最多是它已成為多種疾病的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，尤其在心血管疾病預(yù)后方面，MAU是非常有價(jià)值的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其在腦血管疾病中的作用，正逐步為研究者所認(rèn)識(shí)。Targonski等發(fā)現(xiàn)MAU本身是心、腦、腎及血管損傷的標(biāo)志［1］，因此它被認(rèn)為能促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成，是動(dòng)脈硬化的早期表現(xiàn)。目前的研究已證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）發(fā)生發(fā)展極其重要，MAU與TIA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系如何，能否作為TIA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子，值得進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：（1）本組患者均符合第九屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦血管病TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)影像學(xué)（頭顱MRI）檢查排除責(zé)任病灶；（2）排除以下情況者，即合并嚴(yán)重風(fēng)濕性心臟病、周圍血管性疾病或栓塞性疾病者；嚴(yán)重肝腎功能及其他器官功能障礙者、孕婦、哺乳期婦女；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)病者；近3個(gè)月有外傷手術(shù)史；女性患者服用避孕藥及激素類藥物；高熱、急或慢性感染性疾病、重度貧血、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、先天性心臟病、繼發(fā)性高血壓病等影響脈壓因素和泌尿道炎癥、痛風(fēng)等影響尿蛋白排泄的疾病患者。

1．2 一般資料 選擇2012年1月～2013年6月在江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的108例TIA患者，其中男65例，女43例，年齡38～79歲，平均年齡（50．71±6．27）歲；發(fā)病至入院時(shí)間4～72h，平均（28．28±9．16）h。根據(jù)尿微量白蛋白／肌酐濃度比值（ACR）將患者分為尿蛋白正常組（NMAU）45例（ACR＜30 mg／g）和微量蛋白尿（MAU）組63例（ACR30～300mg／g）。尿蛋白正常組：45例患者，其中男28例，女17例；年齡38～78歲，平均年齡（53．71±8．43）歲；發(fā)病至入院時(shí)間6 ～72h，平均（30．52±4．62）h；ABCD2評(píng)分0～7分，平均（2．54±0．43）分。MAU組：63例患者，其中男40例，女23例；年齡40～79歲，平均年齡（50．24±5．72）歲；發(fā)病至入院時(shí)間4～72h，平均（28．41±5．28）h；ABCD2評(píng)分1～8分，平均（3．14 ±0．25）分。

收集所有受試者的其余一般資料如高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、既往腦卒中史、體重指數(shù)BMI、ABCD2評(píng)分等。

1．3 觀察指標(biāo)

1．3．1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) （1）所有患者測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)BMI。于住院次日清晨空腹采集肘靜脈血8ml，葡萄氧化酶法測(cè)定血清葡萄糖，氧化酶法測(cè)定血清TG，酶法測(cè)定血清TC、HDL、LDL水平，試劑由日本第一株式會(huì)社提供。使用美國(guó)庫爾特貝克曼公司生產(chǎn)的LX220全自動(dòng)生化測(cè)定儀測(cè)定總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血尿酸（UA）；（2）尿微量白蛋白測(cè)定：用免疫比濁法檢測(cè)晨尿微量白蛋白，計(jì)算尿微量白蛋白／肌酐濃度比值（ACR），ACR＜30mg／g為尿蛋白正常（NmAU）組，ACR30 ～300mg／g為微量蛋白尿（MAU）組。

1．3．2 頸動(dòng)脈超聲檢查 所有患者采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲診斷儀，L11－3高頻線陣探頭，由專人操作。檢測(cè)兩側(cè)頸動(dòng)脈的血管內(nèi)徑、中內(nèi)膜厚度（CIMT）及血流充盈缺損。（1）頸動(dòng)脈CIMT的測(cè)定：縱切掃描頸動(dòng)脈，測(cè)3個(gè)點(diǎn)的CIMT，即頸動(dòng)脈分叉部或壺腹部、距頸動(dòng)脈分叉部1cm內(nèi)的頸總動(dòng)脈主干段、距頸內(nèi)動(dòng)脈起始處或竇部末端1cm處的頸內(nèi)動(dòng)脈段兩側(cè)共6個(gè)點(diǎn)值，然后取平均值；CIMT＜1．0mm為正常；CIMT＞1．2mm為斑塊形成；（2）頸動(dòng)脈斑塊積分采用Crouse方法計(jì)算，即不考慮各個(gè)斑塊的長(zhǎng)度，而分別將兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈各孤立斑塊的最大厚度相加，得出頸動(dòng)脈斑塊積分；（3）根據(jù)組織病理學(xué)研究和斑塊的影像學(xué)特點(diǎn)分為①低回聲的脂質(zhì)性軟斑塊；②中等回聲的纖維性硬斑塊和強(qiáng)回聲伴聲影的鈣化性硬斑塊；③回聲強(qiáng)弱不均勻的潰瘍性混合性斑塊。其中①、③斑塊易發(fā)生破裂、血栓脫落，導(dǎo)致腦梗死發(fā)生，屬于不穩(wěn)定性斑塊；②不易破裂脫落，為穩(wěn)定斑塊。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（珚x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)組間比較采用χ2檢驗(yàn)。變量間的相關(guān)性分析采用Pearson積差相關(guān)系數(shù)或Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 2組一般情況及生化檢測(cè)比較 微量蛋白尿組（MAU group）與尿蛋白正常（NMAU group）組中既往腦卒中史、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、ABCD2評(píng)分及糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高脂血癥、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平有顯著差異（P＜0．05），而年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）無明顯差異（＞0．05）（表1～2）。

表1　2組患者一般資料比較

表2　2組患者生化指標(biāo)比較

2．2 2組頸動(dòng)脈斑塊情況比較 2組頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度（CIMT）及頸動(dòng)脈積分差異明顯（P＜0．05），MAU組穩(wěn)定斑塊數(shù)量減少，易損斑塊數(shù)量增多，與NMAU組比較差異顯著（P＜0．05）（表3）。

表3　2組頸動(dòng)脈斑塊情況比較

2．3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，TIA患者的尿微量白蛋白與CIMT呈顯著正相關(guān)（r＝－0．318，P＜0．05）（表4）。

表4　TIA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

微量白蛋白尿（MAU）多數(shù)是由于腎小動(dòng)脈內(nèi)皮受損、腎小球動(dòng)脈硬化所致。它既是腎血管和腎微血管病變的檢測(cè)指標(biāo)，也是全身血管病變的早期表現(xiàn)。微量白蛋白尿的出現(xiàn)反映了全身廣泛的微血管病變及大血管內(nèi)皮功能的損傷。TIA作為神經(jīng)內(nèi)科常見急癥，需要依據(jù)病因作出快速反應(yīng)并進(jìn)行合理的治療，但同時(shí)也為臨床醫(yī)生提供了采取干預(yù)措施的重要時(shí)機(jī)以預(yù)防腦卒中的發(fā)生。傳統(tǒng)的TIA重要危險(xiǎn)因素與腦卒中的危險(xiǎn)因素一致，即動(dòng)脈粥樣硬化。本研究發(fā)現(xiàn)，MAU與CIMT呈顯著正相關(guān)。Kota SK等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者合并腦卒中，其CIMT顯著增厚，MAU水平升高，二者呈正相關(guān)［2］。國(guó)內(nèi)Zhang等對(duì)250例2型糖尿病患者的頸動(dòng)脈超聲研究發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿組IMT值均顯著高于尿蛋白正常組［3］。本研究在TIA患者中也得出了相似的結(jié)論。本研究結(jié)果表明，TIA患者中微量尿蛋白組CIMT及頸動(dòng)脈斑塊積分較尿蛋白正常組明顯增加，在校正其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素后尿微量白蛋白的水平改變是CIMT的獨(dú)立決定因素。Kong等研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)的心腦血管危險(xiǎn)因素，MAU可作為頸動(dòng)脈CIMT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［4］。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明通過超聲測(cè)量的頸動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度和發(fā)現(xiàn)的斑塊可預(yù)測(cè)卒中和心肌梗死的發(fā)生［5］。Rotterdam研究對(duì)存在頸動(dòng)脈斑塊的患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊大小形態(tài)與腦梗死的發(fā)生關(guān)系密切。嚴(yán)重的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死重要的原因，機(jī)制可能包括：斑塊不穩(wěn)定、破裂、脫落的小斑塊栓塞遠(yuǎn)端血管；斑塊表面粗糙，激活血小板和凝血因子，形成血栓；斑塊增大早產(chǎn)頸動(dòng)脈狹窄，形成低灌注性腦梗死。有報(bào)道證實(shí)MCA與反映早期動(dòng)脈硬化的頸動(dòng)脈IMT增厚呈顯著的正相關(guān)，MCA是早期腎臟受損的標(biāo)志，并且與左室肥厚的關(guān)系密切，這三種異常都能預(yù)測(cè)早期死亡率，而與同一種危險(xiǎn)因素MCA有關(guān)［7］，這些聯(lián)系的分子生物學(xué)機(jī)制未明。目前認(rèn)為與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)。

MAU升高不僅反映早期腎血管和腎小球疾病，而且提示全身血管內(nèi)皮功能障礙，是全身內(nèi)皮功能在腎的表現(xiàn)。血管內(nèi)皮功能障礙可能是尿微量白蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化共同的發(fā)病基礎(chǔ)［8～9］。血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的過程中的一個(gè)基本步驟，可能是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)標(biāo)記。同時(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙有助于增強(qiáng)斑塊的易損性，可能會(huì)觸發(fā)斑塊破裂，血栓形成傾向。內(nèi)皮血管舒縮功能的評(píng)價(jià)是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的一個(gè)重要標(biāo)記［10～11］。研究發(fā)現(xiàn)，尿微量白蛋白有可能是一個(gè)重要的血管危險(xiǎn)因素，也可能是其他一些未發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化，而尿微量白蛋白及這些未發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素都可能來源于血管內(nèi)皮功能損傷［12～13］。本研究TIA患者M(jìn)AU組中穩(wěn)定斑塊數(shù)量減少，易損斑塊數(shù)量增多，與NMAU組比較差異明顯（P＜0．05），也證實(shí)了這一點(diǎn)。但其中具體的病理生理機(jī)制并不十分明確。西班牙Roquer等一項(xiàng)對(duì)非心源性缺血性腦卒中的多中心前瞻性研究（ARTICO研究）發(fā)現(xiàn)，目前一些生物標(biāo)記可對(duì)血管內(nèi)皮功能進(jìn)行評(píng)估如血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能、L－精氨酸、血小板功能和C－反應(yīng)蛋白等，這些生物活性物質(zhì)反映了血管內(nèi)皮功能損傷和慢性感染，這些活性物質(zhì)與尿微量白蛋白的產(chǎn)生有著重要的關(guān)系［14］。廣泛的血管內(nèi)皮功能障礙、脂代謝紊亂、凝血功能異常、炎性因子損傷等造成血管功能失調(diào)，促使了動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生和發(fā)展。

本研究還發(fā)現(xiàn)，MAU組ABCD2評(píng)分顯著高于NMAU組，可能提示MAU也可作為預(yù)測(cè)TIA再發(fā)腦血管事件的危險(xiǎn)因素。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈狹窄是腦卒中復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物，而MAU或許可預(yù)測(cè)非心源性腦卒中的再發(fā)或病死率［15～16］。但在TIA患者中目前尚缺乏足夠的證據(jù)得出上述結(jié)論，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的縱向、前瞻性研究，這也是我們下一步努力的方向。

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（2014－12－19收稿）

【文章編號(hào)】1007－0478（2015）05－0298－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R743．31