丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血流量的影響

張格娟 田 曄 狄政利 杜晶晶

?

丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血流量的影響

張格娟 田 曄 狄政利 杜晶晶

【摘要】目的 探討丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及缺血區(qū)腦血流量的影響。方法 84例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性腦梗死患者，發(fā)病在72h以內(nèi)，按照隨機數(shù)字表依次進入觀察組40例和對照組44例。對照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液100mL靜脈滴注，2次／d；觀察治療前、治療14d后患者HIHSS、Barthel指數(shù)及腦血流量（Cerebral Blood Flow CBF）變化。結(jié)果 2組患者在治療14d 后NIHSS評分較治療前均明顯減低（P＜0．05），且觀察組患者NIHS評分較對照組下降明顯（P＜0．05）；2組患者BI指數(shù)明顯提高（P＜0．05），且觀察組較與對照組比較有明顯差異；2組患者腦血流量較治療前明顯升高（P＜0．05），且觀察組較對照組比較有明顯差異（P＜0．05）。Spearman相關(guān)分析顯示患者腦血流量改善與臨床癥狀改善呈正相關(guān)（r＝0．57，P＜0．05）。結(jié)論 丁苯酞注射液治療急性缺血性腦卒中患者，能提高缺血區(qū)腦組織血流量，從而改善臨床癥狀。

【關(guān)鍵詞】腦梗死 丁苯酞注射液 腦血流量

【DOI】 10．3969／j．issn．1007－0478．2015．05．013

腦卒中已經(jīng)成為中國成年人首要死亡原因，嚴(yán)重危害著人類健康。據(jù)報道我國缺血性腦卒中年發(fā)病率為110～180／10萬，年死亡率60～120／10萬［1］，國內(nèi)缺血性腦卒中的人數(shù)估計在400～600萬人，目前腦血管病已經(jīng)成為當(dāng)前主要的病死原因之一。探求積極有效的治療方法，對于減輕后遺癥，減輕家庭、社會的負(fù)擔(dān)具有重要意義。丁苯酞注射液是國家一類新藥，是從芹菜籽中提取的有效成分，用于治療缺血性腦卒中。本研究通過隨機對照研究，結(jié)合磁共振ASL成像分析，探討丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及局部腦血流量的影響。

1 資料與方法

1．1 研究對象 發(fā)病72h以內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分3分以上，日常生活活動能力量表（Barthel Index，BI）評分在80分以下的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性腦梗死患者，按照隨機數(shù)字表分別進入觀察組40例，對照組44例。觀察組男22例，女18例，年齡46～76歲，平均年齡（63．4±6．2）歲；對照組男24例，女20例，年齡43～77歲，平均年齡（64．9±5．9）歲。2組患者性別、年齡差異不明顯（P ＞0．05），具有可比性。所有患者均為發(fā)病72h內(nèi)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診為新發(fā)的急性缺血性腦卒中，診斷符合第四屆腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、椎－基底動脈系統(tǒng)腦梗死，既往有腦卒中病史、有出血性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心臟疾病、惡性腫瘤及對芹菜過敏的患者。

1．2 治療相關(guān)指標(biāo)檢測及副反應(yīng)觀察 對照組給予常規(guī)治療，阿司匹林0．1·d－1（或氫氯吡格雷75 mg·d－1）、阿托伐他汀鈣20mg每晚口服，活血化瘀類藥物靜脈滴注，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液100 mL ivdrip bid，2組療程均為14d。2組患者根據(jù)病情需要控制血壓、血糖；所有患者均行血小便、大便常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶、凝血像、心電圖等常規(guī)檢查，磁共振ASL檢查，進行NIHSS、BI評分。療程結(jié)束后復(fù)查頭顱ASL檢查，并再次進行NIHSS、BI評分。治療期間觀察藥物不良反應(yīng)。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（珚x±s）表示，組間比較用t檢驗，腦血流量變化與NIHSS評分變化的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 2組患者NIHSS評分比較 治療前2組患者NIHSS評分比較差異不明顯（P＞0．05），對照組治療14d后NIHSS評分比治療前明顯降低（P＜0．05），觀察組治療14d后NIHSS評分較治療前也明顯降低（P＜0．05）；觀察組NIHSS評分下降與對照組比較有明顯差異（P＜0．05）（表1）。

表1　2組患者治療前后NIHSS評分比較（珚x±s，分）

2．2 2組患者BI評分比較 治療前2組患者BI評分比較差異不明顯（P＞0．05），對照組治療14d 后BI評分比治療前明顯提高（P＜0．05），觀察組治療14d后BI評分較治療前也明顯提高（P＜0．05）；觀察組BI評分升高與對照組比較有明顯差異（P＜0．05）（表2）。

表2　2組患者治療前后BI評分比較（珚x±s，分）

2．3 2組患者缺血區(qū)腦血流量比較 治療前2組患者缺血區(qū)CBF比較差異不明顯（P＞0．05），對照組治療14d后CBF評分比治療前明顯提高（P＜0．05），觀察組治療14d后CBF較治療前也明顯提高（P＜0．05）；觀察組CBF提高較對照組明顯（P＜0．05）（表3）。

表3　2組患者缺血區(qū)腦血流量比較（珚x±s，mL·100g－1·min－1）

2．4 腦血流量變化與NIHSS評分變化的相關(guān)性

分析

Spearman相關(guān)分析顯示，2組患者腦血流量變化與NIHSS評分變化呈顯著正相關(guān)（r＝0．57，P＜0．05）。

2．5 丁苯酞注射液不良反應(yīng) 觀察組在治療過程中有1例患者在用藥第8d時出現(xiàn)黃疸，肝功檢查顯示急性肝損害，立即停用丁苯酞注射液，給予保肝治療，患者黃疸逐漸消退，肝功復(fù)查正常。對照組治療過程中未見明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

在我國腦卒中的發(fā)病率高于腫瘤及冠心?。?］。急性腦梗死是最常見的腦卒中類型，占全部腦血管病的60%～70%。急性腦梗死是多種機制參與下的病理過程，血管壁病變、血流成分變化，血流動力學(xué)變化是缺血性腦卒中發(fā)病的主要因素。在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上血流動力學(xué)、血液成分發(fā)生改變，腦灌注、栓子清除能力下降以及缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)建立的下降，腦細(xì)胞缺血缺氧，凋亡，形成中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶區(qū)，因此恢復(fù)和改善缺血腦組織的血流灌注，促進半暗帶區(qū)域側(cè)枝循環(huán)建立是治療急性腦梗死的關(guān)鍵。同時腦組織缺血缺氧后自由基的過度釋放、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載及興奮性氨基酸毒性作用等導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損，因此在急性缺血性腦卒中治療中神經(jīng)保護治療也尤為重要。

丁苯酞注射液是我國自主研發(fā)的國家一類新型抗腦缺血藥物，是左旋芹菜甲素人工合成消旋體，其有效成分為消旋－3－正丁基苯酞（NBP）［4］。藥效學(xué)研究顯示該藥可以阻斷缺血性腦卒中導(dǎo)致的腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，縮小局部腦缺血的梗死面積，減輕腦組織水腫，改善大腦能量代謝，促進腦缺血區(qū)域的微循環(huán)及腦血流量，有效地抑制腦血栓的形成及血小板的聚集，同時丁苯酞能降低花生四烯酸的含量，升高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列腺素水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制氧自由基，提高抗氧化活性［5～6］。徐皓亮等研究顯示，丁苯酞可以增加大腦中動脈阻斷（MCAO）后腦微動脈管徑和血流速度，改善軟腦膜微循環(huán)［7］。梁江紅等研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞干預(yù)可改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能缺損程度，縮小梗死體積，改善缺血損傷區(qū)細(xì)胞學(xué)形態(tài)，增加SOD活性，降低丙二醛水平［8］，提示丁苯酞可能通過抗氧化活性對腦缺血再灌注發(fā)揮保護作用。朱以誠等對丁苯酞注射液治療急性缺血性腦梗死的隨機雙盲對照研究的多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照Ⅲ期臨床試驗報道顯示，丁苯酞注射液用于治療急性腦梗死有效、安全，能明顯改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的程度。本研究結(jié)果也顯示，丁苯酞注射液在治療14d后能明顯改善腦梗死患者的神經(jīng)功能。

ASL技術(shù)是利用動脈血中氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，在掃描平面血流來源區(qū)域?qū)滟|(zhì)子進行翻轉(zhuǎn)標(biāo)記，被標(biāo)記的氫質(zhì)子在掃描區(qū)域引起局部組織的縱向弛豫T1發(fā)生變化，得到翻轉(zhuǎn)氫質(zhì)子標(biāo)記圖像，并且標(biāo)記的氫質(zhì)子流量與腦的灌注量是呈正比，從而獲得灌注加權(quán)圖像，即腦血流量（CBF）圖［10］。陳耿等研究發(fā)現(xiàn)，ASL對急性期及亞急性期腦組織灌注異常的檢出率為100%，對TIA的檢出率為70%［11］。Calamante等采用CASL技術(shù)研究一過性大腦中動脈閉塞的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)ASL可用來顯示動物腦缺血后血流的低灌注情況，并能鑒別缺血－再灌注的進程以及腦梗死的治療效果［10］。ASL僅有CBF這一個灌注指標(biāo)，但研究表明CBF可以作為一個較好的評估參數(shù)。ASL成像技術(shù)反映腦血流動力學(xué)變化，提供急性期非常有價值的血液灌注信息，可發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀一致的腦組織灌注異常區(qū)。ASL具有不需要對比劑、無創(chuàng)、安全、成本低、檢查可重復(fù)性強等獨特的優(yōu)勢，而且后期圖像處理簡單，有望成為臨床簡單易行的判斷腦血流量的方法。在神經(jīng)功能評價中目前應(yīng)用最多的仍是NIHSS評分［12］，本研究結(jié)合Barthel指數(shù)、CBF對丁苯酞注射液治療效果進行評價，結(jié)果顯示丁苯酞注射液能明顯提高缺血區(qū)腦組織血流灌注，改善神經(jīng)功能，且丁苯酞注射液不良反應(yīng)較少，本研究中只有1例患者肝功能受損出現(xiàn)黃疸，停藥后給予相應(yīng)治療，肝功能很快恢復(fù)正常。相關(guān)分析顯示患者腦血流量改變與臨床癥狀改善呈缺血正相關(guān)，因此在缺血性腦血管病急性期治療過程中，積極改善梗死區(qū)域腦組織血流量，對于改善患者預(yù)后有重要意義。ASL技術(shù)對于評價腦血流具有獨特的優(yōu)勢，以后的研究中我們擬結(jié)合MRA及DSA檢查，評估ASL應(yīng)用于腦血流灌注方面的優(yōu)勢。

參考文獻

1 陳 捷，亓樹彬．缺血性腦卒中的流行病學(xué)．實用心腦肺血管病雜志，2000，8（3）：179－181．

2 中華神經(jīng)科學(xué)會．各類腦血管疾病的診斷要點和腦卒中患者神經(jīng)功能評分標(biāo)準(zhǔn)．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379－380．

3 Patel RD，Saver JL．Evolution of reperfusion therapies for acute brain and acute myocardial ischemia：a systematic，comparative analysis．stroke，2013，44（1）：94－98．

4 李延可，劉 寧，陳江君．丁苯酞對急性缺血性腦卒中的作用及機制研究．中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14（2）：254－255．

5 肖向建，齊亞超，高鐘生，等．丁基苯酞對慢性缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及前腦組織線粒體Na＋－K＋－ATP酶的影響．中華行為醫(yī)學(xué)和腦科學(xué)雜志，2011，20（8）：688－689．

6 趙紅如，張群英，惠國楨．丁苯酞對急性缺血性卒中患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響．中華神經(jīng)外科雜志，2012，28（10）：1057－1061．

7 徐皓亮，馮亦璞．丁基苯酞對局灶性腦缺血過程中線粒體損傷的保護作用．藥學(xué)學(xué)報，1999，34（3）：172－175．

8 梁江紅，魏麓云，湯曉春．丁基苯酞通過增強抗氧化活性保護局灶性腦缺血再灌注大鼠．國際腦血管病雜志，2013，21（3）：186－190．

9 朱義誠，崔麗英，高 山，等．丁苯酞注射液治療急性腦梗死的多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照Ⅲ期臨床試驗．中華神經(jīng)科雜志，2014 47（2），113－118．

10 Calamante F，Thomes DL，Pell GS，et al．Measuring cerebral blood flow using magnetic resonance imaging techniques．J Cerebral Blood Flow Metab，1999，19（7）：701－735．

11陳 耿，宦 怡，徐俊卿，等．MR擴散加權(quán)成像與動脈自旋標(biāo)記在缺血性腦血管疾病診斷中的臨床應(yīng)用．實用放射學(xué)雜志，2010，26（8）：1100－1103．

12常思遠(yuǎn)，許予明．HIHSS的再評價．神經(jīng)損傷與功能重建，2011，6 （4）：305－308．

（2015－02－12收稿）

基金項目：西安市科技計劃項目［項目編號為SF1211（1）］作者單位：710003 西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【文章編號】1007－0478（2015）05－0302－03

【文獻標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R743