急性早幼粒細(xì)胞白血病所致腦梗死1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

耿 叢 張穎冬 趙紅東

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急性早幼粒細(xì)胞白血病所致腦梗死1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

耿 叢 張穎冬 趙紅東

【摘要】目的 探討急性早幼粒細(xì)胞白血病所致腦梗死患者的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)。方法 對(duì)1例以急性早幼粒細(xì)胞白血病為病因的腦梗死患者的診治過程進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析急性早幼粒細(xì)胞白血病所致腦梗死的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)。結(jié)果 腦梗死以急性早幼粒細(xì)胞白血病作為病因較少見，除了神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)，還有凝血功能障礙的表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞淤積造成血管阻塞、促凝物質(zhì)的表達(dá)增加、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、血漿P－選擇素的活性增強(qiáng)等。結(jié)論 應(yīng)提高對(duì)以急性早幼粒細(xì)胞白血病為病因的腦梗死的認(rèn)識(shí)，詳細(xì)的病史和輔助檢查有助于早期診治，尤其是缺乏常見危險(xiǎn)因素的年輕腦梗死患者，以免延誤診治。

【關(guān)鍵詞】腦梗死 急性早幼粒細(xì)胞白血病 病因

【DOI】 10．3969／j．issn．1007－0478．2015．05．011

作者單位：210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科［耿 叢（碩士研究生） 張穎冬（通信作者） 趙紅東］

根據(jù)TOAST（Trial of Org 10172in Acute Stroke Treatment）病因分型，腦梗死可分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他明確病因型（other determined etiology，OTH）和不明原因型等五種亞型［1］。流行病學(xué)研究顯示［2］，從1990～2012年我國腦梗死患者以大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型相對(duì)常見，分別占25．4%、33．1%，而OTH和不明原因型較少見，二者共占23．2%。由于OTH涵蓋結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、特異性感染等各種原因，各類繁多，病因診斷的因果關(guān)系并不十分明確。本研究報(bào)道1例以急性早幼粒細(xì)胞白血病為病因的腦梗死并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制。

1 臨床資料

患者，26歲，女，因“左側(cè)肢體乏力、麻木3d”于2014年8月21日入院。3d前患者無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力、麻木；在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療（具體不詳）后左側(cè)肢體無力麻木較前進(jìn)行性加重，致上肢不能抬舉，下肢站立行走困難，急查頭顱CT示右側(cè)基底節(jié)及右側(cè)顳頂葉見片狀低密度影。既往無高血壓病、糖尿病、心臟病等病史，無腦梗死家族史，無煙酒嗜好及特殊毒物接觸史。一般體格檢查：T 37．9℃，R 20次／min，P 78次／min，Bp 106／77 mmHg。全身皮膚、粘膜無出血點(diǎn)，未觸及腫大淋巴結(jié)。心率78次／min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，言語流暢；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對(duì)光反射靈敏，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏；左側(cè)偏身痛覺減退；左上肢肌力1級(jí)，左下肢肌力3級(jí)，右側(cè)肢體肌力正常；雙側(cè)肌張力正常；雙側(cè)腱反射正常；左側(cè)偏身淺感覺減退，右側(cè)偏身感覺未及異常；左側(cè)Babinski征（＋）。NHISS評(píng)分9分。頭顱CT（2014－08－20）示右側(cè)基底節(jié)及右側(cè)顳頂葉見片狀低密度影（圖1）。血常規(guī)：WBC 169．32×109／L，PLT 25×109／L，RBC 3．57×1012／L，血紅蛋白110g／L；凝血常規(guī)檢測(cè)：PT 18．8s，TT 25．6s，APTT 24．3s，F(xiàn)g 0．75g／L，D二聚體21．40ug／mL。肝腎功能正常。血培養(yǎng)、內(nèi)毒素定量以及梅毒、艾滋病檢查為陰性。心電圖示竇性心律，ST：II、III、avF、V2－V6下移。入院腦血管造影檢查（2014年08月21日）示右側(cè)大腦中動(dòng)脈頂枕區(qū)分支閉塞伴腦實(shí)質(zhì)缺血（圖2），其余動(dòng)脈主干及分支顯影清晰，未見大動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈夾層等征象。根據(jù)病史、輔助檢查，即安靜起病、局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀迅速達(dá)到高峰以及頭顱CT、DSA所示病灶符合血管分布的特點(diǎn)，可明確診斷為腦梗死，責(zé)任血管為右側(cè)大腦中動(dòng)脈頂枕區(qū)分支。因患者血常規(guī)提示白細(xì)胞異常升高，遂進(jìn)行骨穿骨髓形態(tài)學(xué)檢查顯示骨髓增生明顯－極度活躍，以粒系增生為主，紅系及巨核細(xì)胞增生受抑，粒系極度活躍，以異常顆粒增多早幼粒細(xì)胞為主，早幼粒細(xì)胞占93%，其他階段細(xì)胞少見或不見，故明確診斷為急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）。入院后患者體溫進(jìn)一步增高（38℃），并出現(xiàn)胸悶、躁動(dòng)及月經(jīng)量增多；入院第4d出現(xiàn)意識(shí)障礙，并很快發(fā)生腦疝（右側(cè)瞳孔散大、呼吸心跳紊亂）?；颊呒覍偎旆艞壷委?、自動(dòng)出院。

圖1　頭顱CT表現(xiàn) A～C依次為右側(cè)基底節(jié)、顳葉、頂葉低密度影（見箭頭）

圖2　DSA示右側(cè)大腦中動(dòng)脈頂枕部分支稀疏，部分分支血管遠(yuǎn)端截?cái)?，頂枕區(qū)腦實(shí)質(zhì)染色淺淡（見箭頭）

2 討 論

腦梗死是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使得局部腦組織發(fā)生不可逆性的缺血缺氧性壞死，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的臨床事件。TOAST分型是對(duì)腦梗死的病因和發(fā)病機(jī)制的歸納性描述，它特別提出OTH這一相對(duì)少見的腦卒中亞型。目

前，研究發(fā)現(xiàn)在年輕腦梗死患者中，OTH所占比例較高，約占17．3～26%不等［3，4，5］，其中最常見的病因是頸動(dòng)脈夾層。Putaala等［3］研究發(fā)現(xiàn)在262個(gè)OTH患者中，以白血病為病因的患者不到1．0%。一項(xiàng)納入3331例中青年腦梗死患者的多中心隊(duì)列研究［4］，將OTH型分為頸動(dòng)脈夾層和其他非夾層病因，發(fā)現(xiàn)后者多見于女性患者，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、先兆偏頭痛等，而血液惡性腫瘤在女性患者中僅占OTH的2．0%。上述研究均顯示以急性白血病等惡性血液系統(tǒng)腫瘤為病因的腦梗死相對(duì)少見。本例患者為年輕女性，既往身體健康，無高血壓病、心臟病、高脂血癥、糖尿病以及吸煙、飲酒等腦血管病危險(xiǎn)因素，腦血管造影檢查提示右側(cè)大腦中動(dòng)脈頂枕區(qū)分支閉塞伴腦實(shí)質(zhì)缺血，可排除大動(dòng)脈粥樣硬化性血管病、頸動(dòng)脈夾層、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成等病變。由于患者病情發(fā)展迅速，未能完成經(jīng)食道超聲、免疫指標(biāo)、動(dòng)態(tài)心電圖等排他性檢查，但入院后血常規(guī)提示白細(xì)胞異常升高，骨髓形態(tài)學(xué)檢查提示APL，故本例患者的TOAST分型為OTH型，潛在病因?yàn)檠盒约膊PL。

急性白血病是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，骨髓中異常的原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞大量增殖，蓄積于骨髓和外周血，抑制正常造血功能，引起發(fā)熱、貧血和出血等癥狀。本例患者入院后腋溫持續(xù)在38℃左右，且有月經(jīng)增多等出血癥狀，血常規(guī)提示白細(xì)胞增多及血小板、紅細(xì)胞減少，病原學(xué)檢查為陰性，符合急性白血病的常見表現(xiàn)。根據(jù)白血病細(xì)胞的類型，臨床上將急性白血病分為急性髓細(xì)胞性白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病兩大類。APL是急性髓細(xì)胞性白血病的FAB分型中的M3型，除了上述急性白血病的共性外，它有其獨(dú)特的分子學(xué)、形態(tài)學(xué)和臨床特點(diǎn)：在分子學(xué)上，APL的特征性染色體改變是15和17號(hào)染色體發(fā)生易位，形成融合基因PML／RARa，另外還有部分APL具有FLT3－ITD基因突變這一特點(diǎn)。在形態(tài)學(xué)上，APL的白血病幼稚細(xì)胞為顆粒增多且有內(nèi)外漿之分的異常早幼粒細(xì)胞。Lehmann等研究瑞典成人急性白血病注冊(cè)中心，發(fā)現(xiàn)105位APL患者以年輕女性居多，29%的患者在診斷后30天內(nèi)死亡，目前APL的早期死亡率仍然很高，主要死因?yàn)槌鲅?，占所有早期死因?1%，最常見的出血部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)［6］。在臨床特點(diǎn)上，APL易導(dǎo)致凝血功能障礙，臨床上常常表現(xiàn)為出血，彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、血小板減少及血管損傷等是APL相關(guān)出血的主要原因。顱內(nèi)出血是患者早期死亡的主要原因，而血栓形成相對(duì)于出血而言是一個(gè)較少見的凝血功能障礙。

非動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成是APL所致腦梗死的主要原因。本例APL患者的腦血管造影提示頂枕區(qū)分支閉塞，不是各動(dòng)脈支配區(qū)的交界區(qū)，且患者無低血壓、低血容量等低灌注因素，故患者的腦梗死為區(qū)域性腦梗死，APL相關(guān)血栓形成是患者首先出現(xiàn)腦梗死的主要原因。Breccia等通過對(duì)124例APL患者的臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，APL相關(guān)血栓形成的發(fā)生率占8．9%，且在接受同一化療方法時(shí)，APL相關(guān)血栓形成的患者相對(duì)未發(fā)生血栓事件的APL患者而言，有其獨(dú)特的臨床生物學(xué)特性，包括CD2、CD15的表達(dá)、PML／RARa亞型bcr3、FIT3－ITD的陽性率和白細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)較高，所以上述特點(diǎn)為APL導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)因素［7］。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)一步了解APL相關(guān)血栓形成的發(fā)生機(jī)制［8，9］，一方面，本例患者凝血功能檢測(cè)結(jié)果提示DIC，且在DIC的高凝期，凝血系統(tǒng)被激活，微血管內(nèi)纖維蛋白血栓大量形成，另一方面，早幼粒細(xì)胞白血病通過表達(dá)組織因子和腫瘤促凝物質(zhì)來直接促進(jìn)血栓形成，其中，組織因子在啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)起到主要作用，且早幼粒細(xì)胞在APL發(fā)病時(shí)存在很高的凋亡率，組織因子的促凝活性也隨之增強(qiáng)。此外，血漿P－選擇素的活性增強(qiáng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮上白細(xì)胞的粘附以及血小板的激活聚集，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，大量腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)淤積直接造成機(jī)械性阻塞，導(dǎo)致血管分布區(qū)的腦組織缺血。同時(shí)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道白細(xì)胞增多可直接促進(jìn)心腦血管缺血事件的發(fā)生，主要機(jī)制包括促進(jìn)血栓形成、促進(jìn)血管損傷后的內(nèi)膜增生和加速動(dòng)脈粥樣硬化等［10］。本例患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多，既會(huì)淤滯在血管內(nèi)造成機(jī)械性阻塞，也是APL相關(guān)血栓形成的重要因素。此外，全反式維甲酸作為APL的一線化療藥，可調(diào)節(jié)APL的凝血和纖溶之間的平衡，迅速改善出血傾向，但對(duì)血栓事件有促進(jìn)作用［11，12］。本病例患者在治療前已經(jīng)表現(xiàn)出腦梗死的癥狀，表明血管閉塞非治療相關(guān)性原因。

患者入院后出現(xiàn)月經(jīng)量增多，這一臨床表現(xiàn)與APL發(fā)生出血相關(guān)，同時(shí)查DIC全套：PT、APTT延長，F(xiàn)g降低，D二聚體：＋＋＋＋，3P試驗(yàn)：＋＋，F(xiàn)DP：＋＋＋＋，提示患者處于低纖維蛋白原血癥、纖溶亢進(jìn)階段，有發(fā)生出血傾向。入院后第4天，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，并逐漸加重至昏迷狀態(tài)，呼吸心跳紊亂，查體可見雙側(cè)瞳孔不等大且對(duì)光反射消失，提示腦干中樞受累，由于病情發(fā)展迅速，未能復(fù)查頭顱CT，根據(jù)臨床表現(xiàn)患者的死因考慮可能為顱內(nèi)出血所致，尚不能排除患者腦梗死進(jìn)一步加重等其他原因。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)一步了解顱內(nèi)出血的發(fā)生機(jī)制［8，9］，即主要是由于APL患者的纖溶系統(tǒng)被激活，組織型纖溶酶原激活劑（tissue－type plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑的表達(dá)水平增加，纖溶酶原激活物抑制劑－1和α2－纖溶酶抑制劑的表達(dá)水平下降，且膜聯(lián)蛋白II在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，后者與纖溶酶原和tPA結(jié)合，從而促進(jìn)纖溶酶的形成，患者處于凝血因子消耗、血小板消耗、纖溶亢進(jìn)的狀態(tài)，再加上早幼粒白血病細(xì)胞可侵犯腦血管造成血管壁病變，血管通透性增加，所以容易發(fā)生顱內(nèi)出血。

年輕腦梗死患者的病因相對(duì)復(fù)雜，不明原因型所占比例最高，OTH次之，且以血液惡性腫瘤為病因者相對(duì)少見。因此，臨床上處理缺乏常見危險(xiǎn)因素的年輕腦梗死患者時(shí)，應(yīng)注意積極篩查OTH，如血液系統(tǒng)疾病、頸動(dòng)脈夾層、煙霧病等，同時(shí)鑒于OTH包含許多原因，完善輔助檢查時(shí)應(yīng)注意有的放矢，從而能及時(shí)正確治療。

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（2015－03－13收稿）

【文章編號(hào)】1007－0478（2015）05－0295－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R733．71R743