不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清炎癥因子和頸動脈斑塊的影響

董志華

[摘要] 目的 探討不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者血清炎癥因子和頸動脈斑塊的影響。 方法 選擇2012年9月～2014年10月在我院心內(nèi)科住院診治的ACS患者90例，隨機分為瑞舒伐他汀10 mg組和瑞舒伐他汀20 mg組，每組各45例。兩組患者分別在ACS常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg和20 mg，療程12周。觀察并對比兩組患者治療前后血脂、血清炎癥因子水平和頸動脈斑塊的變化情況。結(jié)果 治療后，兩組患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均較治療前明顯下降，且瑞舒伐他汀20 mg組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者斑塊大小、厚度和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）均較治療前明顯減小，且瑞舒伐他汀20 mg組減少更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 瑞舒伐他汀對ACS患者不但具有良好的調(diào)脂作用，還具有抗炎作用，減輕斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，且20 mg瑞舒伐他汀改善更明顯。

[關(guān)鍵詞] 瑞舒伐他??；急性冠脈綜合征；炎癥因子；血脂；頸動脈斑塊

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）26-0015-04

The influences of different doses of rosuvastatin on serum inflammatory factors and carotid plaque in patients with acute coronary syndrome

DONG Zhihua

The Second Department of Cardiology，Central Hospital of Liaoyang in Liaoning Province，Liaoyang 111000，China

[Abstract] Objective To investigate the influences of different doses of rosuvastatin on serum inflammatory factor and carotid plaque in patients with acute coronary syndrome（ACS）. Methods Ninety patients with ACS were randomly divided into 10 mg rosuvastatin group and 20 mg rosuvastatin group with 45 cases in each group from September 2012 to October 2014. The two groups of patients took 10 mg and 20 mg rosuvastatin on the basis of conventional treatment for 12 weeks. The inflammatory factors，blood lipid and the changes of carotid plaque were observed and compared before and after treatment in both groups. Results After treatment， the levels of tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin 6（IL-6），matrix metalloproteinase 9（MMP-9），carotid plaques size，thickness and intima-media thickness（IMT） decreased more significantly in both groups（P<0.05）. Compared with the 10 mg rosuvastatin group，the decreasing levels in 20 mg rosuvastatin group improved more obviously（P<0.05）. Conclusion Rosuvastatin can improve blood lipid and plaques inflammation in ACS patients with anti-inflammatory effect. It can make atheromatous plaque stable and 20 mg rosuvastatin group improve more obviously.

[Key words] Rosuvastatin； Acute coronary syndrome； Inflammatory factor； Blood lipid； Carotid plaque

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定破裂，引起繼發(fā)出血和血栓形成，造成冠狀動脈嚴重阻塞[1-2]。近年研究表明，炎癥反應(yīng)參與了ACS及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，能引起冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、出血、血栓形成，是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要因素[3]。他汀類藥物作為冠心病治療的基礎(chǔ)用藥，不但具有降脂作用，還能夠改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集和血栓形成，具有穩(wěn)定斑塊和減少冠脈事件發(fā)生等非調(diào)脂作用[4-5]，近年來其非調(diào)脂作用逐漸受到人們重視。本文就短期應(yīng)用不同劑量瑞舒伐他汀對ACS患者血清炎癥因子和頸動脈斑塊的影響進行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年9月～2014年10月在我院心內(nèi)科住院診治的ACS患者90例，均符合美國心臟病協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）診斷標準[6]。排除其他心臟病、甲狀腺功能異常、自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、感染、貧血、近期服用抗炎藥和降血脂藥的患者。將90例患者隨機分為兩組，瑞舒伐他汀10 mg組45例，其中男28例，女17例，年齡35～76（54.5±6.8）歲，不穩(wěn)定型心絞痛34例，急性心肌梗死11例；瑞舒伐他汀20 mg組45例，其中男29例，女16例，年齡36～75（55.1±6.6）歲，不穩(wěn)定型心絞痛33例，急性心肌梗死12例。兩組患者性別、年齡、疾病種類、血脂水平等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予ACS常規(guī)治療，包括拜阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等藥物，均不服其他降脂、抗炎、抗氧化藥物。瑞舒伐他汀10 mg組和瑞舒伐他汀20 mg組分別在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片（英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20120007，每片10 mg）10 mg和瑞舒伐他汀鈣片（英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20120007，每片10 mg）20 mg，每晚1次睡前口服，連服12周。

1.3 評價指標

①血清血脂檢測：兩組患者均于入院后次日晨起及治療12周結(jié)束清晨空腹抽取肘靜脈血，采用日本OLYMPUS-2700全自動生化分析儀檢測TC、TG、LDL-C和HDL-C水平；②血清炎癥因子檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測TNF-α、MMP-9和IL-6水平（試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司）；③頸動脈斑塊檢測：采用美國HP-5500型彩色多普勒超聲診斷儀，由同一專科醫(yī)生對雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈及分叉部進行檢查，測量斑塊大小、厚度、數(shù)量及距頸總動脈分叉2 cm處內(nèi)膜中層厚度（IMT）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療后血清TC、TG和LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，瑞舒伐他汀20 mg組改善更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后TNF-α、MMP-9和IL- 6水平比較

兩組治療后血清TNF-α、MMP-9和IL-6水平均較治療前明顯降低，瑞舒伐他汀20 mg組降低更明顯（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后TNF-α、MMP-9和IL-6水平比較（x±s，n=45）

注：與同組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與瑞舒伐他汀10 mg組治療后比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后頸動脈斑塊比較

兩組治療后頸動脈斑塊大小、厚度、IMT均較治療前明顯減小，瑞舒伐他汀20 mg組減小更明顯（P<0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組治療第4、8、12周分別復(fù)查血尿常規(guī)、肌酸激酶、尿素氮、肌酐、血糖均未見明顯異常改變。10 mg瑞舒伐他汀組出現(xiàn)輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例。20 mg瑞舒伐他汀組出現(xiàn)輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例，胃腸脹氣1例。兩組不良反應(yīng)均輕微，未影響繼續(xù)治療。

3 討論

脂質(zhì)代謝紊亂與AS密切相關(guān)，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高是冠心病危險因素，其中以LDL-C最為主要，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）被認為是冠心病的保護因素。多項研究證實降低血漿膽固醇能使冠心病的發(fā)病率和死亡率減少。他汀類藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的降脂藥，而瑞舒伐他汀作為一種新型的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能競爭性抑制體內(nèi)TC合成的早期限速酶活性，從而反饋上調(diào)肝細胞表面LDL受體的合成，促進機體對LDL和VLDL降解，降低機體的LDL-C和TG的含量[7]。目前瑞舒伐他汀被認為是在現(xiàn)有的他汀類藥物中對HMG-CoA的競爭性抑制作用更強的、肝臟選擇性好、代謝少、半衰期長、藥物之間相互影響更小、能達到更好降脂效果的。吉鳳等[8]比較了應(yīng)用常規(guī)劑量的辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀三種他汀類藥物對老年動脈粥樣硬化性急性腦梗死合并高血脂的效果，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀降脂作用較其他兩種藥物更為明顯。本文結(jié)果亦顯示瑞舒伐他汀可明顯降低ACS患者TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平，與上述結(jié)果相一致。同時，本文將20 mg瑞舒伐他汀與10 mg瑞舒伐他汀進行調(diào)脂作用的對比觀察，結(jié)果顯示雙倍劑量瑞舒伐他汀調(diào)脂效果更明顯，且患者耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，無需特殊處理及停藥，更適合臨床應(yīng)用。

炎癥損傷貫穿于ACS的始終，是AS的核心因素，炎癥可導(dǎo)致斑塊破裂和血小板聚集活化，從而使斑塊易損性增加[9-10]。研究表明，TNF-α、MMP-9和IL-6等炎癥因子在ACS中表達明顯增加。TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，是一種具有多種生物活性的至炎性細胞因子。TNF-α通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮和AS斑塊局部炎癥反應(yīng)、促進細胞壞死及血栓形成，促使AS發(fā)生發(fā)展并降低斑塊的穩(wěn)定性[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，AS與TNF-α水平呈正相關(guān)，AS程度越高，TNF-α水平也越高[12]。MMP-9主要由中性粒細胞和巨噬細胞合成與釋放，可以降解AS斑塊纖維帽中的膠原和細胞外基質(zhì)，能夠抑制纖維帽的平滑肌細胞增生，促進其凋亡，導(dǎo)致斑塊纖維帽進一步變薄，當斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心增大、纖維帽逐漸變薄受損時，斑塊發(fā)生破裂，進一步繼發(fā)血栓形成而導(dǎo)致ACS發(fā)生[13]。IL-6也是參與AS病理過程中重要的炎癥因子，是預(yù)測斑塊不穩(wěn)定性的公認指標之一[14]。IL-6能使巨噬細胞激活，刺激巨噬細胞表面低密度脂蛋白受體表達，促進泡沫細胞形成，并可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，進一步降低AS斑塊纖維帽穩(wěn)定性，加劇斑塊破裂[15]。上述三種炎癥因子相互作用，并相互影響，形成炎性因子網(wǎng)絡(luò)，共同促進ACS的發(fā)生發(fā)展。本文結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀治療，能夠顯著降低ACS患者血清炎癥因子TNF-α、MMP-9和IL-6水平，瑞舒伐他汀20 mg組下降更明顯，表明瑞舒伐他汀能夠降低血管內(nèi)斑塊的炎癥反應(yīng)，具有抗AS炎癥作用，而且雙倍劑量作用更明顯。

頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和危險因素，頸動脈的粥樣硬化程度能夠?qū)跔顒用}粥樣硬化的存在以及硬化程度進行間接反映[16]。頸動脈超聲作為一種常規(guī)無創(chuàng)檢查方法，具有易操作、重復(fù)性好、成本低等優(yōu)勢，可為ACS患者提供各種重要的指標。頸動脈超聲檢測IMT和斑塊已被美國心臟病協(xié)會（AHA）建議為最有價值的識別動脈粥樣硬化的方法[17]。對頸動脈進行超聲檢測，能夠較早發(fā)現(xiàn)并觀察AS斑塊的形態(tài)、大小、性質(zhì)和發(fā)展，間接判斷ACS患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的變化情況，評價ACS患者治療效果和預(yù)測急性事件發(fā)生。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀治療12周后，ACS患者頸動脈斑塊的大小、厚度和IMT均較治療前明顯減小，瑞舒伐他汀20 mg組減小更明顯，頸動脈斑塊數(shù)量也存在下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，表明瑞舒伐他汀在一定程度上具有穩(wěn)定AS斑塊作用，改善AS斑塊程度，延緩AS發(fā)展，而且雙倍劑量效果更明顯。

綜上所述，瑞舒伐他汀對ACS患者不但具有良好的調(diào)脂作用，而且還具有抗炎作用，能夠降低血管內(nèi)斑塊炎癥反應(yīng)，使頸動脈粥樣斑塊的大小、厚度和內(nèi)膜厚度減小，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，延緩ACS進展，且雙倍劑量效果更佳，具有良好的安全性。如果能增加觀察病例，延長治療時間，可能更具有臨床意義。

[參考文獻]

[1] White HD，Tonkin A，Simes J，et al. Association of contemporary sensitive troponin I levels at baseline and change at 1 year with long-term coronary events following myocardial infarction or unstable angina：Results from the LIPID study[J]. J Am Coll Cardiol，2013，63 （4）：345-354.

[2] DAlessandra Y，Carena MC，Spazzafumo L，et al. Diagnostic Potential of Plasmatic MicroRNA Signatures in Stable and Unstable Angina[J]. Plo S One，2013，8（11）：80345.

[3] Gy？觟ngy？觟si M，Glogar D，Weidinger F，et al. Association between plasmin activation system and intravascular ultrasound signs of plaque instability in patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction[J]. Am Heart J， 2004，147（1）：158-164.

[4] Khanna SN，Paul M，Bal S，et al. Management of a patient with unstable angina，left main coronary artery disease，and respiratory insufficiency due to eventration of the diaphragm[J]. J Card Surg，2013，28（5）：517-519.

[5] Latsios G，Tousoulis D，Androulakis E，et al. MicroRNAs in the diagnosis and treatment of unstable angina[J]. Curr Top Med Chem，2013，13（13）：1596-1604.

[6] Emiroglu MY，Esen OB，Bulut M，et al. GGT levels in type Ⅱ diabetic patients with acute coronary syndrome（does diabetes have any effect on GGT levels in acute coronary syndrome？）[J]. Acta Diabetologica，2013，50（1）：21-25.

[7] Hong YJ，Jeong MH，Choi YH，et al. Impact of baseline plaque components on plaque progression in nonintervened coronary segments in patients with angina pectoris on rosuvastatin 10 mg/day[J]. Am J Cardiol，2010，106（9）：1241-1247.

[8] 吉鳳，徐小林. 三種他汀類藥物對老年動脈粥樣硬化性急性腦梗死合并高血脂效果對比觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54（28）：50-52.

[9] Kwong JS，Yu CM. New oral anticoagulants in acute coronary syndromes：What does a meta-analysis tell us[J]. JAMA Intern Med，2013，173（9）：834-835.

[10] Wang Z，Dai H，Xing M，et al. Effect of a single high loading dose of rosuvastatin on percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18（4）：327-333.

[11] Kleemann R，Zadelaar S，Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis：A comprehensive review of studies in mice[J]. Cardiovasc Res，2008，79（3）：360-376.

[12] Kotani T，Takeuchi T，Takai S，et al. Serum levels of matrix metalloproteinase（MMP） 9，a risk factor for acute coronary syndrome，are reduced independently of serim MMP-3 by anti-TNF-α antibody（infliximab） therapy in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Pharmacol Sci，2012，120（1）：50-53.

[13] Schmidt R，Bültmann A，Ungerer M，et al. Extracellular matrix metalloproteinase inducer regulates matrix metalloproteinase activity in cardiovascular cells：Implications in acute myocardial infarction[J]. Circulation，2006，113（6）：834-841.

[14] Kanda T，Takahashi T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases[J]. Jpn Heart J，2004，45（2）：183-193.

[15] Kim YR，Park JH，Lee HJ. The effect of doubling the statin dose on pro-inflammatory cytokine in patients with triple-vessel coronary artery disease[J]. Korean Circ J，2012，42（9）：595-599.

[16] Seo Y，Watanabe S，Ishizu T，et al. Echolucent carotid plaques as a feature in patients with acute coronary syndrome[J]. Circ J，2006，70（12）：1629-1634.

[17] Smith SC Jr，Greenland P，Grundy SM. AHA Conference Proceedings. Prevention conference V：Beyond secondary prevention：Identifying the high-risk patient for primary prevention：executive summary.American Heart Association[J].Circulation，2000，101（1）：111-116.

（收稿日期：2015-06-25）