氘代阿戈美拉汀的合成

梁大偉，王悅秋，章 斌，王艷艷

（1.雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)檢驗系，四川 雅安 625000；2.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院 連云港中醫(yī)藥分院 中醫(yī)藥系，江蘇 連云港 222007）

阿戈美拉汀，化學(xué)名稱為N-［2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基］乙酰胺，是法國Servier公司研發(fā)的第一個褪黑激素類抗抑郁藥，于2009年2月19日經(jīng)EMA（European Medicines Agency）批準于歐盟上市，用于治療重度抑郁癥，療效明顯，并能有效改善睡眠參數(shù)和保持性功能.藥理研究表明阿戈美拉汀直接參與調(diào)節(jié)位于下丘腦的視交叉上核（SCN）的活動，激動褪黑激素MT1和MT2受體，同時拮抗位于額葉皮質(zhì)的5-HT2C受體，校正晝夜節(jié)律，使節(jié)律重建，表現(xiàn)出抗抑郁作用［1］.臨床評價發(fā)現(xiàn)其對重度抑郁癥（MDD）的療效顯著（25～50mg），但與安慰劑相比未見差異［2］.

穩(wěn)定同位素由于無放射性，物性相對穩(wěn)定，將其標記到藥物中，可運用氣質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）或液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）進行檢測，具有較高的靈敏性［3］.近年來，穩(wěn)定同位素標記藥物被廣泛的應(yīng)用于藥代動力學(xué)的研究中，為了進一步開展對阿戈美拉汀的藥代動力學(xué)研究，本文作者擬合成穩(wěn)定同位素氘標記的阿戈美拉汀（1）.

阿戈美拉汀的合成方法較多：1）以7-甲氧基-1-四氫萘酮為原料，由于已經(jīng)存在基本母核，只需在其羰基位引入氨基側(cè)鏈，如采用雷福爾馬茨基反應(yīng)策略［4-6］；2）以2-（7-甲氧基萘-1-基）乙醇為原料，采用常規(guī)方法將分子中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被缓篚；纯傻玫侥繕嘶衔铮?］；3）以7-甲氧基-1-萘酚為原料，先與三氟甲磺酸酐成酯，然后丙烯酰胺在醋酸鉛催化下增長碳鏈并得到氨基取代中間體，最后經(jīng)過還原、酰化得到目標化合物［8］；4）以3-甲氧基苊醌為原料，在有機堿作用下開環(huán)得到乙基胺側(cè)鏈，進一步將側(cè)鏈中羰基還原、乙酰化得到目標化合物［9］；5）以1-氨基-7-萘酚為原料，將氨基重氮化、碘代、羅森蒙德-馮布勞恩反應(yīng)引入醛基取代，然后在堿性條件下與硝基甲烷縮合延長碳鏈，最后經(jīng)過還原、乙?；磻?yīng)得到目標化合物［10］；6）以β-萘酚為原料，通過傅克酰基化、維爾格羅特-金德勒反應(yīng)引入8位側(cè)鏈［11］.鑒于上述合成路線存在的缺點與不足，以及氘代位置引入的需求，本文作者對氘代阿戈美拉汀的合成進行了改進.如圖1所示，以苯酚為原料，經(jīng)過氘代碘甲烷成醚、傅克?；?、羰基還原、分子內(nèi)傅克?；森h(huán)、克腦文蓋爾縮合、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ）氧化芳構(gòu)化、還原及氘代乙?；磻?yīng)得到目標化合物.該合成路線簡潔、原料易得、反應(yīng)條件易于控制.

圖1 氘代阿戈美拉?。?）的合成Fig.1 Synthesis of agomelatine-d6（1）

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Thomas-Hoover型熔點儀，溫度計未加校正；核磁采用Bruker ARX-400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標；質(zhì)譜采用Agilent-6120GC/MS質(zhì)譜儀測定，ESI源；高效液相色譜采用Agilent 1200 HPLC液相色譜儀測定（Zorbax Eclipse XDB-C18 column，5μm，4.6mm×250mm）.氘代碘甲烷（CD3I）與氘代醋酸酐（（CD3CO）2O）購于Sigma-Aldrich試劑公司，純度與氘代豐度都大于99%，其他原料購于國藥化學(xué)試劑有限公司，分析純；常規(guī)溶劑為分析純，未經(jīng)過進一步處理，直接使用.

1.2 合成步驟

1.2.1 氘代苯甲醚-d3（2）的合成

將50%的氫化鈉（7.2g，0.15mol）溶于80 mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室溫下，向其中緩慢加入苯酚（14.1g，0.15mol），約30min加完，繼續(xù)攪拌30min；然后向上述溶液中一次性加入氘代碘甲烷（12.1mL，0.19mol），反應(yīng)液繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)3h，最后倒入水中淬滅反應(yīng)；乙酸乙酯萃?。?×20mL），合并有機相，依次用適量10%氫氧化鈉溶液洗滌兩次，水洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到14.3g的氘代苯甲醚-d3（2），收率為85%，b.p.：153～155℃（與文獻值［12］一致）.

1.2.2 氘代4-（4-甲氧基）苯基-4-羰基丁酸-d3（3）的合成

將化合物2（12.2g，0.11mol）與丁二酸酐（15.0g，0.15mol）加入到250mL的反應(yīng)瓶中，置于冰浴中攪拌，再分批加入三氯化鋁（40.0g，0.30 mol），加畢，室溫下攪拌反應(yīng)1h，然后升溫至60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h.反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)瓶置于冰浴下，緩慢加入2%稀鹽酸溶液200mL淬滅反應(yīng)，析出大量淺綠色固體，抽濾.將濾餅溶于10%氫氧化鈉溶液中，用適量石油醚洗滌三次.水溶液用5%稀鹽酸調(diào)pH＝2左右，即可析出大量白色固體，抽濾，干燥得24.7g白色粉末狀固體氘代4-（4-甲氧基）苯基-4-羰基丁酸-d3（3），收率為73.7%，m.p.：146～147℃（文獻值［13］：146℃）.

1.2.3 氘代4-（4-甲氧基）苯基丁酸-d3（4）的合成

將化合物3（20.8g，0.10mol）、80%水合肼（16mL）與氫氧化鈉（20.0g，0.5mol）溶于100 mL的一縮二乙二醇中，升溫至110℃攪拌反應(yīng)1 h，然后繼續(xù)升溫至175℃，常壓蒸餾除水，待無水分蒸出時，反應(yīng)完畢.將反應(yīng)液降至室溫，然后將反應(yīng)液倒入適量碎冰中，用5%稀鹽酸調(diào)水溶液的pH＝2左右，析出大量固體，抽濾，干燥得18.0g白色固體粉末氘代4-（4-甲氧基）苯基丁酸-d3（4），收率為91.2%，m.p.：60～61℃（文獻值［13］：60.5～61.5℃）.

1.2.4 氘代7-甲氧基-1-四氫萘酮-d3（5）的合成

將五氧化二磷（228.0g，1.6mol）和磷酸（112 mL，85%）加入到1 000mL反應(yīng)瓶中，升溫至90℃攪拌反應(yīng)5h，然后將溶于40mL CH2Cl2的化合物4（15.5g，0.08mol）滴加到上述反應(yīng)瓶中，約30 min滴加完畢，并于80℃攪拌反應(yīng)2h.反應(yīng)完畢，向反應(yīng)瓶中加入適量冰水淬滅反應(yīng)液，用乙醚（3×30mL）萃取，合并醚層，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮得到12.5g淡黃色固體氘代7-甲氧基-1-四氫萘酮-d3（5），收率為92.3%，m.p.：61℃（文獻值［13］：61℃），純 度 為99.73%（HPLC），ESI-MS（m/z）：180.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.13（2H，m，CH2），2.65（2H，t，J＝6.0Hz，CH2），2.91（2H，t，J＝6.0Hz，CH2），7.07（1H，dd，J＝2.8，8.4Hz，Ar-H），7.15（1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H），7.50（1H，d，J＝2.8 Hz，Ar-H）.

1.2.5 氘代7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基乙腈-d3（6）的合成

將化合物5（8.8g，0.05mol）、氰基乙酸（6.4 g，75mmol）、芐胺（1.4g，13mmol）與庚酸（1.7 g，13mmol）溶于150mL的甲苯，回流分水約24 h，TLC檢測至原料消失.反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用2mol/L的氫氧化鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮得9.4g油狀氘代7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基乙腈-d3（6），冷凍過夜，固化，m.p.：48～49℃（文獻值［6］為48～50℃），收率為94%.ESI-MS（m/z）：203.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.31～2.36（2H，m，CH2），2.72（2H，t，J＝8.0Hz，CH2），3.46（2H，d，J＝1.6Hz，CH2），6.28～6.30（1H，m，Ar-H），6.66～6.67（1H，m，Ar-H），6.73～6.76（1H，m，Ar-H），7.08～7.10（1H，m，Ar-H）.

1.2.6 7-甲氧基-1-萘基乙腈-d3（7）的合成

將2，3-二 氯-5，6-二 氰 基-1，4-苯 醌（DDQ）（7.6g，33.3mmol）溶于70mL的二氯甲烷，室溫下向其中滴加溶于30mL二氯甲烷的化合物6（6.23g，30mmol），約30min滴加完畢，繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)1h.反應(yīng)完畢，過濾，紫黑色濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，分出有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮得黃色固體粗品，乙醇-水（5∶3，體積比）重結(jié)晶得5.7g白色針晶體7-甲氧基-1-萘基乙腈-d3（7），收率為96%，m.p.：82～83℃（文獻值［13］：83℃），純度為99.97%（HPLC），ESI-MS（m/z）：201.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：4.05（2H，s，CH2），7.06～7.07（1H，m，Ar-H），7.23～7.22（1H，m，Ar-H），7.32～7.36（1H，m，Ar-H），7.79～7.81（2H，m，Ar-H）.

1.2.7 氘代阿戈美拉汀-d6（1）的合成

將四氫鋁鋰（1.1g，0.03mol）溶于50mL的無水四氫呋喃溶液，置于冰浴下，向其中滴加溶于20mL的無水四氫呋喃的三氯化鋁（4.0g，0.03 mol），約20min滴加完畢，繼續(xù)攪拌10min，得白色渾濁液；然后繼續(xù)在冰浴條件下，向上述渾濁液中滴加溶于20mL無水四氫呋喃的化合物7（3.0g，15 mmol），約30min滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h.反應(yīng)完畢，置于冰浴下，加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液（2.1g），室溫攪拌30min，抽濾，濾液用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮得2.8g淡黃色油狀粗品8，無需純化，直接應(yīng)用于下一步反應(yīng).

將上述淡黃色油狀物8（2.8g，13.7mmol）溶于50mL干燥的二氯甲烷溶液，加入三乙胺（0.25 g，17.5mmol），冰浴下加入氘代醋酸酐（2.2g，20.4mmol），常溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)約2h，TLC監(jiān)測.待反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮，得白色固體粗品，進一步用乙醇-水（3∶5，體積比）重結(jié)晶，最終得3.1g針狀結(jié)晶氘代阿戈美拉汀-d6（1），收率為94.2%，m.p.：108～109℃（文獻值［6］：108℃），純度為99.97%（HPLC），同位素豐度＞98%，ESI-MS（m/z）：250.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：3.22～3.28（2H，m，CH2），3.60～3.60（2H，m，CH2），7.13～7.15（1H，m，Ar-H），7.26～7.30（2H，m，Ar-H），7.47～4.49（1H，m，Ar-H），7.69～7.00（1H，m，Ar-H），7.73～7.79（1H，m，Ar-H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：23.4，33.2，40.5，55.7，102.3，118.3，123.7，126.2，127.5，129.2，130.2，133.3，133.6，157.7，170.4.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑種類對合成化合物6的影響

如表1所示，采用芐胺與庚酸催化時，可以有很好的收率且雜質(zhì)較少，且原料可以反應(yīng)完全，并無需純化，直接用于下一步反應(yīng).采用單一的吡啶、哌啶或醋酸銨催化，反應(yīng)幾乎不發(fā)生.此外，實驗中也觀察到這幾個單一催化劑催化時反應(yīng)沒有水帶出，但可回收原料.采用吡啶與醋酸銨或哌啶與醋酸銨混合催化反應(yīng)，反應(yīng)時間較長，收率很低，雜質(zhì)較多，原料很難反應(yīng)完全.

表1 催化劑種類對合成化合物6的影響Table 1 Effect of catalysts on the synthesis of compound 6

2.2 還原劑種類對化合物7中氰基還原氨化的影響

常用的氰基還原氨化方法有四氫鋁鋰和三氯化鋁混合物還原［1］、氫化鋁鋰直接還原［14］、硼氫化鈉在三氯化鋁存在下還原［15］、硼氫化鈉在六水合氯化鈷的催化下還原［16］.本文作者考察了多種催化劑對氰基還原氨化的還原效果.如表2所示，采用四氫鋁鋰與三氯化鋁混合物的還原效果較好，收率較高，反應(yīng)時間較短，得到的產(chǎn)物可以直接用于下一步的乙?；?，無需純化.

表2 還原劑種類對化合物7中氰基還原氨化的影響Table 2 Effect of reductants on the reduction of cyano group in compound 7

3 結(jié)論

以苯酚為起始原料，與氘代碘甲烷反應(yīng)得到氘代甲基標記的苯甲醚，進一步經(jīng)過傅克?；?、克腦文蓋爾縮合、芳構(gòu)化、還原及氘代乙酰化反應(yīng)得到最終目標化合物氘代標記的阿戈美拉汀-d6（1）.該合成路線簡潔，原料易得、反應(yīng)條件易于控制，總收率為15.2%，化學(xué)純度為99.97%，氘代豐度大于98%，可滿足進一步對阿戈美拉汀的藥代動力學(xué)研究.

［1］MéSANGEAU C，PéRèS B，DESCAMPS-FRAN?OIS C，et al.Design，synthesis and pharmacological evaluation of novel naphthalenic derivatives as selective MT1melatoninergic ligands［J］.Bioorg Med Chem，2010，18（10）：3426-3436.

［2］趙緒韜.上市新藥［J］.世界臨床藥物，2011，32（60）：381.

［3］李高.穩(wěn)定同位素標記藥物在臨床藥代動力學(xué)研究中的應(yīng)用［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2000，16（1）：58-62.

［4］JEAN A，RAYMOND H，SAID Y，et al.Naphthalene derivatives，procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing them：EP，0447285［P］.1991-09-18.

［5］胡文浩，徐勤耀，楊琍蘋.一種阿戈美拉汀的合成方法：中國，101792400［P］.2010-08-04.

［6］JEAN-CLAUDE S，ISAAC G B，GILLES T，et al.Novel process for synthesizing and anovel crystal form of agomelatine as well as pharmaceutical preparations containing these：EP，1564202［P］.2005-08-17.

［7］張桂森，陳道鵬，馬彥琴，等.阿戈美拉汀的制備方法及其中間體：中國，101638376［P］.2010-02-03.

［8］HARDOUIN C，LECOUVE J，BRAGNIER N，et al.Process for the synthesis of agomelatine：US，2010036162［P］.2010-02-11.

［9］CHRISTOPHE H，JEAN P L.Process for the synthesis of agomelatine：US，2010036163［P］.2010-02-11.

［10］KANDAGATLA B，RAJU V V，REDDY G M，et al.A facile synthesis of melatonergic antidepressant agomelatine［J］.Tetrahedron Lett，2012，53（52）：7125-7127.

［11］VUJJINIA S K，KRISHNAM RAJU D V R，BADARLA K R，et al.Total synthesis of agomelatine via Friedel-Crafts acylation followed by Willgerodt-Kindler reaction［J］.Tetrahedron Lett，2014，55（29）：3885-3887.

［12］KRUSE L I，DEBROSSE C W，KRUSE C H.Study of aromatic functional group conformations in solution by nuclear overhauser enhancement and relaxation techniques：detection ofπ-electron density and correlation with chemical reactivity［J］.J Am Chem Soc，1985，107（19）：5435-5442.

［13］CHANG H M，CHENG K P，CHOANG T F，et al.Structure elucidation and total synthesis of new tanshinones isolated from Salvia miltiorrhiza Bunge（Danshen）［J］.J Org Chem，1990，55（11）：3537-3543.

［14］CHU G H，LI P K.Synthesis of naphthalenic melatonin receptor ligands［J］.Synth Commun，2011，31（4）：621-629.

［15］俞建光，劉竺云，劉華權(quán)，等.一種阿戈美拉汀的制備方法：中國，102408350［P］.2012-04-11.

［16］孟秀君，趙興旺，劉丹，等.阿戈美拉汀的合成工藝改進［J］.中國藥物化學(xué)雜志，2011，21（2）：138-140.