9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的響應(yīng)面法合成

趙 揚 ，羅金岳 ，2

（1南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 210037；2江蘇省生物質(zhì)綠色燃料與化學(xué)品重點實驗室，江蘇 南京210037）

鳶尾酮（Irone），又名6-甲基紫羅蘭酮，存在3種同分異構(gòu)體，其香氣甜香柔和且純正，已作為國際上公認(rèn)的、同時也是紫羅蘭香料系列中最名貴的高級香料[1-2]。鳶尾酮廣泛用于食品、化妝品、香煙、香皂、衣物、紙張和書籍等產(chǎn)品上。其優(yōu)雅的香氣，良好的協(xié)調(diào)性，突出的定香作用，使得許多高檔紫羅蘭型香水中都有它的蹤影[3]。我國步入鳶尾酮研究領(lǐng)域雖然只是近幾年的事情，但由于我國有豐富的山蒼子資源，利用檸檬醛半合成鳶尾酮，不僅可以充分利用我國自然資源，而且可以獲得豐厚的經(jīng)濟(jì)價值[4]。

生產(chǎn)鳶尾酮的方法較多，應(yīng)根據(jù)原料來源情況選擇合適的生產(chǎn)方法。目前制得鳶尾酮的研究熱點主要為化學(xué)合成法。研究學(xué)者Delpace用松脂加工副產(chǎn)物異戊二烯經(jīng)調(diào)聚反應(yīng)、Sommelet反應(yīng)得檸檬醛[5]。Schinz等[6]借鑒此法，用異戊二烯合成了甲基香葉基氯，通過Sommelet反應(yīng)得6-甲基檸檬醛，再與丙酮縮合得假性鳶尾酮，經(jīng)環(huán)化獲得了鳶尾酮。Barton于1960年提出的假性紫羅蘭酮路線[7]，1980年經(jīng)Torii等[8]改進(jìn)，經(jīng)5步合成鳶尾酮的α、β、γ混合物，后經(jīng)劉曉庚、陳梅梅等改進(jìn)為檸檬醛→假性紫羅蘭酮→假鳶尾酮→鳶尾酮（α，β，γ），將甲基定位反應(yīng)放到環(huán)化反應(yīng)之前，降低了甲基定位反應(yīng)的難度，是值得借鑒的。而9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮作為檸檬醛路線的中間體，其研究價值不言而喻。本文旨在以假紫羅蘭酮為原料，通過Simmons-Smith反應(yīng)合成鳶尾酮的重要中間體9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮，并通過響應(yīng)面法得到選擇性好、產(chǎn)物得率高的9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮合成工藝。

1 實驗部分

1.1 原料及儀器

假紫羅蘭酮為自制淡黃色液體，經(jīng)GC檢測純度為94.02%，具體制作方法參見文獻(xiàn)[9]。冰乙酸、氫氧化鈉、氯化鈉、乙酸銅、無水硫酸鈉、鋅粉、二碘甲烷（化學(xué)純）、二苯甲酮（化學(xué)純）、鈉（化學(xué)純）、二氯甲烷、乙醇、乙醚、無水氯化鈣、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二乙基鋅（1.0 mol/L 正己烷溶液）、氫化鈣（放氫量＞97%）、分子篩 3? 型（鉀-?型）分子篩，球狀Φ3～5 mm、柱層析用硅膠 200～300目、GF254型硅膠板等。未注明試劑藥品均為分析純，層析硅膠由青島海洋化工試劑廠提供。

鞏義市英峪予華儀器廠SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；上海江星儀器有限公司 DF-1型集熱式磁力恒溫攪拌器；日本SHIMADZU公司7890A型氣相色譜儀；美國Agilent公司7890A-5975C型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀；美國Thermo Electron公司Nicolet 380 FTIR型紅外分析儀。

1.2 試驗方法

1.2.1 鋅銅偶催化劑的制備[10]

（1）方法Ⅰ 在500 mL錐形瓶中加入49.2 g純鋅粉和40 mL 3 %的鹽酸，電磁快速攪拌1 min，放置到沉淀完全，傾去上層清液。同樣的操作，依次用3次40 mL 3 %的稀鹽酸，5次100 mL水，2次75 mL 2 %硫酸銅水溶液，5次100 mL水，4次100 mL乙醇和5次100 mL無水乙醚處理。最后把所得鋅銅偶移到布氏漏斗上，加無水乙醚，覆蓋橡皮薄膜，吸氣到干。移到真空干燥器中，在五氧化二磷存在下干燥過夜。

（2）方法Ⅱ 2 g一水合乙酸銅和50 mL冰乙酸在接近回流溫度下加熱溶化，快速攪拌，加入35 g純鋅粉，攪拌0.5 min后，銅沉淀完全。放置1 min，傾去上層清液。用50 mL冰乙酸洗滌，再用無水乙醚100 mL洗滌3～5次。濕的鋅銅偶即可直接使用。這種方法制備簡單，隨制隨用。活性較高，不僅可用于二碘甲烷，還可用于二溴甲烷。

進(jìn)行反應(yīng)之前，先通過Schlenk裝置將體系內(nèi)空氣排空，并對所有反應(yīng)溶劑和反應(yīng)體系進(jìn)行除水操作，整個過程使用氮氣保護(hù)，創(chuàng)造較為嚴(yán)格無水無氧反應(yīng)環(huán)境后方能開始反應(yīng)。

1.2.2 以鋅銅偶為催化劑合成鳶尾酮的步驟

向三口燒瓶中加入30 mL溶劑和固體催化劑，稱取定量二碘甲烷，快速加入裝有催化劑的三口燒瓶中，在恒壓漏斗中加入定量的假性紫羅蘭酮，在磁力攪拌器中加入冰塊，使用氯化鈉使反應(yīng)體系內(nèi)的溫度保持在?5 ℃。將各處瓶口用生料帶封好，避免水蒸氣進(jìn)入。在冰浴反應(yīng)溫度下保持0.5 h，使卡賓試劑充分形成后開始滴加假紫羅蘭酮，滴加時間控制在1 h。繼續(xù)低溫反應(yīng)一定時間，緩慢回溫1 h至20 ℃，后加熱至一定溫度并保持一定時間，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。

回流結(jié)束后，迅速將反應(yīng)物倒至碎冰上，發(fā)生淬滅反應(yīng)，為保證淬滅反應(yīng)完全，碎冰體積為反應(yīng)物的2～3倍，后將反應(yīng)物倒入布氏漏斗抽濾，并用乙醚充分洗滌。濾液靜置分層，將上層乙醚層用1∶10的氨水洗滌3～5次，至乙醚層澄清，后用蒸餾水洗至中性，加入無水硫酸鈉除水，過夜，旋蒸除去溶劑，進(jìn)行檢測。

1.2.3 以二乙基鋅為催化劑合成鳶尾酮的步驟

先在三口燒瓶中加入一定量的二碘甲烷和溶劑，在恒壓漏斗中加入一定量的假紫羅蘭酮，將接口用生料帶密封，用注射器將一定量的二乙基鋅溶液通過N2膠管迅速打入反應(yīng)體系中，在磁力攪拌器中加入冰塊，使用氯化鈉使反應(yīng)體系內(nèi)的溫度保持在?5 ℃，在冰浴反應(yīng)溫度下保持0.5 h后開始滴加假紫羅蘭酮，時間控制在1 h。繼續(xù)低溫反應(yīng)一定時間，緩慢回溫1 h至20 ℃，后加熱至一定溫度并保持一定時間，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。

回流結(jié)束后，迅速將反應(yīng)物倒至碎冰上，發(fā)生淬滅反應(yīng)，后用乙醚萃取，靜置分層，取上層乙醚層，加入無水硫酸鈉除水，過夜，旋蒸除去溶劑，進(jìn)行檢測。

反應(yīng)式如式（1）。

1.3 產(chǎn)物的分析鑒定

產(chǎn)物含量測定采用日本 SHIMADZU公司7890A型氣相色譜儀，使用DB-5型毛細(xì)管柱，初溫80 ℃，以5 ℃/min的速率升至250 ℃，面積歸一法定量，進(jìn)樣量0.2 μL，氣化室溫度250 ℃，檢測器溫度 250 ℃。采用美國 Agilent公司7890A-5975C型氣質(zhì)聯(lián)用儀對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行初步鑒定，采用HP-5型色譜柱，初溫80 ℃，以5 ℃/min的速率升至260℃，F(xiàn)ID檢測器，載氣為N2，氣化室與檢測其溫度均為250 ℃，進(jìn)樣0.2 μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物的分析鑒定結(jié)果

粗品 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的合成經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯體積比 20∶1，收集目標(biāo)組分，進(jìn)行濃縮干燥，即得較純9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮。

2.1.1 產(chǎn)物的氣相色譜分析結(jié)果

對產(chǎn)物進(jìn)行氣相色譜分析，面積歸一法定量。實驗結(jié)果顯示保留時間為23.944 min和24.921 min，分別對應(yīng)9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的順反異構(gòu)體，峰面積之和達(dá)到76.2 %。

2.1.2 產(chǎn)物的紅外分析結(jié)果

產(chǎn)物進(jìn)行紅外圖譜分析，由圖1顯示3051 cm?1為烯烴中—CH2—的伸縮振動峰；2938 cm?1、2865 cm?1為烷烴中—CH3及—CH2—的伸縮振動峰；1686 cm?1與1667 cm?1處為受共軛影響的C=O的伸縮振動峰對應(yīng)帶；1630 cm?1、1588 cm?1為不飽和酮結(jié)構(gòu)中C=C的伸縮振動峰；1453 cm?1、1361 cm?1為—CH2—及—CH3的不對稱變形振動峰；1253 cm?1為叔丁基的骨架震動，1165 cm?1為—C—H面內(nèi)彎曲振動，973 cm?1為多個不飽和 C=C上C—H 的變形振動峰；883 cm?1為環(huán)丙烷的變形振動。

圖1 產(chǎn)物的紅外圖譜

圖2 產(chǎn)物的質(zhì)譜圖

2.1.3 產(chǎn)物的質(zhì)譜分析結(jié)果

對所得產(chǎn)物進(jìn)行氣質(zhì)聯(lián)用分析，其中分子離子峰為 m/z=206，基峰為 m/z=55。主要離子碎片見圖2。

2.2 單因素法中各因素對 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮得率的影響

2.2.1 催化劑種類對得率的影響

催化劑主要采用不同種類的鋅卡賓催化劑，在此基礎(chǔ)上對活化鋅粉、鋅銅偶以及二乙基鋅對實驗的影響分別作了探討，實驗過程中發(fā)現(xiàn)，活化鋅粉對反應(yīng)幾乎沒有催化作用，因此針對價格較低的鋅銅偶以及催化活性較高的二乙基鋅分別進(jìn)行了單因素試驗。

2.2.2 溶劑種類對得率的影響

針對不同的催化劑鋅銅偶及二乙基鋅溶液，選擇四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷及 1,2-二氯乙烷同時進(jìn)行實驗。鋅銅偶催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (鋅銅偶) = 1∶1∶4，滴加時間1 h，冰浴時間4 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，緩慢升至回流溫度后反應(yīng)4 h，采用不同溶劑進(jìn)行反應(yīng)，原料假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為 0.2 mol/L 。二乙基鋅催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (二乙基鋅) = 1∶1∶1，滴加時間1 h，冰浴時間2 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，回流時間2 h，原料假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為0.2 mol/L。反應(yīng)結(jié)果見圖3。

如圖3所示，可知鋅銅偶與二乙基鋅催化體系在醚類溶劑四氫呋喃及乙醚中反應(yīng)的得率明顯低于在鹵代烷烴類溶劑中的得率，而其中二氯甲烷溶劑最利于反應(yīng)的進(jìn)行，同時可以看出利用方法Ⅰ制備的鋅銅偶催化劑的催化效果不如方法Ⅱ的催化效果理想。就得率來看，二乙基鋅在二氯甲烷中的得率明顯高于鋅銅偶催化劑的得率，且用量少，反應(yīng)時間短，但考慮到二乙基鋅價格昂貴，因此鋅銅偶同時作為后續(xù)實驗的催化劑，達(dá)到同二乙基鋅作比較的目的。

2.2.3 催化劑用量對得率的影響

鋅銅偶Ⅱ催化體系的反應(yīng)條件為：溶劑選取二氯甲烷，假紫羅蘭酮在溶劑中的濃度為0.2 mol/L，原料滴加時間 1 h，冰浴時間 4 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，緩慢升至回流溫度后反應(yīng)4 h。二乙基鋅催化體系的反應(yīng)條件為：溶劑選取二氯甲烷，假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為0.2 mol/L，原料滴加時間1 h，冰浴時間2 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，回流時間2 h。所得結(jié)果如表1所示。

由表1可知，隨著催化劑用量的增加，鋅銅偶Ⅱ與二乙基鋅催化體系的得率均呈增加趨勢，但鋅銅偶Ⅱ的催化反應(yīng)得率整體偏低，且在n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (鋅銅偶Ⅱ) = 1∶1∶4 時達(dá)到最大值。二乙基鋅反應(yīng)體系在 n (假紫羅蘭酮)∶n(二碘甲烷)∶n (二乙基鋅) = 2∶2∶1 至 1∶1∶1 的過程中有一個驟升現(xiàn)象，當(dāng)催化劑用量低于該比例時，產(chǎn)物得率極低，而當(dāng)高于該比例時，產(chǎn)物的得率亦沒有明顯的升高。故選擇該條件進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，此時產(chǎn)物得率為48.8 %。

圖3 溶劑種類對得率的影響

表1 催化劑用量之比對得率的影響

2.2.4 冰浴時間對得率的影響

鋅銅偶Ⅱ催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (鋅銅偶Ⅱ) = 1∶1∶4，滴加時間1 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，回流時間4 h，溶劑二氯甲烷，且假紫羅蘭酮在溶劑中的濃度為 0.2 mol/L。二乙基鋅催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (二乙基鋅) = 1∶1∶1，滴加時間1 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，回流時間2 h，溶劑二氯甲烷，且假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為0.2 mol/L。

由表2可知，隨著冰浴時間的增加，兩催化劑體系的得率均是先上升后下降，且反應(yīng)過程中并無得率低于鋅銅偶Ⅱ催化體系的情況，在該反應(yīng)條件下，鋅銅偶Ⅱ與二乙基鋅催化體系分別在冰浴時間為6 h和4 h時達(dá)到最大得率，當(dāng)冰浴時間再延長時，產(chǎn)物得率逐漸降低，可能是由于隨著冰浴時間的延長，生成的副產(chǎn)物增加，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物得率下降。

2.2.5 回流時間對得率的影響

鋅銅偶Ⅱ催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (鋅銅偶Ⅱ) = 1∶1∶4，滴加時間1 h，冰浴時間6 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，溶劑二氯甲烷，且假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為0.2 mol/L。二乙基鋅催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (二乙基鋅) = 1∶1∶1，滴加時間1 h，冰浴時間4 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，溶劑二氯甲烷，且假紫羅蘭酮在溶劑中的摩爾濃度為0.2 mol/L。

表2 冰浴時間對得率的影響

由表3可知，隨著回流時間的增加，二乙基鋅催化體系得率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，鋅銅偶Ⅱ體系得率趨勢則為上升后基本不變，且二乙基鋅催化體系得率一直維持在高于鋅銅偶Ⅱ催化體系的水平。二乙基鋅催化得率在回流4 h達(dá)到最大值，為70.5 %；而鋅銅偶Ⅱ催化得率在回流6 h時達(dá)到最高，為38.4?？梢姸一\催化效果明顯比鋅銅偶Ⅱ的催化效果要好，因此，為探索9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的最高得率，在后續(xù)的響應(yīng)面法中采用二乙基鋅作為催化劑。

表3 回流時間對得率的影響

2.2.6 原料在溶劑中的濃度對得率的影響

總結(jié)上述實驗條件，使得鋅銅偶Ⅱ催化體系的反應(yīng)條件為：n (假紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (鋅銅偶Ⅱ) = 1∶1∶4，滴加時間1 h，冰浴時間6 h，回流時間6 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，溶劑選取二氯甲烷，探索原料在溶劑中的摩爾濃度對產(chǎn)物得率的影響，從圖4中可以看出，原料在溶劑中的濃度對產(chǎn)物得率的影響非常小，不同溶劑用量情況下得率幾乎沒有變化。其它溶劑用量情況下，變化范圍不超過0.49 %，因此可以判定原料在溶劑中的濃度對該反應(yīng)的得率影響不大。

圖4 原料在溶劑中的摩爾濃度對得率的影響

為探討最高得率及最佳工藝條件，在此基礎(chǔ)上，選擇二乙基鋅為進(jìn)一步探索 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮最高得率的催化劑，采用響應(yīng)面法進(jìn)行實驗。

2.3 響應(yīng)面法探討 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的合成工藝

采用響應(yīng)面法中的Box-Behnken Design（BBC）優(yōu)化實驗設(shè)計方法，以二乙基鋅催化劑單因素試驗為基礎(chǔ)，選擇三因素三水平實驗設(shè)計對催化劑用量，冰浴時間和回流時間進(jìn)行響應(yīng)面優(yōu)化。所選擇實驗因素水平如表4。

表4 實驗因素水平及編碼

根據(jù)Box-Behnken設(shè)計方案及實驗實際結(jié)果擬合情況以及方差分析結(jié)果，選擇對響應(yīng)值顯著的各項，可得二次回歸方程，如式（2）。

根據(jù)回歸分析結(jié)果，作出相應(yīng)等高線圖及曲面圖，見圖5、圖6。

圖5、圖6中左起分別是冰浴時間與催化劑用量、回流時間與催化劑用量以及回流時間與冰浴時間對產(chǎn)物得率的交互影響的等高線圖和曲面圖。從圖中可知 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的得率隨著催化劑用量和冰浴時間、回流時間的延長出現(xiàn)先上升后下降的趨勢，且冰浴時間較之回流時間對得率的影響要更為顯著，交互作用明顯，各因素并不呈現(xiàn)單一的線性關(guān)系，且所取范圍存在極值點，可取得最大值。由此可知對產(chǎn)物得率影響的顯著性為催化劑用量（X1）＞ 冰浴時間（X2）＞ 回流時間（X3）。

通過響應(yīng)面分析工具可得到最大響應(yīng)值，與之對應(yīng)的 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮的最佳合成工藝為：催化劑用量為 n (假性紫羅蘭酮)∶n (二碘甲烷)∶n (二乙基鋅) = 1∶1∶1.8，冰浴時間4.7 h，回流時間5.2 h，預(yù)測得率為78.9 %。

2.4 穩(wěn)定性試驗

圖5 響應(yīng)面法優(yōu)化產(chǎn)物得率的等高線圖

圖6 響應(yīng)面法優(yōu)化產(chǎn)物得率的曲面圖

為驗證響應(yīng)面法對最佳合成工藝預(yù)測的可行性，采用模擬得到的最佳工藝，同時考慮到反應(yīng)體系的不穩(wěn)定性，分別進(jìn)行了3次重復(fù)性實驗，3次實驗的得率分別為76.2 %、75.8 %、77.9 %，與理論值相差不大，因此，采用響應(yīng)面法得到的最佳合成工藝是可以用來對真實實驗就行模擬的，具有實用價值。

3 結(jié) 論

（1）以假性紫羅蘭酮和二碘甲烷為原料，經(jīng)Simmons-Smith反應(yīng)合成 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮，采用FT-IR、GC、GC-MS等手段對產(chǎn)物進(jìn)行了表征，證實了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

（2）以單因素實驗為基礎(chǔ)，通過響應(yīng)面法確定最佳工藝條件為催化劑用量n (假性紫羅蘭酮) ∶n(二碘甲烷)∶n(二乙基鋅)= 1∶1∶1.8，冰浴時間4.7 h，回流時間5.2 h，冰浴反應(yīng)溫度?5 ℃，反應(yīng)溶劑選取二氯甲烷，且假紫羅蘭酮在溶劑中的濃度為0.2 mol/L，該條件下產(chǎn)物 9,10-環(huán)亞甲基假紫羅蘭酮得率為76.2 %。

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