對甲基苯基氯化鎂的合成工藝改進(jìn)

嚴(yán)生虎，康 琳，張 躍，劉建武，沈介發(fā)

（常州大學(xué)化工設(shè)計研究院，江蘇 常州 213164）

2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯（o-tolylbenzonitrile，OTBN）是最新一代沙坦類抗高血壓藥的關(guān)鍵中間體[1]。文獻(xiàn)[2-3]報道了一些經(jīng)格氏反應(yīng)合成OTBN的方法，如在過渡金屬Pd、Mn和Ni等催化下，以對甲苯基溴化鎂與鄰溴苯腈反應(yīng)制備，產(chǎn)率較高。對氯甲苯（PCT）的價格相對低廉，就成本而言極具吸引力。但從 Ph-X 的鍵能（C-Cl，402 kJ/mol；C-Br，339 kJ/mol；C-I，272 kJ/mol）[4]看，氯代芳烴鍵能最大，反應(yīng)活性最差，此外，PCT分子中，對位甲基的給電子效應(yīng)使鹵代烴的惰性進(jìn)一步增加，反應(yīng)更加困難[5]，這些缺點成為PCT在該領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用的障礙。

格氏反應(yīng)廣泛應(yīng)用于藥物合成和精細(xì)化學(xué)品合成中[6]，目前由格氏反應(yīng)制備OTBN已成為主流工藝。格氏反應(yīng)的常用溶劑是四氫呋喃（THF），收率一般在80%以上，但THF在使用前必須嚴(yán)格除水和過氧化物，給工業(yè)過程中的循環(huán)利用帶來困難[7-8]。李有桂等[9]研究了在 THF-甲苯混合溶劑中引發(fā)和制備對甲基苯基氯化鎂，得到 81.1%的收率；肖永鵬等[10]研究了以 THF-二氧六環(huán)混合溶劑制備格氏試劑，但該混合溶劑只能用于制備烷基氯代物的格氏試劑，對于鹵代芳烴則會形成不溶性絡(luò)合物而使反應(yīng)淬滅[11]。用于格氏反應(yīng)的醚類溶劑中只有2-甲基四氫呋喃（MeTHF）和乙醚吸水性較弱，但乙醚的沸點較低（34 ℃），在空氣中能氧化成有爆炸性的過氧化物[12]，很難應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中。市售MeTHF含水率較低，可直接用于格氏反應(yīng)，簡化了操作；加之MeTHF沸點較高，提高反應(yīng)的安全性，且通過蒸餾即可實現(xiàn)更高的溶劑的回收率[13]，在需要Lewis-base的有機金屬反應(yīng)中可以代替THF，目前在工業(yè)生產(chǎn)中有代替THF的趨勢[11-13]。

由于原料成本、溶劑的循環(huán)套用等問題，一些文獻(xiàn)報道的方法[2-3]很難進(jìn)行中試放大研究和工業(yè)化生產(chǎn)?；诖?，本文以價廉的PCT為原料，研究了對甲基苯基氯化鎂的合成工藝，提出了一種在MeTHF-THF混合溶劑體系中制備該類格氏試劑的新方法。研究中考察了反應(yīng)溫度、時間、混合溶劑配比、溶劑用量等因素對產(chǎn)物收率的影響，優(yōu)化了合成工藝條件，收率最高達(dá) 95.4%。與其它工藝方法[2-3，9]相比，該工藝的溶劑體系降低了裝置無水性要求，操作簡便，收率較高。該工藝為對甲基苯基氯化鎂格氏試劑的生產(chǎn)提供了可行的技術(shù)路線，可顯著降低OTBN的合成成本，提高了溶劑的回收利用率，具有良好的應(yīng)用前景。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

IKA RCT basic 3810025型加熱磁力攪拌器；WT11001R型電子天平；GC 9890A型氣相色譜儀。

PCT（AR，江蘇長?；び邢薰荆绘V粉（100～200目，上海龍昕科技發(fā)展有限公司）；THF、MeTHF（AR，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司）；碘、乙酸乙酯（AR，國藥集團化學(xué)試劑公司）。

1.2 反應(yīng)原理

以PCT和鎂為原料，在碘的引發(fā)下合成對甲苯基氯化鎂，主、副反應(yīng)方程式如下。

主反應(yīng)

副反應(yīng)

1.3 實驗操作及分析方法

1.3.1 脫水預(yù)處理

THF：滴加2滴二苯甲酮于THF（300 mL）中，加入鈉絲（5 g）回流直至體系變藍(lán)色，收集66 ℃餾分，加入適量鈉塊密封保存待用。

MeTHF：加入適量經(jīng)高溫脫水活化處理過的5A分子篩，密封保存待用。

PCT：蒸餾后加入適量經(jīng)高溫脫水活化處理過的5A分子篩保存待用。

鎂粉：用稀鹽酸出去表面氧化膜，真空干燥后待用。

1.3.2 對甲基苯基氯化鎂試劑的制備

將油浴加熱到設(shè)定的溫度后，按物料配比于N2保護(hù)下向 250 mL四頸燒瓶中加入鎂粉、溶劑和PCT。保溫加熱，至物料開始回流時加入催化量的碘，緩慢滴加PCT，加畢繼續(xù)回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)至終點。反應(yīng)結(jié)束時加冰水淬滅反應(yīng)。

1.3.3 分析方法

淬滅后的反應(yīng)液油水分離，水相以乙酸乙酯萃取（30 mL×3），合并至有機相。以氣相色譜分析，氯代苯為內(nèi)標(biāo)物，通過相應(yīng)的內(nèi)標(biāo)曲線計算轉(zhuǎn)化率和收率。

色譜條件，RESTEK-5Ф0.25 mm×30 m玻璃毛細(xì)管柱，F(xiàn)ID檢測器；汽化、檢測溫度，280 ℃；柱流速，0.58 mL/min；總流速，50 mL/min；吹掃流速，5 mL/min；程序升溫，70 ℃(2 min)～20 ℃/min～280 ℃(1 min) ；進(jìn)樣量 0.2 μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 THF單一溶劑體系中的合成反應(yīng)

采用THF單一溶劑進(jìn)行反應(yīng)，在綜合考察不同條件下的原料轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)物選擇性、收率后，得到最佳反應(yīng)條件為：n(鎂粉)∶n(PCT)=1.2∶1，反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時間2.5 h，鎂粉占溶劑的質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL。該條件下得到的產(chǎn)率為91.6%，選擇性為95.0%。該最佳工藝條件與文獻(xiàn)[9]報道結(jié)果相似，但縮短了反應(yīng)時間，提高了產(chǎn)物的選擇性和收率。

2.2 MeTHF-THF混合溶劑體系中的合成反應(yīng)

2.2.1 混合溶劑不同配比的篩選

采用MeTHF-THF混合溶劑研究了對甲基苯基氯化鎂的合成，固定摩爾比 nMg∶nPCT=1.2∶1，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時間1.5 h，鎂粉占溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL，篩選考察了不同的溶劑配比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 混合溶劑的比例對產(chǎn)物收率和原料轉(zhuǎn)化率的影響

從表 1可以看出，當(dāng) MeTHF的體積分?jǐn)?shù)VMeTHF≤50%時，原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物收率隨著MeTHF含量的加大而上升，當(dāng) VMeTHF＞50%時，原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物收率隨著MeTHF含量的加大而降低。THF和MeTHF都是環(huán)狀醚，分子中氧原子較鏈狀醚更為外露，這樣氧原子較易提供孤對電子參與穩(wěn)定對甲苯基氯化鎂，因此反應(yīng)較易引發(fā)。一方面，與MeTHF相比，THF的吸水性強，雖然用作溶劑的THF已經(jīng)過脫水處理，但由于反應(yīng)裝置無法做到絕對嚴(yán)密，在反應(yīng)過程中THF仍然會逐漸吸收空氣中的水分，對反應(yīng)活性和產(chǎn)物選擇性產(chǎn)生影響；因此，當(dāng)VMeTHF＞50%時，原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物收率隨著THF含量的降低而上升。另一方面，與THF相比，MeTHF分子中2-位甲基存在位阻效應(yīng)，且對產(chǎn)物的溶解性較差，本文的格氏反應(yīng)底物PCT活性較低，因而當(dāng)反應(yīng)體系呈高含量的MeTHF溶劑時，會對反應(yīng)活性和反應(yīng)速率產(chǎn)生明顯影響；因此，VMeTHF≥50%時，原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物收率隨著MeTHF含量的加大而降低。一般地，市售MeTHF含水率較低，可直接用于格氏反應(yīng)，簡化了操作；加之MeTHF沸點較高，可實現(xiàn)更高的溶劑的回收率、反應(yīng)的安全性[13]。應(yīng)用THF-MeTHF混合溶劑體系進(jìn)行本文的格氏反應(yīng)則結(jié)合了兩者的優(yōu)點，可同時獲得良好的反應(yīng)活性和產(chǎn)物選擇性。本文兼顧反應(yīng)速率和產(chǎn)物選擇性，混合溶劑中兩者的配比優(yōu)選為體積比1∶1。

2.2.2 物料配比對格氏反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時間為1.5 h，VTHF∶VMeTHF=1∶1，鎂粉占溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 0.04 g/mL的條件下，改變PCT用量，考察了物料配比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 物料配比對目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物收率的影響

由圖1可見，隨著鎂粉用量的增加，主產(chǎn)物收率上升并逐漸趨于平緩，副產(chǎn)物4, 4'-二甲基聯(lián)苯收率下降并逐漸趨于平緩，當(dāng) n(鎂粉)︰n(PCT)≥1.1∶1時，產(chǎn)物收率變化不大，最大值為95.6%。其可能的原因為：當(dāng)PCT過量時，生成的對甲基苯基氯化鎂與原料 PCT繼續(xù)反應(yīng)的概率增加，促進(jìn)了副反應(yīng)的進(jìn)行，使主產(chǎn)物收率較低，副產(chǎn)物多；隨著鎂粉用量的增加，上述副反應(yīng)的發(fā)生率逐漸降低，對甲基苯基氯化鎂收率增加；當(dāng)鎂粉用量過量10%以上后，PCT已接近完全轉(zhuǎn)化，繼續(xù)增加鎂粉的用量對提高主產(chǎn)物收率、降低副產(chǎn)物生成率不再有明顯的改善作用。本文與傳統(tǒng)單一THF溶劑工藝[7-8]相比，最佳物料配比相近，產(chǎn)物收率有顯著提高。與文獻(xiàn)報道的混合溶劑工藝的最優(yōu)原料摩爾比1.2∶1，最高產(chǎn)物收率81.1%相比[9-10]，減少了鎂粉的用量，提高了產(chǎn)物收率。

2.2.3 反應(yīng)溫度對格氏反應(yīng)的影響

在n(鎂粉)︰n(PCT)為1.2∶1，反應(yīng)時間為1.5 h，VTHF∶VMeTHF為 1∶1，鎂粉占溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL的條件下，考察了反應(yīng)溫度的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物收率的影響

本文采用THF-MeTHF混合溶劑，與THF單一溶劑合成工藝相比[7-8]，可選擇更高的反應(yīng)溫度。由圖2可見，隨著反應(yīng)溫度的上升，產(chǎn)物收率先上升后下降，在 80 ℃時收率達(dá)到最大值，主要副產(chǎn)物4, 4'-二甲基聯(lián)苯收率逐漸上升?？赡艿脑驗?，當(dāng)溫度較低時，反應(yīng)的動力學(xué)速率低，原料轉(zhuǎn)化率成為制約產(chǎn)物收率上升的主要因素，此時主副產(chǎn)物的選擇性基本穩(wěn)定；隨著反應(yīng)溫度的上升，體系中活化分子數(shù)增加，反應(yīng)速率加快，原料轉(zhuǎn)化率增加；當(dāng)溫度過高時，回流加快，混合溶劑對格氏試劑的溶劑度降低，產(chǎn)物穩(wěn)定性降低，副反應(yīng)速率增加，使主產(chǎn)物選擇性急劇降低，產(chǎn)物收率降低。因此，最適宜的溫度在80 ℃左右。

2.2.4 反應(yīng)時間對格氏反應(yīng)的影響

在 n(鎂粉)︰n(PCT)為 1.2∶1，反應(yīng)溫度為80 ℃，VTHF∶VMeTHF為 1∶1，鎂粉占溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL的條件下，考察了反應(yīng)時間的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 反應(yīng)時間對目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物收率的影響

由圖3可見，隨著反應(yīng)時間增加，對甲苯基氯化鎂的收率先迅速增加，至反應(yīng)1.5 h后逐漸下降，副產(chǎn)物4, 4'-二甲基聯(lián)苯的收率逐漸增加，最佳反應(yīng)時間為1.5 h。分析其原因為，反應(yīng)時間過短時原料轉(zhuǎn)化率低，反應(yīng)不完全；因格氏試劑性質(zhì)活潑，反應(yīng)時間過長會增加產(chǎn)物與原料及產(chǎn)物間的接觸時間，使副反應(yīng)加劇，產(chǎn)物收率下降。適宜的反應(yīng)時間應(yīng)能滿足PCT和鎂粉充分混合和反應(yīng)的需要，并盡可能減少副反應(yīng)的發(fā)生。與傳統(tǒng)單一THF溶劑工藝[7-8]相比，本文工藝的最佳反應(yīng)時間較短，反應(yīng)效率明顯提高。

2.2.5 溶劑用量對格氏試劑制備的影響

n(鎂粉)∶n(PCT)為 1.2∶1，反應(yīng)溫度 80 ℃，反應(yīng)時間1.5 h，VTHF∶VMeTHF為1∶1，在此條件下，改變混合溶劑的用量，考察了溶劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖4。

由圖4可見，溶劑用量對主副反應(yīng)產(chǎn)物收率影響很大，隨著溶劑用量的增加，主產(chǎn)物收率先逐步上升然后迅速下降，副反應(yīng)產(chǎn)物收率先微微上升然后轉(zhuǎn)為緩緩下降。分析其原因為，當(dāng)溶劑量較小時，體系溶解性差，固液兩相傳質(zhì)較差，格氏反應(yīng)產(chǎn)物的進(jìn)一步偶聯(lián)反應(yīng)加劇，原料轉(zhuǎn)化率和主產(chǎn)物選擇性均不高；當(dāng)溶劑量增加到一定值時，體系溶解性顯著改善，偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生率降低，原料轉(zhuǎn)化率和主產(chǎn)物選擇性均有所提高；溶劑量過大時，主產(chǎn)物自身偶聯(lián)副反應(yīng)發(fā)生率繼續(xù)降低，副產(chǎn)物生成量進(jìn)一步減少，但是反應(yīng)體系的過渡稀釋會導(dǎo)致原料分子之間碰撞概率降低，造成轉(zhuǎn)化率降低，收率下降。兼顧原料轉(zhuǎn)化率、主副產(chǎn)物選擇性、溶劑成本與合成操作，本文優(yōu)選混合溶劑總體積為鎂粉占混合溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL。

3 結(jié) 論

圖4 混合溶劑總體積對目標(biāo)產(chǎn)物和副產(chǎn)物收率的影響

（1）以鎂粉和廉價的PCT為原料，在MeTHF-THF混合溶劑體系中合成了對甲基苯基氯化鎂，為該格氏試劑的生產(chǎn)應(yīng)用提供了可行的技術(shù)路線，可顯著降低2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯的合成成本。

（2）研究并優(yōu)化了制備對甲基苯基氯化鎂的工藝條件，當(dāng)鎂粉PCT物質(zhì)的量比為1.1∶1、反應(yīng)溫度80 ℃、混合溶劑中THF和MeTHF的體積比為1∶1，鎂粉占溶劑的體積質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.04 g/mL，反應(yīng)1.5 h時，對甲苯基氯化鎂收率最高達(dá)到95.4%。與傳統(tǒng)工藝相比，降低了原料成本，縮短了反應(yīng)時間，降低了裝置無水性要求，操作簡便，收率較高，溶劑回收利用率高。

（3）氧氣存在條件下，會產(chǎn)生雜質(zhì) 4-甲基苯酚，通入干燥氮氣作保護(hù)氣并嚴(yán)格控制裝置氣密性可完全的消除該雜質(zhì)。4, 4'-二甲基聯(lián)苯是影響對甲基苯基氯化鎂收率的主要雜質(zhì)，目前的研究還不能完全消除該雜質(zhì)，但可以通過在THF-MeTHF混合溶劑中調(diào)節(jié)一系列反應(yīng)條件來控制其生成量，在該混合溶劑中 4,4'-二甲基聯(lián)苯的產(chǎn)率低于在 THF單一溶劑中的產(chǎn)率。

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