阿戈美拉汀的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

劉佩佩

天津市職業(yè)病防治院心理科 300000

基于神經(jīng)遞質(zhì)受體假說，現(xiàn)有的抗抑郁藥物主要通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮抗抑郁作用。雖然與傳統(tǒng)的抗抑郁藥相比，有了更好的安全性和耐受性，但仍存在一定的問題，比如某些不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、體重增加、性功能下降等)，撤藥反應(yīng)，與其他藥物間的相互作用等。阿戈美拉汀獨(dú)特的作用機(jī)制既發(fā)揮了抗抑郁效果，同時(shí)也減少了這些不良反應(yīng)的發(fā)生。而目前有不少研究關(guān)于阿戈美拉汀在其他疾病中的療效和安全性，現(xiàn)就目前的臨床應(yīng)用情況綜述如下。

1 阿戈美拉汀的作用機(jī)制

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，它的作用特別針對(duì)視交叉上核，視網(wǎng)膜間隙，即晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)中樞，在這里5-HT2C受體和MT1/MT2受體都大量表達(dá)。目前研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀將5-HT2C受體的拮抗作用與對(duì)褪黑激素受體MT1與MT2 的激動(dòng)作用結(jié)合起來，這種協(xié)同作用既能重新同步晝夜節(jié)律，又能顯著增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，使多巴胺和去甲腎上腺素水平增加，促進(jìn)海馬和前額葉皮層神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)并觸發(fā)多種細(xì)胞信號(hào)，改善抑郁狀態(tài)，改善焦慮癥狀、睡眠及性功能[1-2]。

2 阿戈美拉汀臨床應(yīng)用

2.1 抑郁癥 抑郁癥是臨床常見的精神疾病，且具有易復(fù)發(fā)和高致殘性的特點(diǎn)。而阿戈美拉汀突破以往傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)作用，顯示了明確的抗抑郁療效[1]。有證據(jù)表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎癥標(biāo)志物和晝夜節(jié)律失調(diào)可能與重度抑郁癥的病理生理學(xué)有關(guān)。一項(xiàng)阿戈美拉汀與氟西汀(陽性對(duì)照)的研究中，選擇腫瘤壞死因子(TNF-α)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)作為評(píng)估指標(biāo)(因TNF-α的減少和BDNF水平的升高與重度抑郁癥的改善有關(guān))。結(jié)果顯示兩種藥物治療后BDNF水平均顯著增加，與氟西汀相比，阿戈美拉汀使TNF-α水平顯著下降。該項(xiàng)研究表明了阿戈美拉汀的抗抑郁療效及優(yōu)勢(shì)[3]。

臨床療效上，阿戈美拉汀也顯示了明顯的抗抑郁效果。一項(xiàng)多中心、為期8周的研究顯示，阿戈美拉汀可顯著改善重度抑郁癥患者的快感缺乏，抑郁情緒和焦慮癥狀[4]。一項(xiàng)在中國大陸的14個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行了為期8周的雙盲、隨機(jī)、平行研究中顯示，阿戈美拉汀組HAMD17的平均下降幅度不低于帕羅西汀組，兩組患者的焦慮(HAMA)和睡眠癥狀(HAMD17的睡眠項(xiàng)目)在第8周時(shí)均有顯著改善，總體不良事件發(fā)生率相似，但帕羅西汀組的皮膚和皮下組織不良事件發(fā)生率高于阿戈美拉汀組。阿戈美拉汀在治療MDD患者中顯示出與帕羅西汀同等的抗抑郁功效，且安全性更好[5]。尤其對(duì)于伴有睡眠障礙的抑郁癥患者，阿戈美拉汀引起嗜睡和日間鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)少，因此被 CANMAT 指南作為 1 級(jí)證據(jù)等級(jí)推薦治療伴有睡眠障礙的抑郁癥患者。有研究表明阿戈美拉汀對(duì)于睡眠的改善優(yōu)于艾司西酞普蘭等SSRIs藥物[6]。

另外有文獻(xiàn)探討了抗抑郁藥與軀體疾病共病抑郁的使用問題。其中顯示了阿戈美拉汀在帕金森病，心血管疾病和Ⅱ型糖尿病患者中有效的證據(jù)[7]。

2.2 雙相情感障礙 雙相抑郁是雙相情感障礙的臨床亞型之一,其病程復(fù)雜多變,不易識(shí)別且治療困難。治療過程中常需要注意使用抗抑郁藥帶來的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)使用鋰或丙戊酸鹽作為情緒穩(wěn)定劑的雙相Ⅰ型情感障礙患者，輔以阿戈美拉汀25mg/d，在6周末，81%的患者有效(HAMD減分率>50%)，在11例完成整個(gè)46周治療期的被試中，有3例出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作，但只有1例與治療有關(guān)[8]。另一項(xiàng)對(duì)使用鋰或丙戊酸鹽作為情緒穩(wěn)定劑的雙相Ⅱ型情感障礙患者，輔以阿戈美拉汀2mg/d，在6周末，12例丙戊酸鈉組的患者(共17例)和6例鋰鹽組的患者(共11例)表現(xiàn)出臨床療效(HAMD減分率>50%)。丙戊酸鈉組1例出現(xiàn)眩暈，1例出現(xiàn)輕躁狂；在鋰鹽組1例出現(xiàn)躁狂發(fā)作。在第36周，又有2例患者因輕躁狂而脫落[9]。從以上研究看出，阿戈美拉汀可能在雙相抑郁急性期有效，且具有良好的耐受性。但這些研究是開放標(biāo)簽的，與安慰劑對(duì)照的研究卻很少。總之，仍然需要進(jìn)一步的證據(jù)來證實(shí)阿戈美拉汀在雙相抑郁中的臨床療效，以及進(jìn)行長期隨訪研究。

2.3 酒依賴相關(guān)的睡眠障礙 睡眠障礙是酒精依賴型患者中普遍存在的持續(xù)性問題，與酒精依賴復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)9例患有酒依賴的慢性睡眠障礙患者每晚接受25～50mg的阿戈美拉汀劑量，6周后，所有患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總體評(píng)分明顯下降。當(dāng)前的初步研究表明，阿戈美拉汀可能治療與酒依賴有關(guān)的失眠[10]。

2.4 廣泛性焦慮障礙 一些研究已經(jīng)證實(shí)了阿戈美拉汀在動(dòng)物模型中的抗焦慮特性，其抗焦慮作用可能與其對(duì)5-HT2c的拮抗作用有關(guān)。而阿戈美拉汀對(duì)5-HT2c受體的拮抗作用，特別是在杏仁核和海馬可能與抗焦慮作用有關(guān)，并且通過阻斷5-HT2c受體，提高細(xì)胞外去甲腎上腺素水平(NA)，從而增強(qiáng)抗焦慮反應(yīng)。 一項(xiàng)為期12周的雙盲隨機(jī)多中心臨床研究以艾司西酞普蘭為對(duì)照，探索阿戈美拉汀(25～50mg/d)在治療嚴(yán)重GAD患者的療效。結(jié)果顯示兩種治療均與12周末HAMA總分的臨床顯著降低相關(guān)；在第12周，阿戈美拉汀組的減分率為60.9%，艾司西酞普蘭組的減分率為64.8%。且阿戈美拉汀耐受性良好，不良事件發(fā)生率低于艾司西酞普蘭[11]。 在廣泛性焦慮癥(GAD)的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿戈美拉汀可以有效減輕癥狀，而在長期的安慰劑對(duì)照研究中，阿戈美拉汀可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，且沒有比安慰劑多的不良事件[12]。

2.5 強(qiáng)迫癥 相當(dāng)大比例的強(qiáng)迫癥(OCD)受試者對(duì)5-HT再攝取抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)一線治療表現(xiàn)出抵抗或改善不全的情況。有研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀可有效地使晝夜節(jié)律重新同步，并改善強(qiáng)迫癥患者的獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，激勵(lì)動(dòng)機(jī)和一般的強(qiáng)迫癥癥狀，尤其是合并雙相障礙和相關(guān)睡眠障礙的患者[13]。

2.6 其他

2.6.1 REM睡眠行為障礙：是一種發(fā)生在REM睡眠中的睡眠行為異常，是一種最常見的睡眠行為障礙。臨床上氯硝西泮一般作為一線治療。當(dāng)合并抑郁癥狀時(shí)使用SSRIs或者SNRIs可能會(huì)加重RBD。阿戈美拉汀能改善睡眠且沒有過度鎮(zhèn)靜及晨起思睡的副作用，當(dāng)患者不適于使用氯硝西泮或者合并抑郁癥狀時(shí)，阿戈美拉汀可能成為新的治療選擇。有研究表明阿戈美拉汀可改善REM睡眠行為障礙癥狀[14]。

2.6.2 病理性賭博：一項(xiàng)為期8周的開放性試驗(yàn)研究，對(duì)22例門診患者[男17例，女5例，平均年齡(38±7)歲]使用阿戈美拉汀治療。采用適用于病理性賭博的YaleBrown強(qiáng)迫量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示從第2周開始YaleBrown強(qiáng)迫量表顯著下降，結(jié)論表明阿戈美拉汀對(duì)病理性賭博有效[15]。

2.6.3 神經(jīng)性疼痛：抗抑郁藥是神經(jīng)性疼痛的一線治療方法，但并非所有都真正有效。褪黑素、5-HT和去甲腎上腺素都參與神經(jīng)性疼痛的病理生理。有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明阿戈美拉汀在3種不同的神經(jīng)性疼痛模型中均具有明顯的抗過敏作用。阿戈美拉汀的抗超敏作用涉及褪黑素能、5-HT2C和α2腎上腺素能受體。而阿戈美拉汀與加巴噴丁合用可產(chǎn)生疊加的抗超敏作用[16]。 文獻(xiàn)中的一些證據(jù)表明，褪黑素系統(tǒng)可能在偏頭痛的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。阿戈美拉汀可能是預(yù)防偏頭痛的新的治療選擇[17]。

2.7 老年患者 對(duì)于75歲以上患者服用阿戈美拉汀尚缺乏安全性和有效性的數(shù)據(jù)，因此不建議75歲以上的老年患者使用。有研究在一組60～75歲的老年門診患者中評(píng)估阿戈美拉汀在輕度和中度抑郁狀態(tài)下的治療效果和耐受性。結(jié)果顯示阿戈美拉汀的治療效果在開始治療的2周內(nèi)明顯可見，顯著改善了患者的生活質(zhì)量指標(biāo)。對(duì)認(rèn)知功能沒有負(fù)面影響，也沒有嚴(yán)重的不良事件[18]。 阿爾茨海默病(AD)中的睡眠障礙的治療在老年患者中可能是非常具有挑戰(zhàn)性的，歸因于藥物副作用或相互作用或者共病其他局部或全身性疾病。阿戈美拉汀未被推薦用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患者。但有報(bào)道顯示阿戈美拉汀對(duì)患有嚴(yán)重失眠和抑郁癥的AD患者，不僅能改善失眠，還對(duì)抑郁癥和與癡呆有關(guān)的認(rèn)知癥狀也很有幫助[19]。

3 安全性

在關(guān)于阿戈美拉汀的臨床研究中，均顯示阿戈美拉汀具有較好的耐受性和安全性，這對(duì)于提高患者的長期治療依從性具有重要意義[1]。一項(xiàng)研究回顧性匯總分析了來自49個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期研究9 234例患者轉(zhuǎn)氨酶水平的變化。其中使用25mg和50mg阿戈美拉汀治療的患者中增加至>3×ULN分別為1.3%和2.5%，而安慰劑組為0.5%。轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率低且劑量依賴性。當(dāng)停用阿戈美拉汀后會(huì)快速恢復(fù)，一些患者表現(xiàn)出適應(yīng)性現(xiàn)象[20]。盡管如此，臨床中還是建議在整個(gè)治療過程中定期對(duì)肝功能進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。 另外有個(gè)案報(bào)道在使用阿戈美拉汀治療期間肌酸磷酸激酶升高的情況[21]。

4 結(jié)論

綜上所述，阿戈美拉汀顯示了確切的抗抑郁療效，大多數(shù)證據(jù)表明，阿戈美拉汀可能是焦慮障礙的潛在治療方法(尤其是GAD)。但是，由于目前研究數(shù)量的有限及其方法學(xué)上的缺陷，并且目前對(duì)阿戈美拉汀的長期療效(>12個(gè)月)的研究幾乎沒有。因此，關(guān)于阿戈美拉汀的使用仍需要進(jìn)一步的長期研究，尤其在GAD和MDD以外的疾病，這種藥物的臨床療效和相對(duì)較好的耐受性尚需進(jìn)一步研究。