載藥聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜的制備及性能

楊 菲，劉 波，羅仲寬，周 莉，梁漢秋，李 明

（深圳大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 深圳 518060）

水凝膠膜［1-2］具有吸水量高、溶脹快、柔軟、彈性佳、機(jī)械性能優(yōu)異等特點(diǎn)，及易于細(xì)胞的生長和繁殖，對周圍組織的摩擦和機(jī)械作用損傷力低等優(yōu)良的生物學(xué)性能，作為人工軟骨膜替代材料，可在修復(fù)形狀復(fù)雜缺損以及微創(chuàng)治療等方面發(fā)揮作用［3］.聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯（PHEMA）水凝膠是一類性能優(yōu)異的水凝膠，可用于人工軟骨膜替代材料［4-5］.但目前還存在軟骨膜替代物材料吸收水分的能力較弱，不能夠提供有效的濕潤環(huán)境；力學(xué)性能較差，不能承受住關(guān)節(jié)之間的壓力；表面光滑，表面和內(nèi)部的自由空間較少，材料生物相容性差及抗炎性差等問題［6］.

藥物緩釋系統(tǒng)就是將藥物或其他生物活性物質(zhì)和載體材料結(jié)合在一起，使藥物通過擴(kuò)散等方式在一定時間內(nèi)，以一定的速率遞送到目標(biāo)部位，從而調(diào)節(jié)藥物的代謝動力學(xué)、藥效和毒性等［7］.與傳統(tǒng)藥物制劑相比，藥物緩釋系統(tǒng)可以有效地提高藥物的穩(wěn)定性，長時間維持穩(wěn)定有效的血藥濃度，從而減少給藥次數(shù)，減輕藥物的毒副作用［8-10］.

在軟骨修復(fù)材料中載入抗炎藥，使其隨著凝膠膜的吸水膨脹而釋放出來.與全身給藥方式相比，載藥膜植入體內(nèi)可提高局部血藥濃度，避免首過效應(yīng)，提高生物利用度，可有效緩解可能發(fā)生的骨膜炎癥，減輕創(chuàng)口疼痛［11-12］.硫酸新霉素是一種抗炎藥物，國內(nèi)軟骨材料中加入此種藥物的研究比較少，本文作者以（NH4）2S2O8為引發(fā)劑，N-N′-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）為交聯(lián)劑，十二烷基硫酸鈉（SDS）為制孔劑，制備多孔結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜，通過增加水凝膠的孔隙率增強(qiáng)其含水率及吸附能力，并嘗試將硫酸新霉素藥物導(dǎo)入水凝膠中，通過局部緩釋藥物來防止和避免局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生.實(shí)驗通過改變水凝膠膜的溶劑與單體的配比、交聯(lián)劑和制孔劑的量等制備不同性質(zhì)的水凝膠膜，并通過含水率、拉力測試和水凝膠釋藥測試來研究水凝膠的性能特點(diǎn)和載藥緩釋和控釋的能力.

1 實(shí)驗部分

1.1 儀器與試劑

硫酸新霉素（Potency＞650U/mg，上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司）、甲基丙烯酸-2-羥乙酯（HEMA）、過硫酸銨、十二烷基硫酸鈉（SDS）、NN′-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）、熒光胺均為市售分析純試劑.掃描電鏡（S-3400N），日本日立公司；微機(jī)控制電子萬能試驗機(jī)（CMT4304（0.5級）），深圳市新三思材料檢測有限公司；熒光光譜儀（F-7000），日本日立公司.

1.2 PHEMA水凝膠的制備

1.2.1 空白水凝膠的制備

1）稱取15mL HEMA、45mL去離子水和0.15g過硫酸鈉放入150mL錐形瓶中，準(zhǔn)備同樣的4份混合液.向4份混合液中分別加入MBA 0.15、0.30、0.45、0.60g，待混合液攪拌均勻溶解后，將4份混合液分別放到4個60℃的恒溫加熱磁力攪拌器中進(jìn)行預(yù)聚反應(yīng).

2）預(yù)聚反應(yīng)60min左右，混合液開始變粘稠后，立即向含MBA的4份混合液中分別加入SDS 0.60g，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2min，SDS完全溶解后，立即把混合液倒入預(yù)先準(zhǔn)備好的玻璃模具中，密封，放入70℃鼓風(fēng)干燥箱中進(jìn)行聚合反應(yīng)，10h后取出反應(yīng)好的水凝膠，用去離子水沖洗干凈其表面雜質(zhì)，再用去離子水浸泡72h，每24h換一次水.把水凝膠剪成數(shù)塊（20mm×20mm），放入60℃鼓風(fēng)干燥箱中干燥48h.取出水凝膠，備用.

1.2.2 載藥水凝膠膜的制備

1）2.0 g/L硫酸新霉素溶液的配制：稱取1.0g硫酸新霉素加入100mL燒杯中，加入超純水，攪拌使其溶解，轉(zhuǎn)入500mL容量瓶中，定容.

2）取所制得的20mm×20mm干燥水凝膠膜一塊，放入裝有50mL 2.0g/L硫酸新霉素溶液的150mL錐形瓶中，48h后取出水凝膠，放入50℃鼓風(fēng)干燥箱中烘干備用.

2 結(jié)果與討論

實(shí)驗通過改變?nèi)軇┡c單體的配比、交聯(lián)劑和制孔劑的量來制備不同的水凝膠膜，并運(yùn)用電鏡掃描、含水率、電子拉力機(jī)等對不同水凝膠膜的性能進(jìn)行表征，結(jié)果表明當(dāng)單體甲基丙烯酸羥乙酯與水的比例為1∶3，引發(fā)劑（NH4）2S2O8含量為單體1%（w/V），SDS為4%（w/V），MBA為4%（w/V）時，水凝膠的含水率為42.84%，拉伸強(qiáng)度0.32MPa，具有較好的綜合性能.

2.1 材料形貌變化

不同的SDS，MBA含量的水凝膠膜表面形貌如圖1-4所示.

圖1 沒有添加SDS和MBA的水凝膠膜Fig.1 Hydrogel without SDS nor MBA

由圖可知，沒有添加SDS和MBA的水凝膠膜及只添加了MBA的水凝膠膜表面不光滑，且孔隙率較低.同時添加SDS和MBA的水凝膠膜，表面較光滑，孔隙率較高.只添加SDS的水凝膠膜孔隙率更高.說明致孔劑SDS有較好的致孔效果，在聚合物水凝膠膜形成過程中，使內(nèi)部產(chǎn)生了部分氣泡，這些氣泡占據(jù)了水凝膠膜內(nèi)部和表面的部分空間，當(dāng)反應(yīng)停止時，氣泡破裂，則形成了具有較高孔隙率的水凝膠膜.

圖2 只添加了MBA的水凝膠膜Fig.2 Hydrogel with MBA

圖3 同時添加SDS和MBA的水凝膠膜Fig.3 Hydrogel with SDS and MBA

圖4 只添加SDS的水凝膠膜Fig.4 Hydrogel with SDS

2.2 載藥水凝膠膜緩釋能力

不同MBA和SDS含量的水凝膠膜載藥緩釋能力如圖5-7所示.

圖5 不同SDS含量的載藥水凝膠膜緩釋曲線Fig.5 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS

圖6 不同MBA含量的載藥水凝膠膜緩釋曲線Fig.6 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of MBA

圖7 不同MBA和SDS含量的水凝膠膜緩釋曲線Fig.7 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS and MBA

由圖上可知，隨著SDS添加量的增加，水凝膠膜的載藥量也相應(yīng)地增加；隨著MBA添加量的增加，水凝膠膜的載藥量相應(yīng)地減少，聚合物碳鏈?zhǔn)艿街萍s使其自由空間減少，導(dǎo)致表面更光滑，表面積減少，吸附和儲存藥物的能力也就隨著下降.

實(shí)驗結(jié)果表明無論有沒有添加SDS和MBA，水凝膠膜的釋藥累積達(dá)峰時間相差不大，都在8h左右，都有較好的緩釋能力，有助于延長藥物的作用周期.

3 結(jié)論

單體甲基丙烯酸羥乙酯與水的比例為1∶3，引發(fā)劑（NH4）2S2O8含量為單體1%（質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)），SDS為4%（質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)），MBA為4%（質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)）時，制得的水凝膠的含水率為42.84%，拉伸強(qiáng)度為0.32MPa，且具有較高的孔隙率，水凝膠的綜合性能最佳.此水凝膠膜對硫酸新霉素有較好的緩釋能力，藥物累積達(dá)峰時間為8.17h，與傳統(tǒng)給藥4h內(nèi)達(dá)到最高濃度相比有效地延長了藥物的作用周期.因此，載藥聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠膜有望用于軟骨修復(fù)材料，通過局部緩釋藥物來防止和避免局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生.

［1］翟茂林，哈鴻飛.水凝膠的合成、性質(zhì)和應(yīng)用［J］.大學(xué)化學(xué)，2001，16（5）：1-4.

［2］顧雪梅，安燕，殷雅婷，等.水凝膠的制備及應(yīng)用研究［J］.廣東化工，2012，10：26-28.

［3］顧雪榮，朱玉平.凝膠化學(xué)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：173-186.

［4］胡小紅，朱旸，高長有.用于軟骨修復(fù)的水凝膠［J］.化學(xué)進(jìn)展，2009，21（10）：2164-2175.

［5］申財芳，林月秋，譚洪波.關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)材料研究進(jìn)展［J］.西南軍醫(yī)，2011，13（2）：316-321.

［6］HOFFMAN A S.Hydrogels for biomedical applications［J］.Adv Drug Deliver Rev，2002，54：3-12.

［7］龔偉，楊陽，金義光，等.新型藥物遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展［J］.中國科學(xué)：生命科學(xué)，2011，41（10）：894-903.

［8］KUMAR R，PALMIERIJR M J.Points to consider when establishing drug product specifications for parenteral microspheres［J］.AAPS J，2010，12（1）：27-32.

［9］CONWAY B R，EYLES J E，ALPAR H O.A comparative study on the immuneresponses to antigens in PLA and PHB microspheres［J］.J Control Release，1997，49：1-9.

［10］UMEKI N，SATO T，HARADA M，et al.Preparation and evaluation of biodegradablemicrospheres containing a new potent osteogenic compound and new syntheticpolymers for sustained release［J］.Int J Pharm，2010，392：42-50.

［11］于金剛，黃可龍，唐金春.載藥（甲磺酸帕珠沙星）水凝膠的制備及其藥物緩釋性能［J］.合成化學(xué)，2011，19（2）：166-169.

［12］陳鵬，林建華，李柱來，等.聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯水凝膠載藥（類軟骨）膜的制備及性能［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2009，13（12）：2283-2286.