后循環(huán)缺血性卒中與認(rèn)知障礙相關(guān)性研究

阮 婕，計(jì)仁杰，魏 果，周 瓊，沈和平，孟繁霞，袁懷武，羅本燕

在卒中致殘癥狀中，認(rèn)知障礙的發(fā)生率可達(dá)40.7%[1]。目前后循環(huán)卒中引起的認(rèn)知障礙臨床上較常見(jiàn)，James等[2]發(fā)現(xiàn)后循環(huán)卒中后患者認(rèn)知功能呈惡化趨勢(shì)。Pedro等[3]報(bào)道10例雙側(cè)丘腦缺血性卒中患者存在記憶、計(jì)算、執(zhí)行等多項(xiàng)認(rèn)知障礙。然而既往研究中很少將幕下腦組織，如延髓、腦橋、中腦、小腦納入研究范圍內(nèi)，而臨床研究中發(fā)現(xiàn)腦干、小腦等病變往往也能引起執(zhí)行功能障礙等認(rèn)知障礙[4]。

因此本課題組假設(shè)急性期后循環(huán)缺血性卒中，包括幕下卒中，與認(rèn)知障礙發(fā)生可能存在相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2013年11月至2014年11月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性后循環(huán)缺血性卒中患者67例（包括首發(fā)和復(fù)發(fā)卒中患者），本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者或其法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 所有患者根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行入組：①年齡≥18歲；②根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義的卒中定義[5]，臨床診斷為卒中，即突發(fā)的局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損的臨床征象，并且神經(jīng)功能缺損的臨床征象持續(xù)時(shí)間超過(guò)24小時(shí)，排除其他非血管性原因（如原發(fā)性腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下血腫、癲癇發(fā)作后麻痹、腦外傷、抑郁等精神因素、顱腦感染等）造成的腦功能障礙，同時(shí)經(jīng)頭顱磁共振成像證實(shí)為急性缺血性卒中；③排除前循環(huán)卒中患者；④起病時(shí)間≤14天。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①因各種癥狀（包括語(yǔ)言障礙）無(wú)法完成檢查者；②既往有認(rèn)知障礙病史；③拒絕簽署知情同意書(shū)。

1.4 入院時(shí)基線資料 入院時(shí)完整記錄患者以下資料：①人口學(xué)特征，包括年齡、性別、受教育程度等；②血管危險(xiǎn)因素：高血壓[6]，糖尿病[7]，高脂血癥[8]，腦血管病史[5]，心血管病史[9]，吸煙史，飲酒史，體重指數(shù)（body mass index，BMI）；③臨床資料：頭顱磁共振成像，掃描序列包括T1加權(quán)像，T2加權(quán)像，彌散加權(quán)像（b=0，1000 s/mm2）明確病變部位，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)估卒中后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損情況、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）評(píng)估抑郁狀態(tài)。

1.5 量表評(píng)估 ①兩家中心的認(rèn)知評(píng)估者經(jīng)我院專業(yè)神經(jīng)心理評(píng)估師專業(yè)培訓(xùn)1月后應(yīng)用以下認(rèn)知量表評(píng)估所有患者認(rèn)知功能，量表包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），阿爾茲海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog），臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating scale，CDR）；②根據(jù)患者磁共振成像結(jié)果，統(tǒng)計(jì)后循環(huán)梗死部位。部位主要包括：中腦、腦橋、延髓、小腦、顳枕葉、丘腦。

1.6 診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合患者認(rèn)知量表評(píng)定結(jié)果并根據(jù)以下認(rèn)知功能診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為3組：認(rèn)知功能正常組（N），血管性輕度認(rèn)知功能障礙組（mild cognitive impairment，MCI），血管性癡呆組（vascular dementia，VD）。①根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）血管性輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入血管性輕度認(rèn)知功能障礙組；②根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche et 1’Enseignement en Neurosciences，NINDS-AIREN）血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，本研究將診斷為“很可能”的患者歸入血管性癡呆組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（）表示，組間比較采用采用t檢驗(yàn)或方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用方差分析；相關(guān)性分析時(shí)，先采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，對(duì)于單因素檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05的項(xiàng)目再采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。模型1校正年齡、性別因素，模型2校正年齡、性別及HAMD評(píng)分；P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 67例急性后循環(huán)缺血性卒中患者中男性47例（70.1%），平均年齡（62.85±9.03）歲，女性20例（29.9%），平均年齡（61.89±12.32）歲。

2.2 基線變量均衡性檢驗(yàn) 認(rèn)知功能正常組患者32例（47.8%）、輕度認(rèn)知障礙組患者20例（29.9%），血管性癡呆組患者15例（22.4%）。組間基線特征比較發(fā)現(xiàn)，性別、吸煙、HAMD評(píng)分組間差異有顯著性（P＜0.05）；高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史、飲酒史、年齡、受教育年限、體重指數(shù)、NIHSS評(píng)分組間差異無(wú)顯著性（P＞0.05）；血管性輕度認(rèn)知障礙組及血管性癡呆組與認(rèn)知正常組基線變量比較發(fā)現(xiàn)，前兩組男性比例低，有吸煙史的患者少，但HAMD評(píng)分更高（表1）。

2.3 后循環(huán)梗死部位及分布情況 根據(jù)MRI結(jié)果，三組梗死部位分布如下：認(rèn)知功能正常組中，腦橋梗死最多13例（40.6%）；其次為丘腦梗死9例（28.1%），顳枕葉梗死5例（15.6%），中腦梗死2例（6.3%），延髓梗死2例（6.3%），小腦梗死1例（3.1%）；輕度認(rèn)知功能障礙組中，顳枕葉梗死最多11例（55%），其次腦橋梗死4例（20%），延髓梗死2例（10%），小腦梗死2例（10%），丘腦梗死1例（5%）；血管性癡呆組中，小腦、丘腦、顳枕葉梗死例數(shù)相似，分別為4例（26.7%）、4例（26.7%）、5例（33.3%），其次腦橋梗死2例（13.3%）；在所有認(rèn)知障礙患者中，顳枕葉梗死最多16例（45.7%），其次為腦橋、丘腦、小腦梗死，分別為6例（17.1%）、5例（14.3%）、6例（17.1%），延髓梗死2例（5.7%）（圖1）。

2.4 后循環(huán)梗死與認(rèn)知障礙相關(guān)性 在單因素分析中，顳枕葉梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)比非顳枕葉梗死高3.1倍（OR 4.10，95%CI 1.35～12.39﹚，腦橋梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)低于非腦橋梗死70%（OR 0.30，95%CI 0.10～0.93）；顳枕葉梗死患者發(fā)生輕度認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)比非顳枕葉梗死增高4.3倍（OR 5.30，95%CI 1.52～18.50﹚；小腦梗死患者發(fā)生血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)比非小腦梗死增高10.3倍（OR 11.27，95%CI 1.13～112.07﹚（表2）。

將單因素分析結(jié)果中差異具有顯著性的梗死部位（顳枕葉、小腦、腦橋）用Logstic回歸模型進(jìn)行多因素分析，其結(jié)果顯示：認(rèn)知障礙組（MCI+VD）中，模型1通過(guò)校正年齡及性別因素，顳枕葉梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)比非顳枕葉梗死增加約38倍（OR 39.3，95%CI 2.70～572.53﹚，腦橋梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)比非腦橋梗死降低87%（OR 0.13，95%CI 0.03～0.64﹚；模型2通過(guò)校正年齡、性別及HAMD評(píng)分，顳枕葉梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加更加明顯（OR 75.89，95%CI 3.92～1 470.06），腦橋梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低90%（OR 0.10，95%CI 0.02～0.60）。輕度認(rèn)知障礙組中，經(jīng)模型1及模型2校正后發(fā)現(xiàn)，顳枕葉梗死患者發(fā)生MCI風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。類似地經(jīng)模型1及模型2校正后，血管性癡呆組中小腦梗死患者發(fā)生VD風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（表3）。

圖1 不同認(rèn)知功能組后循環(huán)梗死部位分布

表2 后循環(huán)不同梗死部位與認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

3 討論

表3 后循環(huán)不同梗死部位與認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

本研究中，急性后循環(huán)缺血性卒中50%以上患者發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙，顳枕葉及小腦梗死增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-13]。多項(xiàng)研究提示后循環(huán)腦區(qū)病變可引起多種神經(jīng)心理功能缺陷，如口語(yǔ)不利、記憶障礙、失讀、計(jì)算能力減退、定向力障礙、視覺(jué)失認(rèn)、命名障礙等癥狀[14-15]。更進(jìn)一步的研究證實(shí)后循環(huán)病變中視覺(jué)忽視、語(yǔ)言障礙等癥狀特點(diǎn)及它們所對(duì)應(yīng)的損傷部位[16-17]。

顳枕葉損傷可引起多種認(rèn)知障礙。Bird等[17]證實(shí)右側(cè)顳葉病變患者存在視覺(jué)忽視；孤立性海馬梗死可致長(zhǎng)時(shí)情景記憶功能缺陷[18]。一項(xiàng)以卒中后血管性輕度認(rèn)知障礙患者為研究對(duì)象的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)認(rèn)知能力衰退，頭顱MRI提示顳葉萎縮，表明顳葉萎縮與血管性MCI患者認(rèn)知障礙發(fā)生及惡化相關(guān)[19]。盡管多項(xiàng)研究提出丘腦與認(rèn)知功能有關(guān)，但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)此類相關(guān)性。這種差異可能是因?yàn)榍鹉X性認(rèn)知障礙發(fā)生與丘腦特殊核團(tuán)病變有關(guān)。

近10年來(lái)，實(shí)驗(yàn)研究、臨床觀察表明小腦不僅與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，還參與高級(jí)認(rèn)知加工過(guò)程[20-22]。Schmahmann等[23]發(fā)現(xiàn)孤立性小腦病變患者存在執(zhí)行功能和視空間能力障礙、情感異常等功能障礙，提出“小腦認(rèn)知情感綜合征”（cerebellar cognitive affective syndrome）這一概念。因此有學(xué)者猜測(cè)小腦可能與前額葉存在纖維連接，參與前額葉皮質(zhì)認(rèn)知加工過(guò)程。小腦所涉及的認(rèn)知功能神經(jīng)環(huán)路相對(duì)復(fù)雜，在動(dòng)物模型中，腦橋腳蓋區(qū)存在部分核團(tuán)投射神經(jīng)纖維至前額葉皮質(zhì)，這些核團(tuán)被破壞后可引起認(rèn)知障礙[24]；在慢性酒精中毒人群中，腦干白質(zhì)體積與小腦前蚓部、小腦半球白質(zhì)體積相關(guān)，丘腦部分核團(tuán)體積與小腦皮質(zhì)、后蚓部相關(guān)，表明小腦與丘腦、小腦與腦干有神經(jīng)結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)，該學(xué)者提出“小腦-丘腦連接系統(tǒng)”（cerebellothalamocortical systems）及“腦橋-小腦連接系統(tǒng)”（pontocerebellar systems）的概念，因此，研究者認(rèn)為腦部認(rèn)知系統(tǒng)中可能存在以腦干為中介的小腦-丘腦功能連接系統(tǒng)[25]，而丘腦本身是前額葉認(rèn)知環(huán)路重要組成部分。本研究發(fā)現(xiàn)小腦梗死與認(rèn)知障礙，尤其是血管性癡呆，存在顯著相關(guān)性，小腦梗死所致認(rèn)知功能障礙可能與這一神經(jīng)連接環(huán)路上神經(jīng)纖維中斷或神經(jīng)元的直接破壞有關(guān)；而腦橋梗死與認(rèn)知障礙發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)，可能與小腦與腦橋的功能連接區(qū)主要存在于腹側(cè)腦橋有關(guān)[4]。

本研究尚且存在一些局限性：樣本量相對(duì)較少，尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)；隨訪尚未完成，缺乏臨床影像學(xué)資料的支持，如功能磁共振成像、彌散張量成像等。盡管存在上述局限性，但多因素回歸模型數(shù)據(jù)分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論，也為臨床醫(yī)師及卒中患者提供了后循環(huán)缺血性卒中與認(rèn)知障礙發(fā)生相關(guān)的重要證據(jù)。

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【點(diǎn)睛】小腦及顳枕葉缺血性卒中增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，小腦參與認(rèn)知系統(tǒng)的工作。