丘腦前核與記憶障礙的研究進(jìn)展

劉曉亭，　唐　敏，　朱幼玲，　席春華

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丘腦前核與記憶障礙的研究進(jìn)展

劉曉亭，唐敏，朱幼玲，席春華

丘腦損傷后會(huì)出現(xiàn)各種記憶功能的障礙,Morris迷宮測(cè)試發(fā)現(xiàn)通過(guò)電刺激大鼠的丘腦前核深部，可明顯改善記憶功能[1]。同樣的方法電刺激癲癇患者的丘腦前核深部，也可以使受損的記憶功能得到顯著提高[2]。目前的解剖已證實(shí)丘腦前核與海馬、扣帶回之間存在往返神經(jīng)纖維聯(lián)系，并且參與形成Papez環(huán)路，故丘腦前核是參與記憶過(guò)程的重要部位之一[3]。丘腦前核損害引起的記憶功能障礙主要表現(xiàn)為空間工作記憶及情景記憶的受損，本文就丘腦前核與記憶作一總結(jié)。

1　丘腦前核的解剖及神經(jīng)纖維聯(lián)系

丘腦前核由前腹側(cè)核(Anterior ventral nuclei，AV)、前背側(cè)核(Anterior dorsal nuclei，AD)、前內(nèi)側(cè)核(Anterior medial nuclei，AM)3個(gè)亞核組成,位于丘腦前結(jié)節(jié)的深部,其中前腹側(cè)核最大，前內(nèi)側(cè)核次之，前背側(cè)核最小。

丘腦前核與海馬及皮質(zhì)有著直接及間接的聯(lián)系，其中海馬發(fā)出的纖維通過(guò)穹窿到達(dá)丘腦前核為直接通路，間接通路是指由海馬發(fā)出的傳出纖維，通過(guò)彎窿中轉(zhuǎn)后到達(dá)乳頭體，后通過(guò)乳頭丘腦束傳出至丘腦前核。另外，海馬也可以接受來(lái)自丘腦前核直接發(fā)出的纖維，因此海馬與丘腦前核之間存在往返的神經(jīng)纖維聯(lián)系。丘腦前核也可以發(fā)出神經(jīng)纖維到扣帶回，海馬接受來(lái)自扣帶回的傳出纖維，同樣，扣帶回也可以發(fā)出纖維到丘腦前核，因此丘腦前核與扣帶回也相互聯(lián)系，海馬-穹窿-乳頭體-乳頭丘腦束-丘腦前核-扣帶回-海馬之間形成一個(gè)完整的神經(jīng)環(huán)路。丘腦前核內(nèi)不同的亞核神經(jīng)纖維聯(lián)系也不完全一致,內(nèi)側(cè)乳頭體發(fā)出的纖維到達(dá)丘腦前腹側(cè)核，外側(cè)乳頭體發(fā)出的纖維傳出到達(dá)丘腦前背側(cè)核，而且海馬發(fā)出的神經(jīng)纖維也可以被丘腦前背側(cè)核接收。從丘腦前核的解剖及神經(jīng)纖維聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，丘腦前核處于記憶環(huán)路的重要位置，因此丘腦前核與記憶密切相關(guān)。圖為丘腦及丘腦前核的神經(jīng)纖維通路(見圖1)。

圖1丘腦的神經(jīng)纖維聯(lián)系

2　丘腦前核與記憶的動(dòng)物研究

2.1丘腦前核與空間記憶空間工作記憶又稱短時(shí)記憶，目前研究認(rèn)為空間工作記憶主要由以下通路完成：包括皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-背側(cè)前額葉-紋狀體神經(jīng)通路及枕葉皮質(zhì)-顳葉下部皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-腹側(cè)前額葉-紋狀體神經(jīng)通路。丘腦前核損傷引起的記憶受損已被證實(shí)多次[4]，而且已證明是丘腦前核不是臨近核團(tuán)的損傷引起的記憶障礙。丘腦背外側(cè)、板內(nèi)側(cè)核、中央核甚至背內(nèi)側(cè)核的損害對(duì)空間工作記憶影響均不大，這進(jìn)一步表明丘腦前核是參與記憶加工的重要腦區(qū)。

Morris水迷宮提供了更加準(zhǔn)確及靈活的相關(guān)空間記憶的研究方法。例如，采用恒定的起點(diǎn)訓(xùn)練，然后把大鼠從不同的單一起點(diǎn)釋放，來(lái)評(píng)估其空間表現(xiàn)的靈活性，在這一實(shí)驗(yàn)中即使是開始采用恒定的起點(diǎn)訓(xùn)練,丘腦前核受損的大鼠也表現(xiàn)出明顯的缺損。但是隨著測(cè)試時(shí)間延長(zhǎng)，他們最終可以完成。不過(guò)后來(lái)在新的起點(diǎn)測(cè)試中卻發(fā)現(xiàn)這些大鼠表現(xiàn)出不相符的行為減弱，這表明丘腦前核受損的大鼠不能夠靈活應(yīng)用學(xué)習(xí)過(guò)的信息[5]，這一研究證明丘腦前核在空間記憶中的重要作用。支持這一觀點(diǎn)的并不局限于Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，放射臂迷宮同樣驗(yàn)證了丘腦前核損傷會(huì)導(dǎo)致工作記憶和空間記憶的損害[6]。

丘腦前核和海馬都參與內(nèi)側(cè)顳葉-間腦的神經(jīng)記憶通路,通路中任何環(huán)節(jié)中斷都會(huì)影響記憶功能,并且很多不同記憶過(guò)程的完成都需要丘腦前核和海馬相互依賴。當(dāng)單側(cè)丘腦和對(duì)側(cè)海馬受損再加上扣帶皮質(zhì)受損時(shí)，記憶功能缺損會(huì)更嚴(yán)重[7]。破壞大鼠的單側(cè)丘腦前核和對(duì)側(cè)海馬作為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇同側(cè)丘腦前核及海馬同時(shí)破壞的大鼠或者僅有單側(cè)海馬受到破壞的大鼠作為對(duì)照,讓這些大鼠同時(shí)在Morris水迷宮和T迷宮中進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠的空間記憶受損明顯，而對(duì)照組的空間記憶幾乎不受影響，在Morris水迷宮中，丘腦前核和海馬對(duì)側(cè)的損害會(huì)引起相似的缺損癥狀[8]。丘腦前核損傷比穹窿損傷產(chǎn)生更嚴(yán)重的記憶缺損及搜索策略的效率下降,這表明丘腦前核的損傷引起的空間處理能力的缺損是由丘腦前核傳入海馬的神經(jīng)纖維損害引起，不能夠完全由海馬通過(guò)穹窿傳入丘腦前核的纖維損害來(lái)解釋。穹窿部和丘腦前核的連接處受損會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的記憶功能缺損[9]，這表明海馬和丘腦前核之間的許多通路可以維持空間記憶。因此丘腦前核在空間記憶通路中占據(jù)重要地位，并且依賴于丘腦前核和海馬的相互作用。

2.2丘腦前核與情景記憶情景記憶是發(fā)生在一定時(shí)間和地點(diǎn)的事件(情景)記憶，由編碼、鞏固、儲(chǔ)存、提取4個(gè)過(guò)程組成，參與情景記憶的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)的重要腦區(qū)為海馬，信息的存入和取出主要由額葉及內(nèi)側(cè)顳葉負(fù)責(zé)，扣帶回負(fù)責(zé)信息的成功提取[10]。額葉、顳葉、皮質(zhì)下?lián)p傷均會(huì)引起情景記憶編碼受損，其中丘腦投射至額葉皮質(zhì)的神經(jīng)纖維聯(lián)系中斷這一皮質(zhì)下?lián)p傷會(huì)使情景記憶受損嚴(yán)重[11]。丘腦前核損傷不僅會(huì)導(dǎo)致記憶減弱，還會(huì)引起扣帶皮質(zhì)的功能障礙[12]?？蹘べ|(zhì)也參與空間記憶及情景記憶[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]恒河猴雙側(cè)丘腦損害會(huì)使情景記憶明顯受損。

研究大鼠最初被要求連續(xù)聞到6種氣味，隨后同時(shí)給予這6種氣味中的兩種進(jìn)行測(cè)試，大鼠必須選擇一系列氣味中最先聞到的氣味才能獲得獎(jiǎng)勵(lì)。丘腦前核損傷會(huì)破壞識(shí)別之前的氣味的能力，但是不影響識(shí)別新的氣味的能力。這表明[15]大鼠具有使用情景信息去處理嗅覺學(xué)習(xí)列表中任務(wù)的沖突能力，而丘腦前核損傷會(huì)妨礙動(dòng)物這一功能，這表明丘腦前核在情景記憶中的作用。

2.3丘腦前核與參考記憶及學(xué)習(xí)記憶丘腦前核不僅與空間工作記憶相關(guān)，還可能與空間參考記憶相關(guān)。在Morris水迷宮中丘腦前核受損的大鼠遇到障礙后逃避反應(yīng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，而且穿臺(tái)的能力明顯受損,這表明丘腦前核受損會(huì)影響空間參考記憶的過(guò)程。Aggleton等[16]通過(guò)單純破壞大鼠的丘腦前核或者彎窿來(lái)研究結(jié)構(gòu)性學(xué)習(xí)記憶的受損情況,采用空間轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)及幾何學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)對(duì)受損的大鼠進(jìn)行測(cè)評(píng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性學(xué)習(xí)記憶能力無(wú)明顯改變，這表明丘腦前核不參與結(jié)構(gòu)性學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明丘腦前核損害會(huì)引起各種記憶功能受損，主要表現(xiàn)為空間工作記憶、空間參考記憶及情景記憶的受損，而丘腦前核在這一記憶通路中處于重要位置，并且與海馬扣帶回之間相互依賴。

3　丘腦前核亞核及生化

為了明確丘腦前核中三大亞核在功能上的區(qū)別與聯(lián)系，開放式水迷宮的研究中發(fā)現(xiàn)[17]，注射鵝膏覃氨酸破壞大鼠丘腦前核中單獨(dú)一個(gè)核團(tuán)或者同時(shí)破壞兩個(gè)核團(tuán),其空間工作記憶僅輕度受損，然而丘腦前核三大亞核同時(shí)受到破壞時(shí)，大鼠的空間工作記憶能力明顯減弱，因此丘腦前核的三大亞核之間相互依賴，丘腦前核單個(gè)亞核的損害不會(huì)引起空間工作記憶的嚴(yán)重受損，這表明丘腦前核三大亞核共同作為整體參與空間學(xué)習(xí)記憶。

丘腦和認(rèn)知的神經(jīng)環(huán)路模式經(jīng)過(guò)親代謝型谷氨酸受體發(fā)揮作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[1]電刺激大鼠的丘腦前核深部，p-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達(dá)會(huì)較前明顯增加，這表明丘腦前核通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與記憶的過(guò)程。

4　丘腦前核與記憶的臨床研究

周愛紅等[19]對(duì)丘腦前核卒中的8例老年患者進(jìn)行了廣泛記憶功能測(cè)評(píng)，通過(guò)左側(cè)與右側(cè)對(duì)比表明，左側(cè)丘腦前核可能參與言語(yǔ)性記憶過(guò)程及延時(shí)回憶過(guò)程，而右側(cè)損傷引起的言語(yǔ)性記憶障礙比左側(cè)微弱。也有研究表明雙背內(nèi)側(cè)丘腦損傷的患者而沒有丘腦前核的損傷，卻發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)典型的記憶障礙綜合征，包括順行性及逆行性記憶，而內(nèi)隱性記憶相對(duì)保留[20]。臨床對(duì)于丘腦不同核團(tuán)與各種記憶的神經(jīng)通路及機(jī)制的研究目前尚少，有待進(jìn)一步的研究。

5　回顧與展望

丘腦前核損害會(huì)引起記憶功能受損，主要表現(xiàn)為空間工作記憶、空間參考記憶及情景記憶的受損，而丘腦前核在這一記憶通路中處于重要位置，并且與海馬、扣帶回之間相互依賴。丘腦前核參與形成Papez環(huán)路，這可以解釋丘腦前核在空間記憶及工作記憶中的作用。丘腦前核不同核團(tuán)之間作為一個(gè)整體影響空間學(xué)習(xí)記憶，然而對(duì)于不同核團(tuán)與記憶之間的區(qū)別與聯(lián)系仍需要進(jìn)一步的探討。丘腦前核是否參與其它類型的記憶，丘腦其他核團(tuán)是否與記憶有關(guān)，目前的研究均尚少。丘腦各核團(tuán)參與記憶的神經(jīng)機(jī)制目前尚存在爭(zhēng)議，關(guān)于丘腦參與記憶的加工過(guò)程以及參與記憶加工的具體神經(jīng)通路目前也尚不明確。從目前的實(shí)驗(yàn)來(lái)看，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)居多，且目前臨床多以丘腦為觀察對(duì)象，細(xì)分至丘腦前核的研究少，臨床患者沒有大樣本數(shù)據(jù)觀察和解釋丘腦前核與記憶的關(guān)系。下一步的研究可針對(duì)丘腦各個(gè)核團(tuán)損傷的患者進(jìn)行各種記憶功能的評(píng)估，借助高分辨率磁共振對(duì)丘腦核團(tuán)進(jìn)行更精確的定位及細(xì)分，采用功能磁共振及其他影像學(xué)方法觀察各種記憶的功能聯(lián)系，為觀察及干預(yù)丘腦前核在各種通路中的作用提供影像學(xué)的依據(jù)。

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1003-2754(2016)08-0766-03

R742

教學(xué)園地

2016-04-11；

2016-05-29

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81301095);合肥市第四周期醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目(衛(wèi)科2013-206號(hào))

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,合肥市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230061)

朱幼玲,E-mail:zhuyoulingmail@126.com