兒童特發(fā)性和癥狀性枕葉癲癇臨床分析

楊雅婷 蔡玥昊 方 瓊 陳 瑯 陳巧彬 林 志 吳菲菲 林 萌

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院兒科（福建福州 350001）

枕葉癲癇是放電起源于枕葉，具有特征性發(fā)作特點的一組癲癇綜合征。臨床上枕葉癲癇發(fā)作主要包括主觀癥狀和客觀癥狀。主觀癥狀是視覺癥狀，可出現(xiàn)幻視（為多彩的圓形圖案）、發(fā)作性黑朦、眼球偏斜等，并伴有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐及腹部不適等自主神經(jīng)癥狀[1]，發(fā)作如果擴散到感覺運動皮層，可出現(xiàn)軀體感覺異常及復(fù)雜視聽幻覺。客觀癥狀表現(xiàn)為眼向一側(cè)強直性偏斜或陣攣，眼瞼撲動，并可擴散到附近腦區(qū)，出現(xiàn)不對稱性姿勢性強直及自動癥[2]。兒童枕葉癲癇的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，按其病因可分為特發(fā)性和癥狀性，前者按發(fā)病年齡、臨床特征又可分為早發(fā)型（Panayiotopoulos型）和晚發(fā)型（Gastaut型）。特發(fā)性枕葉癲癇以往常被認為是良性預(yù)后，但也有研究發(fā)現(xiàn)枕區(qū)出現(xiàn)持續(xù)性放電者，抗癲癇藥難以控制，常需要聯(lián)合治療[3]。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，越來越多特發(fā)性枕葉癲癇的患者被診斷為癥狀性癲癇[4]。因此，臨床上僅靠癥狀很難對兒童枕葉癲癇進行診斷和分型，給后續(xù)的治療和預(yù)后的判斷帶來了許多困難。本研究回顧性收集確診為特發(fā)性（包含早發(fā)型和晚發(fā)型）和癥狀性枕葉癲癇患兒的臨床資料，比較分析其臨床表現(xiàn)、頭顱影像學(xué)特征、腦電圖特點及抗癲癇藥物治療結(jié)果等，以提高臨床醫(yī)師對兒童枕葉癲癇的認識及診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013 年4 月至2022 年4 月在福建省立醫(yī)院兒科分別確診為特發(fā)性（包含早發(fā)型和晚發(fā)型）和癥狀性枕葉癲癇患兒的臨床資料。研究對象納入標準：①明確診斷為枕葉癲癇[5]；②發(fā)病年齡≤14歲；③臨床數(shù)據(jù)完整，如臨床病史、智力測評、頭顱核磁共振（MRI）檢查、視頻腦電圖檢查。排除標準：①先天視力發(fā)育異常；②非枕葉起源的放電泛化至枕區(qū)。

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查（No.K20210215）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集本院兒科門診和住院診斷為枕葉癲癇患兒的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)，智力測評、MRI檢查、視頻腦電圖結(jié)果及抗癲癇藥物治療等情況。

1.2.2 視頻腦電圖 采用美國Cadwell Easy Ⅲ多功能數(shù)字化腦電圖描記儀，按國際10/20系統(tǒng)安放電極描記腦電圖?；純翰捎脛儕Z睡眠描記腦電圖，在清醒和睡眠兩種狀態(tài)下記錄腦電圖，包括2 個周期，監(jiān)測過程中行睜閉眼試驗、閃光刺激、深呼吸等誘發(fā)試驗。

1.2.3 分類 按照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的癲癇和癲癇綜合征分類[6]，分為特發(fā)性枕葉癲癇組（早發(fā)型組、晚發(fā)型組）和癥狀性枕葉癲癇組（簡稱癥狀性組）。

1.2.4 智力測評 枕葉癲癇患兒在本院門診由取得測驗合格證書的專業(yè)人員按照測試手冊規(guī)定的方法進行測驗。4歲以下采用兒心量表（DQ≥80分為正常水平），4歲以上采用韋氏智能力量表（IQ≥90分為正常水平）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal WallisH秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

共收集92例枕葉癲癇患兒，排除12例（包括臨床資料不完整8例，年齡＞14歲4例），最終納入80例。女28例、男52例，中位發(fā)病年齡7.0（5.0～7.0）歲，中位病程1.7（1.0～2.5）年。其中早發(fā)型組38例，晚發(fā)型組24例，癥狀性組18例。

三組間發(fā)病年齡，發(fā)作時出現(xiàn)頭眼偏轉(zhuǎn)、自主神經(jīng)癥狀（惡心嘔吐、面色蒼白、出汗等）、視幻覺、眼球陣攣、眼瞼撲動、跌倒比例，及體檢發(fā)現(xiàn)視力異常（斜視、弱視、屈光不正等）、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征（膝腱反射亢進，巴氏征陽性）比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兒童特發(fā)性和癥狀性枕葉癲癇臨床特點比較

2.2 輔助檢查

枕葉癲癇患兒頭顱MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性枕葉癲癇（早發(fā)型和癥狀型）組患兒均未見明顯異常影像學(xué)改變；癥狀性組8 例線粒體腦肌病繼發(fā)癲癇發(fā)作時出現(xiàn)枕葉水腫，5 例為枕葉白質(zhì)脫髓鞘，5 例為枕葉軟化增生（圖1）。

圖1 癥狀性枕葉癲癇患兒頭顱MRI 典型表現(xiàn)

枕葉癲癇患兒視頻腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)，枕區(qū)均存在棘（尖）波、棘慢波、尖慢波等異常放電，41.3%患兒存在左側(cè)放電，33.8%存在右側(cè)放電，26.3%存在雙側(cè)枕區(qū)放電，22.5%存在放電向其他腦區(qū)泛化，表現(xiàn)為向前頭部傳播，可累及額中央頂顳區(qū)，以顳區(qū)為主。50.0%枕葉癲癇患兒出現(xiàn)閉眼敏感，32.5%存在癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（electrical status epilepticus during sleep，ESES），45.0%出現(xiàn)睡眠中放電增多。枕葉癲癇發(fā)作間期腦電圖典型表現(xiàn)見圖2。

圖2 枕葉癲癇患兒發(fā)作間期腦電圖典型表現(xiàn)

三組間智力測驗分數(shù)低于正常及頭顱MRI異常比例、發(fā)作間期腦電圖（如背景異常、雙側(cè)枕區(qū)放電、閉眼敏感發(fā)生率）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 治療

特發(fā)性枕葉癲癇組36例（58.1%）選擇抗癲癇治療，其中早發(fā)型27 例、晚發(fā)型9 例，而癥狀性組100%選擇治療。30例（48.4%）特發(fā)性枕葉癲癇組（早發(fā)型24例、晚發(fā)型6例）患兒選擇單藥治療，癥狀性組為66.7%。因單藥控制欠佳予聯(lián)合治療者中，早發(fā)型3例分別選擇奧卡西平+丙戊酸鈉、奧卡西平+左乙拉西坦、丙戊酸鈉+左乙拉西坦；晚發(fā)型3例均選擇丙戊酸鈉+奧卡西平；癥狀性組2 例選擇丙戊酸鈉+奧卡西平，2 例選擇丙戊酸鈉+左乙拉西坦，2例選擇丙戊酸鈉+奧卡西平+托吡酯。

三組間抗癲癇治療，單藥治療比例，以及丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯使用率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3 討論

本研究80 例枕葉癲癇患兒中38 例發(fā)作時以嘔吐、眼球偏轉(zhuǎn)癥狀為主，多在睡眠時發(fā)作，符合早發(fā)型枕葉癲癇的發(fā)作特點；24例癲癇發(fā)作以視覺癥狀、頭痛為主，多在清醒時發(fā)作，符合晚發(fā)型枕葉癲癇的發(fā)作特點；18 例癲癇發(fā)作時出現(xiàn)視覺運動癥狀，腦電圖顯示有枕區(qū)放電，結(jié)合頭顱影像學(xué)檢查存在枕葉病變，符合癥狀性枕葉癲癇的診斷。

臨床發(fā)作上，癥狀性枕葉癲癇患兒存在視力異常，表現(xiàn)為斜視、弱視、屈光不正等。早發(fā)型枕葉癲癇患兒發(fā)作時更容易出現(xiàn)頭眼偏轉(zhuǎn)、自主神經(jīng)癥狀，晚發(fā)型更容易出現(xiàn)視幻覺、眼球陣攣、眼瞼撲動、跌倒，這與文獻報道的早發(fā)型枕葉癲癇表現(xiàn)為夜間睡眠發(fā)作、發(fā)作性嘔吐和強直性眼偏轉(zhuǎn)[7]，晚發(fā)型枕葉癲癇以白天發(fā)作、視幻覺癥狀、發(fā)作性頭痛為主要表現(xiàn)一致[8]。

視覺癥狀是枕葉癲癇的常見特征性癥狀，初級的視幻覺及視錯覺表現(xiàn)為發(fā)作性盲點、偏盲、黑朦，或為火花、閃光及復(fù)視等，也可發(fā)生知覺性錯覺，表現(xiàn)為視物大小變化、距離變化、視物變形等[1,9]。本研究50.0%的晚發(fā)型枕葉癲癇患兒出現(xiàn)視幻覺，這與既往研究顯示晚發(fā)型枕葉癲癇發(fā)作常以視覺癥狀開始一致[10]。而且，晚發(fā)型枕葉癲癇患兒發(fā)作時多僅有眼部癥狀，常因復(fù)視或斜視等癥狀首診于眼科[11]，且癥狀多樣化，發(fā)生時間短，往往不會引起重視，從而造成漏診或誤診。早發(fā)型枕葉癲癇視覺癥狀較晚發(fā)型罕見，這可能因為早發(fā)型患兒發(fā)病年齡低，不能清楚表述視覺異常，且發(fā)作多在夜間，部分出現(xiàn)視覺癥狀者可能會被遺漏[12]。而癥狀性枕葉癲癇視覺癥狀發(fā)生率稍低，可能與致癇灶涉及枕葉以外的其他腦區(qū)，從而導(dǎo)致患兒視覺癥狀表現(xiàn)短暫或未察覺到視覺癥狀即出現(xiàn)意識障礙有關(guān)。因此，臨床上如果考慮枕葉癲癇，無視覺癥狀也不能排除該病的可能，需詳細追問病史，以免引起漏診或誤診而延誤治療[13]。視覺中樞位于大腦雙側(cè)的枕葉皮質(zhì)，枕葉發(fā)育不良可影響患兒視覺通路的正常發(fā)育，從而導(dǎo)致斜視、弱視甚至失明。癥狀性枕葉癲癇患兒因枕葉存在結(jié)構(gòu)異常，不能建立正常視覺通路，視力異常的發(fā)生率高于特發(fā)性枕葉癲癇。

枕葉癲癇非視覺癥狀主要為偏轉(zhuǎn)發(fā)作，可表現(xiàn)為頭眼的強直性或陣攣性，向?qū)?cè)轉(zhuǎn)動，或眼瞼抽動、眼肌陣攣、眼球轉(zhuǎn)動及眼球震顫等。本研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性組尤其是早發(fā)型枕葉癲癇患兒出現(xiàn)頭眼偏轉(zhuǎn)比例明顯升高。枕葉癲癇偏轉(zhuǎn)發(fā)作的機制考慮與枕葉放電通過視通路擴散到額葉的凝視中樞有關(guān)。眼偏轉(zhuǎn)方向是對癲癇定位于對側(cè)的較有意義的征象[14]。本研究顯示89.5%的早發(fā)型枕葉癲癇容易出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為面色蒼白、嘔吐、瞳孔擴大等，與文獻報道一致[15]。枕葉癲癇出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，機制可能與癲癇發(fā)作時，枕區(qū)放電迅速擴散到眶額區(qū)、顳葉內(nèi)側(cè)及島葉等有關(guān)。

本研究中早發(fā)型和晚發(fā)型枕葉癲癇患兒頭顱MRI 未見明顯異常，而癥狀性枕葉癲癇存在影像學(xué)異常，表現(xiàn)為枕葉水腫、白質(zhì)脫髓鞘及白質(zhì)軟化增生。既往文獻報道，癥狀性枕葉癲癇病因復(fù)雜多樣，可見于局部腦組織結(jié)構(gòu)失常導(dǎo)致的枕部腦皮質(zhì)發(fā)育不良、腫瘤、外傷、感染和缺氧缺血性腦病等引起的神經(jīng)膠質(zhì)增生，代謝異常如有機酸氨基酸代謝異常、線粒體功能異常等引起枕葉局部皮質(zhì)水腫[16-19]。因此，枕葉病灶部位病理常存在局部腦組織神經(jīng)元水腫、變性、固縮、壞死、噬神經(jīng)元現(xiàn)象和衛(wèi)星現(xiàn)象等[20-21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，癥狀性枕葉癲癇患兒智力測評分數(shù)低于正常水平的比例較高，提示有智力缺陷的枕葉癲癇患兒很可能存在影像學(xué)異常。因此，對于臨床枕葉癲癇診斷不能歸納為早發(fā)型或晚發(fā)型枕葉癲癇，且伴有智力落后者應(yīng)及時行頭顱影像學(xué)檢查協(xié)助診斷。

腦電圖是診斷枕葉癲癇最重要的檢查方法，文獻報道可表現(xiàn)為枕及后顳單側(cè)或雙側(cè)高波幅棘（尖）慢波，受睜閉眼影響，不受閃光刺激或過度換氣的影響。本研究患兒腦電圖均顯示枕區(qū)部位癇性放電，表現(xiàn)為枕區(qū)單側(cè)或雙側(cè)中-高波幅棘波、尖波、棘-慢波、雙相棘（尖）波等，可向額頂顳區(qū)傳播。在睜閉眼試驗中出現(xiàn)閉眼敏感。睡眠中放電增多，可出現(xiàn)ESES 現(xiàn)象。癥狀性枕葉癲癇容易出現(xiàn)枕區(qū)節(jié)律變慢、雙側(cè)節(jié)律或波幅不對稱，多與枕區(qū)病變有關(guān)。晚發(fā)型較早發(fā)型更容易出現(xiàn)閉眼敏感、ESES 現(xiàn)象，且智力測試分數(shù)低于正常水平的比例也稍高于早發(fā)型。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波出現(xiàn)ESES的患兒中有73.7%的智力測試分數(shù)＜90 分[22]，提示出現(xiàn)ESES 現(xiàn)象對兒童智力有一定影響。以上研究結(jié)果顯示ESES 現(xiàn)象對發(fā)育腦的可塑性可能具有一定的影響。這可能由于睡眠中持續(xù)性癲癇樣放電損害了正常突觸建立和修飾功能，影響正常神經(jīng)環(huán)路的形成，從而對發(fā)育中的高級腦皮層功能造成不同程度的損傷[23]。

在抗癲癇治療方面，癥狀性枕葉癲癇因發(fā)作頻繁，18 例患兒均行抗癲癇治療。早發(fā)型組較晚發(fā)型組更傾向抗癲癇治療，可能與該型患兒容易出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)，而晚發(fā)型患兒發(fā)作常為視覺癥狀有關(guān)。以往研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)型枕葉癲癇患兒對抗癲癇藥物治療反應(yīng)良好，單藥可控制發(fā)作，療程為發(fā)作控制后至少2年[24-25]。而癥狀性枕葉癲癇若單藥治療效果欠佳，可給予聯(lián)合用藥，往往需要長期服藥。因此本研究癥狀性組選用聯(lián)合治療的比例較高。

文獻報道兒童枕葉癲癇屬于局灶性發(fā)作，可選用針對局灶性發(fā)作的藥物如卡馬西平、奧卡西平、左乙拉西坦，但針對全面性發(fā)作藥物如丙戊酸鈉、托吡酯等也可用以控制癥狀[26]。本研究中早發(fā)型組和癥狀性組奧卡西平和左乙拉西坦的使用率相仿，但癥狀性組選擇丙戊酸鈉和托吡酯的比例較高。推測對于兒童枕葉癲癇，單藥治療可控制者可選用局灶性發(fā)作藥物，若需聯(lián)合治療，往往添加全面性發(fā)作藥物。由于癥狀性枕葉癲癇存在腦部病灶，可能存在其他發(fā)作形式，因此臨床上會選用更廣譜的抗癲癇藥物。除此之外，癥狀性枕葉癲癇除抗癲癇治療外，針對原發(fā)病的治療也尤為關(guān)鍵。如本研究中有些患兒是由于線粒體腦肌病引起的枕葉癲癇，還需輔助能量合劑等治療。對于枕葉有軟化灶、膠質(zhì)增生、腫瘤等，臨床上抗癲癇治療效果差還可行外科干預(yù)[27]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型枕葉癲癇患兒發(fā)作時容易出現(xiàn)頭眼偏轉(zhuǎn)、自主神經(jīng)癥狀；晚發(fā)型容易出現(xiàn)視幻覺、眼球陣攣、眼瞼撲動、跌倒；癥狀性枕葉癲癇患兒存在視力異常，表現(xiàn)為斜視、弱視、屈光不正等。在發(fā)作間期腦電表現(xiàn)方面，癥狀性枕葉癲癇因枕葉存在病變?nèi)菀壮霈F(xiàn)枕區(qū)節(jié)律變慢，雙側(cè)節(jié)律或波幅不對稱；特發(fā)性枕葉癲癇容易出現(xiàn)閉眼敏感，ESES現(xiàn)象。治療方面大部分兒童枕葉癲癇會選擇抗癲癇治療，對局灶性抗癲癇藥物治療效果好；而癥狀性枕葉癲癇治療較特發(fā)性更為積極，但常因單藥控制不佳而選用聯(lián)合治療。因此，臨床兒童枕葉癲癇的診斷和治療需綜合評估其臨床發(fā)作形式、腦電圖特征及影像學(xué)表現(xiàn)，積極尋找病因，從而有利于進行枕葉癲癇的診斷和分型，為臨床治療提供一定的指導(dǎo)作用。