炙甘草湯治療心房顫動(dòng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.011

Research Progress on Mechanism of Zhigancao Decoction for the Treatment of Atrial Fibrillation

WANG Yihao1， QIU Boyong2，XING Zuoying1，2，HU Yucal2，WANG Yongxia12

1.HenanUniversityfeseedicinengou5oHanChia;2esAfatedHospialfHnUivestf

Medicine，Zhengzhou45ooo0，Henan，China

Corresponding AuthorWANG Yongxia，E-mail：wyxchzhq@163.com

Keywordsatrial fibrillation;Zhigancao Decoction;mechanism of action; review

心房顫動(dòng)是常見的快速房性心律失常，相關(guān)研究顯示，2021年，我國(guó)心房顫動(dòng)病人約487萬(wàn)例，且發(fā)病率處于持續(xù)上升階段[1]。不規(guī)則的心臟搏動(dòng)給心房顫動(dòng)病人帶來(lái)心慌、乏力等不適，心房失去泵血功能，降低心排血量，使心功能惡化，且持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)紊亂可造成潛在的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)方面，根據(jù)臨床癥狀，將其歸屬于“心悸\"“忖忡\"等范疇。炙甘草湯是源于《傷寒論》中治療心動(dòng)悸、脈結(jié)代的經(jīng)典名方，有研究表明，與單純使用西藥比較，聯(lián)合炙甘草湯在控制心室率、提高射血分?jǐn)?shù)、改善臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等方面有顯著療效，有一定的安全性，且治療心房顫動(dòng)應(yīng)用廣泛。本研究旨在綜述炙甘草湯治療心房顫動(dòng)的相關(guān)機(jī)制，以期為炙甘草湯進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究和臨床運(yùn)用提供參考。

1炙甘草湯通過(guò)抑制電重構(gòu)治療心房顫動(dòng)

電重構(gòu)是引起心房顫動(dòng)的常見原因，離子通道的改變是電重構(gòu)的生理機(jī)制。

1.1 抑制 Ca²⁺ 通道

在心房細(xì)胞表面，存在L型（CaL）和T型（CaT）鈣離子通道，參與調(diào)控 Ca²⁺ 穩(wěn)態(tài)，其中CaL電流在誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。快速的心房率使CaL開放時(shí)間延長(zhǎng)， Ca²⁺ 內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺ 濃度上調(diào)，即鈣超載，進(jìn)一步負(fù)反饋引起CaL的失活，從而減少 Ca²⁺ 內(nèi)流，導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程（APD）及有效不應(yīng)期（ERP）縮短，促進(jìn)折返形成，增加觸發(fā)活動(dòng)，引起心房顫動(dòng)的易損性及維持性[3。心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)，通過(guò)磷酸化、促進(jìn)CaL通道蛋白降解等，進(jìn)一步減少 Ca²⁺ 內(nèi)流4，有利于心房顫動(dòng)的維持。

郭晟5采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察不同劑量炙甘草湯對(duì)大鼠心房細(xì)胞L型鈣電流 （∣_Ca-L） 的影響，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯對(duì) ∣_Ca-L 有抑制作用，電流密度呈濃度依賴性降低；比較 2.25g/mL 炙甘草湯組與對(duì)照組 I_Ca-L 通道動(dòng)力學(xué)特征，兩組心房細(xì)胞的激活曲線和激活電壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），但炙甘草湯可減慢CaL失活速度，延緩失活后恢復(fù)時(shí)間，電活動(dòng)受到抑制，動(dòng)作電位延長(zhǎng)，達(dá)到減慢心率的目的，這是炙甘草湯治療快速型房性心律失常的機(jī)制。

1.2 抑制 K⁺ 通道

K⁺ 離子電流是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極過(guò)程的主要電流，內(nèi)向整流 K⁺ 通道（Kir）、鈣激活鉀通道（SK）電流與心房顫動(dòng)的發(fā)生、維持密切相關(guān)。心房顫動(dòng)病人心房SK的表達(dá)高于心室，其亞族 KCa2.3 的過(guò)度表達(dá)使心房APD，特別是復(fù)極末期時(shí)間縮短，且在使用KCa2.3 抑制劑后，APD顯著延長(zhǎng)，表明SK可增加外向電流，縮短APD，誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生。有研究表明，Kir通道的活性增加， I_K1 電流增大，進(jìn)一步縮短APD，產(chǎn)生心房顫動(dòng)，使用 I_K1 電流抑制劑可有效延長(zhǎng)ERP，降低心房顫動(dòng)發(fā)生率，這是Ⅲ類抗心律失常藥物的作用機(jī)制。

周承志等8采用血清藥理學(xué)方法，將兔心肌細(xì)胞置于不同濃度炙甘草湯血清中，與對(duì)照組比較，各含藥血清組心肌細(xì)胞 K⁺ 電流受到抑制，APD及ERP延長(zhǎng)，且濃度低于 20% 有濃度依賴性。武文婷[9進(jìn)一步結(jié)合膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可降低快激活延遲整流鉀電流 （I_kr） ，其機(jī)制與減慢鉀離子通道的激活、去活與復(fù)活有關(guān)，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞的興奮與折返，對(duì)抗快速型心律失常。上述均是針對(duì)心室肌的研究，目前缺乏炙甘草湯針對(duì)心房肌 K⁺ 離子通道的實(shí)驗(yàn)，因此，炙甘草湯通過(guò) K⁺ 離子通道調(diào)控心房顫動(dòng)的機(jī)制需進(jìn)一步研究。

1.3抑制 Na⁺ 通道

齊保振等1]對(duì)犬注射 Na⁺ 通道阻斷劑，模型犬ERP縮短，心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。也有研究指出，心房顫動(dòng)模型中 Na⁺ 離子通道單位mRNA表達(dá)及 Na⁺ 離子電流均降低[11]，表明 Na⁺ 離子與心房顫動(dòng)的發(fā)生有關(guān)。目前， Na⁺ 離子在心房顫動(dòng)中的具體作用尚需更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深人研究。

楊波等采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察不同劑量炙甘草湯對(duì)大鼠心房細(xì)胞 Na⁺ 電流及電壓曲線的影響，結(jié)果顯示，大鼠心房細(xì)胞 I_Na 受到抑制，且電壓曲線發(fā)生上移， I_Na 峰值電流密度顯著降低，濃度為 2.25g/mL 對(duì) I_Na 電流的抑制作用達(dá)到峰值，且炙甘草湯可改變心房肌細(xì)胞 ∣_Na 動(dòng)力學(xué)特征；與對(duì)照組比較，中劑量組 ∣_Na 失活曲線右移，半數(shù)失活電壓升高，復(fù)活曲線向下偏移，表明炙甘草湯通過(guò)影響鈉通道失活速度及復(fù)活時(shí)間，減弱心房肌局部電流，抑制電活動(dòng)，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟興奮功能降低，心率減慢，達(dá)到治療心房顫動(dòng)的目的。

2炙甘草湯通過(guò)延緩結(jié)構(gòu)重構(gòu)治療心房顫動(dòng)

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌纖維化，干擾正常電傳導(dǎo)的連續(xù)性及均一性，引起局部心肌電活動(dòng)的不均勻，且纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞形成電耦聯(lián)，促進(jìn)微折返形成，有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持[13]。心房纖維化程度越重，越容易維持心房顫動(dòng)。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)促進(jìn)并維持心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展，心房顫動(dòng)病人膠原蛋白增多，進(jìn)一步促進(jìn)心房纖維化[14，形成正反饋，加重心房顫動(dòng)的發(fā)生及持續(xù)，表明心房顫動(dòng)與心房重構(gòu)兩者互為因果，相互促進(jìn)。

娜幾娜·吾格提等[15建立快速起搏誘導(dǎo)心房顫動(dòng)兔模型，取右心耳組織染色鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯干預(yù)組心肌纖維化程度較對(duì)照組減弱，且衡量纖維化的指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶-9減少，提示炙甘草湯可對(duì)抗心肌纖維化，延緩結(jié)構(gòu)重構(gòu)。周承志等研究顯示，起搏組光鏡下心肌組織水腫、壞死，伴有充血及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡下肌絲排列疏松、斷裂，線粒體腫脹變形，嵴排列紊亂，與之比較炙甘草湯組無(wú)顯著改善，未逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，此結(jié)論可能與用藥時(shí)間短、劑量小等有關(guān)。

3炙甘草湯通過(guò)抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)治療心房顫動(dòng)

心房神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮，可增強(qiáng)其自律性及早期后除極，縮短心房 APD^[17] ，為心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持提供條件。心房的快速起搏可誘發(fā)自主神經(jīng)重構(gòu)，造成肺靜脈等部位交感神經(jīng)過(guò)度且不均勻分布，增加異位電活動(dòng)，誘發(fā)局部折返，進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動(dòng)[13]神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮可促進(jìn) I_Ca-L 內(nèi)流、肌漿網(wǎng) Ca²⁺ 釋放[7及心房電重構(gòu)，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。

陳蘭英等1研究表明，炙甘草湯可降低大鼠離體心房肌的自律性和興奮性，延長(zhǎng)ERP，并提高誘發(fā)心律失常的腎上腺素閾濃度，提示炙甘草湯可干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)。王永成等9對(duì)比分析80例心律失常病人，炙甘草湯組心率變異性改善程度優(yōu)于對(duì)照組，該指標(biāo)反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，表明炙甘草湯通過(guò)調(diào)節(jié)交感-迷走神經(jīng)平衡、維持心臟電生理穩(wěn)定，從而有效緩解心律失常的發(fā)生。

4炙甘草湯通過(guò)抑制氧化應(yīng)激治療心房顫動(dòng)

氧化應(yīng)激在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。大量的氧化應(yīng)激產(chǎn)物堆積破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，造成線粒體損傷，進(jìn)一步調(diào)控鈣蛋白，氧化產(chǎn)物直接作用于Ca²⁺ /鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ，引起肌漿網(wǎng) Ca²⁺ 泄漏及Ca²⁺ 超載；另一方面，氧化產(chǎn)物活性氧介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，膠原蛋白基因表達(dá)增加，最終造成心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[20]。氧化應(yīng)激可激發(fā)炎癥反應(yīng)，通過(guò)炎癥通路導(dǎo)致心房顫動(dòng)[21]。

袁杰2分別用生理鹽水及炙甘草湯對(duì)兩組大鼠灌胃4d，并測(cè)定其氧化應(yīng)激指標(biāo)，炙甘草湯組丙二醛及活性氧含量下降，表明炙甘草湯可清除體內(nèi)氧化產(chǎn)物。盛春瑞等2證實(shí)了上述結(jié)論，進(jìn)一步測(cè)定超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化指標(biāo)，與對(duì)照組比較，相關(guān)指標(biāo)的活性顯著增強(qiáng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示炙甘草湯不僅可降低氧化產(chǎn)物，還可提高抗氧化能力，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。

5炙甘草湯通過(guò)抑制自噬治療心房顫動(dòng)

自噬是吞噬自身細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)，并將其包裹降解的特殊生理病理過(guò)程。Yuan等4研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)病人的自噬相關(guān)蛋白及基因表達(dá)水平增加，心肌細(xì)胞自噬進(jìn)一步通過(guò)泛素蛋白造成CaL通道蛋白的自噬降解，縮短APD及ERP，有利于維持心房顫動(dòng)，通過(guò)快速心房起搏兔模型揭示了自噬通過(guò)影響電重塑誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的機(jī)制。自噬可促進(jìn)膠原蛋白及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）- ?β₁ 等促纖維化因子的分泌使心肌纖維化[24]，介導(dǎo)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。

鄭旭穎等25采用蛋白免疫印跡法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白及自噬標(biāo)志物的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯組自噬蛋白（LC-3）、自噬標(biāo)志物Beclin-1及相關(guān)通路蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組，且降低的程度隨著劑量的增加而增加，表明炙甘草湯通過(guò)抑制細(xì)胞的過(guò)度自噬發(fā)揮抗心律失常作用。孫子雯等2分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)中心房顫動(dòng)的自噬基因，與炙甘草湯作用靶點(diǎn)取交集并建立網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示，炙甘草湯通過(guò)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）T細(xì)胞受體信號(hào)等自噬在內(nèi)的42個(gè)靶點(diǎn)對(duì)心房顫動(dòng)發(fā)揮治療作用。

6炙甘草湯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)治療心房顫動(dòng)

炎性因子與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)源性炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）- α 主要參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖及死亡等，其過(guò)表達(dá)可下調(diào)縫隙連接蛋白，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化，最終導(dǎo)致心房纖維化變性，影響心房傳導(dǎo)，增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。炎性因子半乳糖凝集素-3（GaI-3）、NOD樣受體蛋白3（NLRP3）等上調(diào)肌漿網(wǎng) Ca²⁺ -三磷酸腺苷（ATP）酶及電壓門控 Na⁺ 通道蛋白的表達(dá)，增加 Ca²⁺ 超載并激活 Na⁺/Ca²⁺ 交換蛋白，導(dǎo)致膜去極化，縮短APD，產(chǎn)生心房顫動(dòng)節(jié)律[28]。炎性因子浸潤(rùn)心肌組織可釋放大量活性氧等氧化產(chǎn)物，激活下游氧化應(yīng)激通路參與心房顫動(dòng)的發(fā)生[29]。

李哲山[3對(duì)比分析60例心房顫動(dòng)病人，相較于常規(guī)治療，聯(lián)用炙甘草湯組超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性因子水平降幅更大。炙甘草湯中的多個(gè)中藥單體已證實(shí)可發(fā)揮抗炎作用。炙甘草中的有效成分甘草總黃酮抗炎作用廣泛，對(duì)NLRP3炎性因子及甲醛誘發(fā)的炎癥等均具有顯著的抑制作用[31]。相關(guān)研究表明，麥冬的有效成分麥冬總皂苷及各部位提取物對(duì)抗炎均具有良好的效果[32]。由此可見，炙甘草湯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)干預(yù)心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展。

7小結(jié)

心房顫動(dòng)常伴隨多種心血管疾病，其病因主要為冠心病、心力衰竭及高血壓等，神經(jīng)系統(tǒng)興奮、甲狀腺功能亢進(jìn)、酗酒、電解質(zhì)紊亂及某些藥物的使用等均是心房顫動(dòng)的誘因。目前，針對(duì)心房顫動(dòng)的常規(guī)治療主要有β受體阻滯劑、胺碘酮等抗心律失常藥物控制心室率，使用華法林、利伐沙班等抗凝藥預(yù)防心房血栓的形成和脫落，對(duì)有手術(shù)適應(yīng)證的病人，采用射頻消融術(shù)根治，但術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)率。

中醫(yī)方面，歷代醫(yī)家將心房顫動(dòng)的病機(jī)總結(jié)為氣血陰陽(yáng)虧虛、心失濡養(yǎng)；痰飲、淤血等阻滯心脈以致心神不寧。張仲景所著《傷寒雜病論》中云：“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”。炙甘草湯由炙甘草、人參、生姜、桂枝、麥冬、生地黃、火麻仁、大棗及阿膠組成，全方共奏益氣養(yǎng)陰、通陽(yáng)復(fù)脈之功，可用于治療心房顫動(dòng)、期前收縮等各種類型的心律失常。炙甘草湯治療心房顫動(dòng)較單純使用西藥療效顯著，且不良反應(yīng)少?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，炙甘草湯中的單味藥從不同途徑發(fā)揮治療心律失常的作用，方中君藥生地黃滋陰養(yǎng)血，具有抗氧化應(yīng)激、干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[33；配伍炙甘草、人參、大棗、阿膠、麥冬及麻仁以資氣血生化之源，共為臣藥，均可抗炎、抗氧化應(yīng)激，人參和炙甘草還具有抑制 Ca²⁺ 通道及延緩心肌重構(gòu)的作用，麥冬在抑制自噬及神經(jīng)系統(tǒng)方面也具有一定療效；桂枝、生姜為佐藥，溫心陽(yáng)、通血脈，可發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、干預(yù)離子通道等作用。

炙甘草湯從電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、自噬、炎癥反應(yīng)方面干預(yù)心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展，且各種機(jī)制之間相互影響。如炙甘草湯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物的釋放，延緩心肌纖維化，通過(guò)多種機(jī)制起到同步調(diào)控作用，達(dá)到治療心房顫動(dòng)的目的。根據(jù)現(xiàn)有研究，抑制炎癥反應(yīng)常作為其他機(jī)制的上游通路，其中NLRP3等炎癥信號(hào)分子在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)廣泛研究[34]。因此，炙甘草湯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而治療心房顫動(dòng)。心房顫動(dòng)的病理機(jī)制復(fù)雜，相較于西藥，炙甘草湯治療心房顫動(dòng)具有多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢(shì)，臨床療效顯著。

目前的研究存在一定的局限性：1）缺乏炙甘草湯調(diào)控心房肌鉀離子通道的研究；娜幾娜·吾格提等[15]研究證實(shí)炙甘草湯可減弱心房纖維化程度，與周承志等[實(shí)驗(yàn)結(jié)果相佐，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。2）炙甘草湯治療心房顫動(dòng)機(jī)制的研究局限于動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，未涉及臨床。3）心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展常是多種機(jī)制協(xié)同作用，如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及心肌纖維化相互影響，現(xiàn)有研究均是單一性研究，不能觀察炙甘草湯的綜合影響。4）炙甘草湯適用于陰血不足、陽(yáng)氣虛衰證，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建模過(guò)程及臨床試驗(yàn)中，未考慮到中醫(yī)辨證。

基于上述不足，今后的研究應(yīng)注意完善炙甘草湯調(diào)控心房肌 K⁺ 通道和干預(yù)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)，明確治療機(jī)制；將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)合起來(lái)，聯(lián)合全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)、蛋白免疫印跡法及理化指標(biāo)測(cè)定等多種研究方法或先進(jìn)技術(shù)，明確炙甘草湯治療心房顫動(dòng)的臨床機(jī)制及對(duì)多種機(jī)制的同步調(diào)控作用；采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，構(gòu)建靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步明確炙甘草湯治療心房顫動(dòng)的關(guān)鍵成分及靶點(diǎn)；構(gòu)建陰血不足、陽(yáng)氣虛衰的心房顫動(dòng)動(dòng)物模型，針對(duì)性地探討炙甘草湯的具體作用機(jī)制。

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