伏美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的效果分析

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.12.0007.（

DOI： 10.3969/j.issn.2096-2665.2025.12.003

非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lungcancer，NSCLC）是臨床常見惡性腫瘤，其中肺腺癌亞型常攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變，該突變不僅與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且顯著影響患者預(yù)后[1]。EGFR基因突變肺腺癌患者常伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，這不僅增加治療難度，還可能導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降與生存期縮短。自前，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療EGFR基因突變肺腺癌患者的常用靶向藥物。其中，伏美替尼作為第3代EGFR-TKI，具有高靶向選擇性和良好的血腦屏障穿透性，可有效抑制EGFR信號(hào)通路的異常激活，降低腫瘤細(xì)胞活性并遏制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[2]。然而，部分患者應(yīng)用伏美替尼治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，長(zhǎng)期用藥還可能引發(fā)腹瀉、疲勞等不良反應(yīng)。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）活性，從而抑制腫瘤血管生長(zhǎng)[3]。但單獨(dú)應(yīng)用貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效有限，長(zhǎng)期用藥可能引起高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)。伏美替尼和貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移各具優(yōu)勢(shì)與局限，兩者聯(lián)合應(yīng)用有望提升綜合療效，并減少患者因長(zhǎng)期用藥引起的不良反應(yīng)?；诖?，本研究擬探討伏美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的效果。

1資料與方法

1.1一般資料納入2022年6月至2024年5月湘潭市中心醫(yī)院收治的90例EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，采用回顧性研究方法對(duì)患者臨床資料進(jìn)行分析。依據(jù)治療方案差異分為常規(guī)組（45例）與聯(lián)合組（45例）。常規(guī)組納入男性24例，女性21例；年齡48＼～79歲，均值（ 59.03±4.18 ）歲；病程1＼～4年，均值（ 3.36±0.31 ）年。聯(lián)合組納入男性23例，女性22例；年齡46＼～76歲，平均年齡（ 58.86±4.56 ）歲；病程1＼～6年，均值（ 3.41± 0.28）年。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），組間具有可比性。本研究經(jīng)湘潭市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。納人標(biāo)準(zhǔn)：（1符合NSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且以腺癌為主型，伴腦轉(zhuǎn)移；（2）腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陽性或腦脊液、組織、血液樣本檢出EGFR突變陽性（19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子L858R突變單獨(dú)存在或共存，其他EGFR位點(diǎn)突變亦可）；（③預(yù)計(jì)生存期?3 個(gè)月；（④年齡 ?18 歲；（5研究前2周內(nèi)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分 ^[5]0～2 分；（6骨髓造血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1對(duì)EGFR-TKI耐藥且無T790M位點(diǎn)突變者；（②存在其他惡性腫瘤史或合并其他惡性腫瘤者；（3合并嚴(yán)重胃腸功能障礙者；（4對(duì)本研究用藥過敏者；（5合并間質(zhì)性肺疾病（ILD）或其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；（6合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；（7合并凝血功能障礙者。

1.2治療方法兩組患者均接受含鉑化療方案：每周第1天，靜脈滴注注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格： 30mg ）， 135mg/m² 1次／周；每周第2天，靜脈滴注注射用順鉑（德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023236，規(guī)格： 20mg ），30mg/m² ，1次／周。治療周期以3周為1個(gè)療程，共完成4個(gè)療程。

常規(guī)組患者在此基礎(chǔ)上空腹口服甲磺酸伏美替尼片（江蘇艾力斯生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210008，規(guī)格： 40mg/ 片）， 160mg/ 次、1次/d。聯(lián)合組患者在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗注射液［上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20210048，規(guī)格： 100mg （ 4mL ）/瓶]治療，靜脈滴注， 7.5mg/（kg^? 次）[最大劑量15mg/ （ 次）]，每3周1次，共治療12周。

1.3觀察指標(biāo)（1臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和減少 30% ；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和減少 lt;30% 或增大 lt;20% ，無新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和增加 ≥20% 或新病灶出現(xiàn)[4]?？陀^緩解率（ORR）（ CR+PR ）例數(shù)/總例數(shù) ×100% ，疾病控制率（DCR ）= （ CR+PR+SD ）例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。（②腫瘤標(biāo)志物水平。采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血 3mL ，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）VEGF水平。（3不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療過程中及治療結(jié)束后1周內(nèi)高血壓、蛋白尿、出血、疲勞、口腔炎、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、惡心/嘔吐的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率 Σ=Σ 不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)／總例數(shù) ×100% 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以「例 （%）] 表示，采用 χ² 檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（ ）表示，采用 t 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，ORR、DCR均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表1。

2.2兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后，兩組患者CA125、CEA、NSE、VEGF水平均降低，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ），見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表3。

3討論

EGFR基因突變是NSCLC中較為常見的驅(qū)動(dòng)基因突變類型，臨床采用EGFR-TKI治療EGFR基因突變肺腺癌患者的效果較好，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)耐藥性問題[。另外，EGFR基因突變肺腺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，會(huì)進(jìn)一步增加 治療的難度。

傳統(tǒng)的治療手段（如化療、放療）對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效有限，還可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，尋找更高效、安全的治療策略尤為重要。伏美替尼具有獨(dú)特的“雙活性、雙入腦、高選擇、代謝佳”特性，能有效穿透血腦屏障，從而靶向治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞[]。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物，通過抑制VEGF的活性，減少腫瘤病灶內(nèi)新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8]。

腫瘤標(biāo)志物的水平變化對(duì)評(píng)估患者疾病狀態(tài)、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)、預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要意義。其中，CA125水平升高提示腫瘤細(xì)胞增殖活躍或腫瘤負(fù)荷增加；CEA是肺癌診療的核心血清學(xué)指標(biāo)，其血清濃度與腫瘤負(fù)荷增加、病情進(jìn)展、預(yù)后不良相關(guān)；NSE是肺部腫瘤標(biāo)志物之一，其水平升高表明腫瘤細(xì)胞增殖活躍；VEGF是腫瘤病灶血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其水平與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在本研究中，聯(lián)合組患者的臨床療效顯著優(yōu)于常規(guī)組，具體表現(xiàn)為ORR、DCR均顯著提升；且治療后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物者水平均呈下降趨勢(shì)，且聯(lián)合組的降幅更為顯著。分析原因?yàn)?，伏美替尼可選擇性地阻斷EGFR信號(hào)通路，有效抑制下游信號(hào)通路的異常激活，從而減少腫瘤細(xì)胞增殖，抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）、VEGF等促血管生成因子釋放；同時(shí)，伏美替尼具有獨(dú)特的血腦屏障穿透特性，有利于維持顱內(nèi)藥物濃度，有效控制腦轉(zhuǎn)移灶，緩解腦轉(zhuǎn)移引發(fā)的神經(jīng)癥狀[9-10]。貝伐珠單抗與VEGF特異性結(jié)合，可避免VEGF與其受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞上結(jié)合，從而抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤的血供。這種抗血管生成作用不僅能限制腫瘤病灶的生長(zhǎng)，還能通過降低腫瘤微環(huán)境中的血管密度，阻斷腫瘤細(xì)胞的氧合和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向治療的敏感性[1]。兩者協(xié)同作用可增強(qiáng)抗腫瘤效果，不僅能有效提高ORR和DCR，還能通過不同作用機(jī)制減少腫瘤標(biāo)志物的釋放。

在腫瘤治療中，不良反應(yīng)的發(fā)生不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，還可能影響治療的持續(xù)性和有效性。在本研究中，兩組患者的總體不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這提示伏美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案未顯著增加治療風(fēng)險(xiǎn)。分析原因?yàn)?，伏美替尼主要通過抑制EGFR突變，阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。而貝伐珠單抗則通過抑制VEGF的活性來減少腫瘤病灶內(nèi)新生血管的形成，不同的作用機(jī)制可能在一定程度上減少藥物間的相互作用和不良反應(yīng)的疊加效應(yīng)。

綜上所述，伏美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR基因突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的效果較好，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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