奧沙利鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要] 奧沙利鉑是廣泛用于治療結(jié)直腸癌和晚期卵巢癌的化療藥物，但奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛（oxaliplatin-induced neuropathic pain，OINP）嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，通常導(dǎo)致化療劑量減少甚至停止挽救生命的化療方案。臨床上，OINP主要表現(xiàn)為四肢末端神經(jīng)性疼痛。這種神經(jīng)性疼痛癥狀的病理機(jī)制是多方面的，包括離子通道功能障礙、神經(jīng)炎癥的發(fā)生、信號(hào)通路傳導(dǎo)異常、線粒體損傷、氧化應(yīng)激及腸道微生物群的影響。本文對(duì)近年來(lái)OINP的病理機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療OINP提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；化療；神經(jīng)病理性疼痛；病理機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R614" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.025

奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，具有廣譜的抗癌活性，比順鉑具有更好的安全性。奧沙利鉑的主要抗腫瘤機(jī)制是形成鉑–DNA加合物導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。隨著癌癥患者的患病率升高，奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛（oxaliplatin-induced neuropathic pain，OINP）對(duì)實(shí)現(xiàn)高療效和患者生存率構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。OINP是奧沙利鉑治療過(guò)程中的一種復(fù)雜不良反應(yīng)，其病理機(jī)制尚未完全明確，可能涉及離子通道功能障礙、神經(jīng)炎癥、信號(hào)通路傳導(dǎo)異常、線粒體損傷、氧化應(yīng)激及腸道微生物群失調(diào)等。目前，OINP尚缺乏有效的防治方法，研究OINP的病理機(jī)制并探索有效的防治策略對(duì)改善腫瘤患者的治療效果和提高生存率具有極為重要的意義。本文綜述近年來(lái)在OINP病理機(jī)制方面的研究發(fā)現(xiàn)，以期為臨床治療提供理論依據(jù)與全新策略。

1" 離子通道功能障礙

研究發(fā)現(xiàn)不同的鈉通道亞型在化療藥物所致的神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮不同的作用。去乙?；?（sirtuin 1，SIRT1）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的組蛋白去乙?；?，其表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）中電壓門控鈉通道Nav1.7表達(dá)上調(diào)，從而參與奧沙利鉑誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，SIRT1激活劑白藜蘆醇不僅可增加SIRT1的活性和表達(dá)，還可減輕奧沙利鉑治療后的機(jī)械異常性疼痛。此外，ProTx Ⅱ（一種選擇性Nav1.7通道阻斷劑）阻斷Nav1.7可逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛^[1]。另外，在接受奧沙利鉑治療的小鼠模型中，電壓門控鈉通道Nav1.8特異性抑制劑右旋普拉克索可顯著鎮(zhèn)痛，該研究結(jié)果證實(shí)選擇性靶向外周Nav1.8通道與疼痛治療的相關(guān)性。右旋普拉克索在人體中具有良好的耐受性，具有治療疼痛的轉(zhuǎn)化潛力^[2]。鉀離子通道對(duì)維持神經(jīng)興奮性也至關(guān)重要。研究報(bào)道奧沙利鉑可導(dǎo)致雙孔域鉀通道的表達(dá)下調(diào)，且這種下調(diào)涉及一種稱為神經(jīng)元限制性沉默因子（neuron-restrictive silencer factor，NRSF）的轉(zhuǎn)錄因子，敲除NRSF可防止小鼠DRG神經(jīng)元中大多數(shù)鉀離子通道m(xù)RNA的下調(diào)，緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械超敏反應(yīng)^[3]。因此，電壓門控離子通道是預(yù)防和治療OINP的潛在靶點(diǎn)。

瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potentia，TRP）對(duì)急性或持續(xù)性疼痛均有重要影響。奧沙利鉑治療后，脊髓背角瞬時(shí)受體電位通道香草酸亞型1（transient receptor potentia vanilloid 1，TRPV1）的表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化顯著增加，鞘內(nèi)給予TRPV1拮抗劑可減弱星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并緩解疼痛，表明脊髓背角TRPV1和星形膠質(zhì)細(xì)胞與OINP密切相關(guān)，此外，一種草藥混合物JI017可減弱脊髓背角TRPV1的表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，緩解痛覺過(guò)敏^[4]。Gold等^[5]研究證實(shí)瞬時(shí)受體電位通道M8（transient receptor potential melastatin 8，TRPM8）的拮抗劑VBJ103可緩解奧沙利鉑治療后小鼠的冷痛覺過(guò)敏。大量證據(jù)表明在奧沙利鉑治療后，神經(jīng)性疼痛模型對(duì)寒冷的超敏反應(yīng)與感覺神經(jīng)元中TRPM8的表達(dá)增加有關(guān)，表明阻斷TRPM8可能是治療這些疼痛癥狀的方法^[6]。Martín-Escura等^[7]報(bào)道β-內(nèi)酰胺衍生物RGM8-51的抗傷害活性，顯示出良好的TRPM8拮抗劑活性，RGM8-51在OINP小鼠模型中具有良好的抗冷痛覺過(guò)敏作用。另有研究提示瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族M成員3（transient receptor potential cation channel subfamily M member 3，TRPM3）作為鈣透性離子通道，可參與奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛和冷超敏反應(yīng)，在奧沙利鉑腹腔注射后，小鼠出現(xiàn)機(jī)械異常性疼痛和冷超敏反應(yīng)，而TRPM3基因敲除小鼠并無(wú)這種反應(yīng)，此外，腹腔注射TRPM3的拮抗劑可有效降低奧沙利鉑誘導(dǎo)的急性神經(jīng)病理性疼痛小鼠對(duì)寒冷和機(jī)械刺激的反應(yīng)^[8]。需要更多的研究闡明TRP通道和OINP的相關(guān)性，并在臨床試驗(yàn)中評(píng)估TRP通道調(diào)節(jié)劑的安全性和有效性。

各種不同的離子通道均可能在OINP神經(jīng)元電活動(dòng)中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用，探究各種離子通道亞型與OINP之間的分子機(jī)制和病理生理機(jī)制，為OINP的靶向治療藥物提供理論參考依據(jù)，優(yōu)化臨床治療方案，改善癌癥患者的預(yù)后。

2" 神經(jīng)炎癥的發(fā)生

另一個(gè)與OINP相關(guān)的主要病理機(jī)制是免疫系統(tǒng)的激活與神經(jīng)炎癥形成^[9]。Lee等^[10]研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑治療可引起小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并增加炎癥反應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與OINP中觀察到的機(jī)械超敏反應(yīng)直接相關(guān)；且研究還發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射丁香樹脂醇可抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥信號(hào)分子表達(dá)，顯著改善奧沙利鉑誘導(dǎo)的痛覺過(guò)敏的癥狀。在體外，奧沙利鉑治療后觀察到腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β等炎癥因子的釋放增加。另外，奧沙利鉑處理后的星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)外泌體對(duì)DRG神經(jīng)元產(chǎn)生損害，鞘內(nèi)注射星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體后，小鼠出現(xiàn)機(jī)械性超敏反應(yīng)^[11]。大量研究表明OINP與促炎細(xì)胞因子水平升高密切相關(guān)。Sa?at等^[12]報(bào)道TNF-α、IL-1β、IL-6和C-C基序趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）等促炎細(xì)胞因子在奧沙利鉑給藥動(dòng)物模型中的表達(dá)明顯增加，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的TNF-α、IL-1β和CCL2參與神經(jīng)性疼痛過(guò)程，小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素可通過(guò)抑制促炎介質(zhì)的釋放有效緩解OINP，其結(jié)果證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在OINP中的作用。在奧沙利鉑模型中，還可檢測(cè)到導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子及其受體的上調(diào)，阻斷促炎細(xì)胞因子受體可緩解奧沙利鉑導(dǎo)致的痛覺過(guò)敏，促炎細(xì)胞因子的釋放增強(qiáng)可導(dǎo)致奧沙利鉑治療后的機(jī)械性和冷痛覺過(guò)敏^[13]。抑制神經(jīng)炎癥有望成為緩解OINP的可行治療方法。

神經(jīng)炎癥、免疫系統(tǒng)的激活及炎癥因子的釋放被認(rèn)為是OINP的重要病理機(jī)制。進(jìn)一步闡明神經(jīng)炎癥的機(jī)制，并確定新的治療方法，將有助于改善OINP患者的生活質(zhì)量。

3" 信號(hào)通路傳導(dǎo)異常

奧沙利鉑可通過(guò)激活脊髓及DRG中的信號(hào)通路誘導(dǎo)痛覺過(guò)敏。在奧沙利鉑治療后，大鼠脊髓背角中DNA結(jié)合蛋白同源盒蛋白Hox-A6（homeobox protein Hox-A6，HOXA6）上調(diào)，使用siRNA干擾HOXA6基因可減弱機(jī)械異常性疼痛。此外，奧沙利鉑也降低SOX10啟動(dòng)子甲基化水平及上調(diào)十-十一易位蛋白1（ten-eleven translocation 1，TET1）。使用siRNA干擾TET1的表達(dá)可阻斷SOX10啟動(dòng)子的去甲基化及HOXA6和SOX10的上調(diào)；使用siRNA干擾SOX10改善奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛?？傊琀OXA6通過(guò)TET1介導(dǎo)的SOX10啟動(dòng)子去甲基化上調(diào)可導(dǎo)致OINP^[14]。

研究顯示脊髓5–羥色胺1A受體（5-hydroxy- tryptamine 1A，5-HT1A）mRNA表達(dá)在奧沙利鉑治療后下降，口服生姜提取物提高5-HT1A受體表達(dá)，減弱機(jī)械和冷痛覺過(guò)敏，鞘內(nèi)注射5-HT1A受體拮抗劑，顯著降低生姜提取物對(duì)寒冷和機(jī)械性異常性疼痛的鎮(zhèn)痛作用^[15]。

無(wú)菌α和Toll白介素受體基序蛋白1（sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing protein 1，SARM1）被視為程序性軸突死亡過(guò)程中的關(guān)鍵酶，敲除SARM1可減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械和冷超敏，表明靶向SARM1可能是預(yù)防奧沙利鉑誘導(dǎo)的急性神經(jīng)性疼痛的可行性治療方法^[16]。

Micheli等^[17]研究發(fā)現(xiàn)在奧沙利鉑治療后，脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）的表達(dá)增加，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）主要在神經(jīng)元中表達(dá)，這表明VEGF-A/VEGFR-1介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元在神經(jīng)性疼痛中的作用。此外，選擇性地敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞VEGF-A，阻斷奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)性痛覺過(guò)敏和異常疼痛的發(fā)展，鞘內(nèi)或全身應(yīng)用VEGFR-1單克隆抗體D16F7可逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛?？傊@些結(jié)果表明VEGF-A/VEGFR-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平介導(dǎo)OINP，使用D16F7治療或可帶來(lái)抗腫瘤與鎮(zhèn)痛雙重效益。

研究表明黃芪桂枝五物湯通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路（mitogen-activated protein kinase signaling pathway，MAPK）相關(guān)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致下游必需蛋白細(xì)胞癌基因c-Fos、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達(dá)減少，有效緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的痛覺過(guò)敏，其結(jié)果表明奧沙利鉑通過(guò)TNFα/IL-1β/IL-6/MAPK/NF-κB通路誘導(dǎo)痛覺過(guò)敏并導(dǎo)致神經(jīng)損傷^[18]。

在奧沙利鉑反復(fù)給藥的大鼠模型中可觀察到外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α7煙堿乙酰膽堿受體亞基（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR）表達(dá)水平明顯下降，α7 nAChR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑PAM-2可通過(guò)下調(diào)NF-κB和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路減輕炎癥反應(yīng)，還可通過(guò)調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物的神經(jīng)性疼痛^[19]。

Opa相互作用蛋白5（Opa interacting protein 5，OIP5）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf1的相互作用亦被證明參與奧沙利鉑神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，鞘內(nèi)給藥siRNA干擾OIP5和Raf1可有效減輕機(jī)械異常性疼痛與冷痛覺敏感^[20]。Cho等^[21]研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可上調(diào)腰椎脊髓CXC趨化因子受體2（CXC motif chemokine receptor 2，CXCR2）mRNA表達(dá)，將CXCR2抑制劑瑞帕利辛與奧沙利鉑一起鞘內(nèi)或腹腔內(nèi)給藥，發(fā)現(xiàn)瑞帕利辛可阻斷奧沙利鉑誘導(dǎo)的異常性疼痛，表明CXCR2相關(guān)通路與奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變發(fā)展有關(guān)。

奧沙利鉑治療可降低脊髓背角富含亮氨酸重復(fù)序列和含纖連蛋白Ⅲ結(jié)構(gòu)域4（leucine-rich repeat and fibronectin Ⅲ domain-containing 4，LRFN4）蛋白表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)械異常性疼痛和冷痛覺敏感。此外，奧沙利鉑還可增加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases 3a，DNMT3a）和轉(zhuǎn)錄因子POU2F1的表達(dá)。鞘內(nèi)注射DNMT3a siRNA可阻斷奧沙利鉑誘導(dǎo)的LRFN4下調(diào)，鞘內(nèi)注射POU2F1 siRNA可防止奧沙利鉑誘導(dǎo)的DNMT3a上調(diào)和LRFN4下調(diào)；鞘內(nèi)注射DNMT3a siRNA或POU2F1 siRNA可減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛。綜上，POU2F1上調(diào)DNMT3a，引發(fā)超甲基化并降低脊髓背角中LRFN4表達(dá)，介導(dǎo)OINP的發(fā)生發(fā)展^[22]。

在奧沙利鉑處理的脊髓中，腺苷受體A1（A1 adenosine receptor，A1R）在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)降低，通過(guò)慢病毒干預(yù)此途徑可緩解OINP，揭示OINP與星形膠質(zhì)細(xì)胞A1R信號(hào)通路的抑制有關(guān)^[23]。另外，疼痛神經(jīng)元中的μ-阿片受體在奧沙利鉑引起的疼痛和超敏化中起重要作用^[24]。研究顯示奧沙利鉑可引起內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)合成與降解酶的表達(dá)變化，并存在明顯的性別差異，為奧沙利鉑所致的神經(jīng)病理性疼痛提供更多的治療思路^[25]。

信號(hào)通路在OINP中扮演重要角色，因此有必要進(jìn)一步深入研究，明確各信號(hào)通路在該過(guò)程中的具體作用機(jī)制。除脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)的信號(hào)通路傳導(dǎo)外，還需注意OINP與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)之間的關(guān)系?？傊?，奧沙利鉑可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)末梢、脊髓背角、背根神經(jīng)節(jié)和大腦皮質(zhì)等多個(gè)區(qū)域疼痛的上行激活和下行抑制通路，針對(duì)這些通路的干預(yù)措施可能成為未來(lái)OINP治療的潛在靶點(diǎn)。

4" 線粒體損傷與氧化應(yīng)激

近年來(lái)，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激被認(rèn)為與奧沙利鉑所致的神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)。在癌癥患者接受奧沙利鉑治療的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)線粒體超氧化物歧化酶（mitochondrial superoxide dismutase，MnSOD）可保持活性氧（reactive oxygen，ROS）和活性氮的平衡，一種具有MnSOD模擬活性的造影劑錳福地吡可作為奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性細(xì)胞保護(hù)劑，鈣錳福地吡具有更好的治療活性，對(duì)奧沙利鉑誘導(dǎo)的小纖維神經(jīng)病變具有更好的保護(hù)作用^[26]。Agnes等^[27]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑增加脊髓中ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，并增加脊髓中促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的含量和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP表達(dá)，應(yīng)用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、α-硫辛酸、維生素-E可顯著抑制奧沙利鉑相關(guān)的ROS產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，并消除脊髓中的神經(jīng)炎癥，緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛。研究表明化療藥物奧沙利鉑可增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物，應(yīng)用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑ELB00824可減少奧沙利鉑導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和神經(jīng)元超敏反應(yīng)，緩解機(jī)械異常性疼痛和冷痛覺敏感^[28]。研究證實(shí)奧沙利鉑通過(guò)抑制核因子–紅細(xì)胞因子2–相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的鐵死亡和氧化應(yīng)激^[29]。Lu等^[30]也證明奧沙利鉑通過(guò)抑制Nrf2信號(hào)通路誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，姜黃素可通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。線粒體調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗炎藥物可能成為未來(lái)有效的干預(yù)措施，但仍需更多的研究確定這些藥物在臨床環(huán)境中的有效性和安全性。

線粒體在細(xì)胞腺苷三磷酸的產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，神經(jīng)元易受線粒體功能障礙的影響，它們對(duì)能量有著較高的需求以維持神經(jīng)元的正常功能。線粒體損傷所致的功能障礙及氧化應(yīng)激是OINP發(fā)病的重要因素，它們可能是未來(lái)治療方案的潛在靶點(diǎn)。

5 "腸道微生物群的影響

研究表明腸道微生物群在多種類型的慢性疼痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？股刂委熆梢种颇c道微生物群預(yù)防奧沙利鉑誘導(dǎo)機(jī)械異常性疼痛的發(fā)生和發(fā)展，抗生素也可抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的炎癥因子IL-6和TNF-α的表達(dá)，表明腸道微生物群在OINP中的作用^[31]。當(dāng)歸四逆湯則可通過(guò)改善奧沙利鉑誘導(dǎo)的腸道屏障破壞、腸道微生物群失調(diào)及全身代謝紊亂緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械異常性疼痛。此外，當(dāng)歸四逆湯還可通過(guò)保持背根神經(jīng)節(jié)的完整性和降低促炎指標(biāo)脂多糖、IL-6及TNF-α顯著緩解OINP^[32]。因此，需進(jìn)一步研究以充分了解腸道微生物群與神經(jīng)炎癥之間的因果關(guān)系。

腸道微生物群的有害變化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有顯著影響，最終可能導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如孤獨(dú)癥、阿爾茨海默病、帕金森病及疼痛。這些研究提示腸道微生物群可能通過(guò)影響神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)痛覺超敏反應(yīng)，未來(lái)針對(duì)腸道微生物群的干預(yù)有望為奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變提供新型治療手段。

6 "小結(jié)與展望

OINP是癌癥患者接受奧沙利鉑藥物治療的主要副作用，這種常見的癥狀可能改變患者的治療策略。盡管大量研究致力于了解OINP的發(fā)病機(jī)制，但仍無(wú)有效藥物及方法可預(yù)防OINP的發(fā)展。OINP的確切機(jī)制尚不完全清楚；根據(jù)相關(guān)報(bào)道，離子通道功能障礙、神經(jīng)炎癥的發(fā)生、信號(hào)通路傳導(dǎo)異常、線粒體損傷、氧化應(yīng)激及腸道菌群影響等因素導(dǎo)致OINP的發(fā)生發(fā)展和維持。OINP是一種多因素疾病，已確定一些有希望的靶點(diǎn)和策略，如TRP通道阻滯劑、趨化因子拮抗劑、SARM1抑制劑、抗氧化劑等。

開發(fā)新型OINP預(yù)防和治療藥物仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)，要想獲得滿意的治療效果，研究人員還需對(duì)OINP病理機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，揭示安全有效的治療干預(yù)靶點(diǎn)，并進(jìn)行相關(guān)人體試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性，考察其對(duì)化療患者OINP的緩解作用。另外，奧沙利鉑的抗腫瘤機(jī)制與其誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛之間存在一定聯(lián)系，這種聯(lián)系可能通過(guò)DNA損傷影響神經(jīng)細(xì)胞功能、應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變等途徑實(shí)現(xiàn)。因此，還需深入探究奧沙利鉑在體內(nèi)的代謝機(jī)制，在不降低奧沙利鉑藥物療效的前提下，找到防治OINP的潛在靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–01）

（修回日期：2025–03–27）

基金項(xiàng)目：浙江省寧波市醫(yī)療衛(wèi)生高端團(tuán)隊(duì)重大攻堅(jiān)項(xiàng)目（2024010317）

通信作者：陳益君，電子信箱：fyychenyijun@nbu.edu.cn