血清肌酐/胱抑素C比值與成人非酒精性脂肪性肝病的關(guān)聯(lián)性分析

摘要：目的基于美國國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)庫，探討血清肌酐/胱抑素C比值（CCR）與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）之間的關(guān)系，旨在評估CCR作為反映機(jī)體代謝狀態(tài)指標(biāo)的潛在意義。方法本研究數(shù)據(jù)來源于1999—2004年的NHANES，將納入人群 分為NAFLD組 和non-NAFLD組 （n=2491 ），比較2組間CCR的差異，并分析CCR與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)性。計量資料2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計數(shù)資料2組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)。為探討CCR與NAFLD之間的關(guān)系，應(yīng)用多重調(diào)整的Logistic回歸模型;將CCR根據(jù)四分位數(shù)分為4組，以第1個四分位數(shù)為參考并計算回歸模型中的比值比（OR）和 95% 置信區(qū)間 （95%CI） 。此外，進(jìn)行限制性立方樣條分析探討CCR與NAFLD之間的是否存在非線性關(guān)系，并在Logistic回歸模型中引入交互項(xiàng)進(jìn)行交互作用分析，同時按變量分層開展亞組分析，以探討不同人群中CCR與NAFLD關(guān)聯(lián)的差異。結(jié)果non-NAFLD組CCR水平高于NAFLD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （Z=-4.76，Plt;0.01） 。Logistic回歸分析顯示，在未調(diào)整變量的模型1中，CCR與NAFLD呈負(fù)向關(guān)聯(lián) {OR=0.993，95%CI：0.989～0.996，Plt;0.01} ，在調(diào)整所有變量的模型3中，CCR與NAFLD之間的負(fù)向關(guān)聯(lián)依然存在 （OR=0.986，95%CI_：0.981～0.991，Plt;0.01） 。在按四分位數(shù)分析CCR時，在所有模型中均觀察到CCR升高與NAFLD風(fēng)險降低之間的顯著關(guān)聯(lián)。在模型3中，與最低四分位數(shù)相比，最高四分位數(shù)參與者的NAFLD風(fēng)險顯著降低 ^′OR=0.426，95%CI：0.316～0.574，Plt;0.01） 。進(jìn)一步的交互作用和亞組分析顯示，CCR與年齡、性別之間的交互作用具有統(tǒng)計學(xué)意義 分別為 lt;0.01，0.04） 。在年齡亞組分析中，CCR與NAFLD的關(guān)聯(lián)在中年人群（ ?60 歲）中更為顯著 （OR=0.982，95%CI_：0.976～0.987） ；性別亞組分析顯示，在女性中CCR與NAFLD的關(guān)聯(lián)更強(qiáng) OR= 0.979，95%CI_：0.972～0.986） 。結(jié)論CCR與NAFLD存在顯著的負(fù)向關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在中年人群和女性人群中更為顯著。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81904154）；河南省“雙一流\"創(chuàng)建學(xué)科中醫(yī)學(xué)科學(xué)研究專項(xiàng)（HSRP-DFCTCM-2023-1-10）

Association between serum creatinine/cystatin C ratio and nonalcoholic fatty liver disease in adults

ZHANG Qizhen ^I，2 ，LIU Sutong'，ZHANG Lihui’，GUANYajie2，XU Junjiao2，ZHAO Wenxia’，LIUMinghao

1.Spleen，StomachndHepatobliaryDeparment，eistAflatedHospitalofanUniersityfineseedicine，Zzu

450000，China;2.TheFirst ClinicalMedical ColegeofHenan UniversityofChinese Medicine，Zhengzhou45oo，China

Correspondingauthor：LIU Minghao，liumh015@163.com（ORCID：0009-0001-7712-4605）

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheassociationbetweenserumcreatinine/cystatinCratio（CCR）andnonalcoholicfattyliver disease（NAFLD）basedonthe NHANESdatabase，andto evaluatethe potentialsignificanceofCCR as anindicatorreflecting the metabolicstatusof thebody.MethodsBasedonthedata from theNHANESdatabasein1999—2004，atotalof 4217 participants were enroledand divided into NAFLD groupwith1726participants and non-NAFLD group with2491 participants. CCR was comparedbetween the two groups，andthe association between CCR and NAFLD wasanalyzed.The Wilcoxonrank-sum testwasusedforcomparisonofcontinuousdatabetwentwogroups，andthechi-squaretestwasusedforcomparisonofcategorical databetweentwogroups.Themultivariate logisticregression modelwasused toinvestigatetheassociation betweenCCRand NAFLD；CCR was divided into 4 groups based on quartiles，and odds ratio （ OR ）and95 % confidence interval （ CI ）in the regresionmodelwascalculatedwiththefirstquartleasreference.Inadition，therestrictedcubicsplineanalysiswasusedto investigate whetherthere wasanon-linearrelationshipbetweenCCRandNAFLD，andinteractionitems were introduced into the Logisticregresionmodel toperformaninteractionanalysis.Sugroupanalyseswereperformed basedon the stratificationof variables toinvestigatethediferenceintheassociationbetweenCCRandNFLDindiferentpopulations.ResultsThenon-NAFLD group had a significantly higher CCR than the NAFLD group （ Z=-4.76，P lt;0.01）.The Logistic regression analysis showed that in model 1 without adjustment of variables，CCR was negatively associated with NAFLD（ ，and in model 3 with adjustment of all variables，CCR was still negatively associated with NAFLD（ OR=0.986，95%CI;0.981-0.991，Plt;0.01） 1 TheanalysisofCCRbasedonquartilesshowedasignificantasociationbetweentheincreaseinCCRandthereductionintheriskof NAFLD.Inmodel3，comparedwiththeindividualswiththelowestquarileofCCR，theindividualswiththehighestquartleofCCRhad a significantly lower risk of NAFLD（ .Further interaction and subgroup analyses showed that the interaction between CCR and age/sex had a statistical significance （ P_interaction lt;0.01 and P_interaction ：0.04）.The subgroup analysis based on age showed a more significant association between CCR and NAFLD in the middle-aged population （ ?60 years）（OR=0.982，95%CI： 0.976—0.987），andthe subgroup analysis based on sex showed a stronger association between CCR and NAFLD in women（ OR= （20 0.979，95%CI：0.97—0.986）.ConclusionThissudyshowsasignificantnegative associationbetween CCRandNAFLD，andsuch associationis more significant inmiddle-aged individuals and women.

KeyWords：Non-alcoholicFattyLiverDisease;Creatinine;CystatinC

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（81904154）；SpecialScientificResearchProjectonTraditional Chinese Medicine under the“Double First-Class”Initiative in Henan Province（HSRP-DFCTCM-2023-1-10）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是全球最常見的慢性肝病之一，目前約影響著25% 的世界人口[1]。NAFLD通過復(fù)雜的分子生化通路和免疫機(jī)制與肥胖、2型糖尿病和血脂異常等代謝疾病密切相關(guān)[2]，若NAFLD未得到積極控制，可能會進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等[3]。此外，NAFLD還可增加心血管疾病和慢性腎病的風(fēng)險，嚴(yán)重威脅患者的健康和生活質(zhì)量。因此，準(zhǔn)確篩查和識別高危人群，對NAFLD早期干預(yù)至關(guān)重要。然而，目前的診斷仍以肝活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，其高成本、侵入性及并發(fā)癥風(fēng)險限制了其在人群中的廣泛應(yīng)用，亟需更便捷的替代診斷方案。

肌酐（creatinine，Cr）和胱抑素C（cystatinC，CysC）因在反映代謝紊亂方面的潛力，已被證實(shí)為慢性腎病的敏感生物標(biāo)志物[4-5]，并發(fā)現(xiàn)與NAFLD密切相關(guān)。一項(xiàng)針對中國中老年人群的研究顯示，即使在正常生理范圍內(nèi)，血清Cr水平升高也與NAFLD風(fēng)險增加相關(guān)[6。肌酐/胱抑素C比值（creatinine/cystatinCratio，CCR）作為一種衡量肌肉質(zhì)量與代謝健康的指標(biāo)，在評估代謝紊亂方面顯示了重要價值，并且已在心血管疾病、慢性腎病等疾病中表現(xiàn)出預(yù)測風(fēng)險的潛力[7-8]，然而關(guān)于CCR與NAFLD之間的研究十分有限。國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANES）是美國一項(xiàng)重要的健康與營養(yǎng)評估項(xiàng)目，旨在系統(tǒng)評估美國成人和兒童的健康與營養(yǎng)狀況，并全面收集健康相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究旨在利用NHANES中具有代表性的美國成年樣本，分析CCR與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)性。

1資料與方法

1.1研究對象及分組利用1999—2004年美國NHANES數(shù)據(jù)，其中包含人口統(tǒng)計、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢測和問卷信息。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）納入年齡在20歲及以上的成年參與者；（2）排除患有肝炎的個體（通過血清乙型肝炎表面抗原陽性或血清丙型肝炎抗體陽性確認(rèn)）；（3）排除酒精攝入過量的參與者（定義為男性乙醇攝入量超過 30g/d ，女性乙醇攝入量超過 20g/d ）;（4）排除缺少關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的個體，包括 Cr，CysC，GGT 總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）和甘油三酯（TG）。

本研究基于血清學(xué)測量的非侵入性評估，采用脂肪肝指數(shù)（fattyliverindex，F(xiàn)LI）來確定肝脂肪變性是否存在。FLI通過以下公式計算：FLI=[e.953xh（TG）+0.139XBMI+0.78x（GGT）+ 100^[9] 。當(dāng)FLI得分 ?60^° 時，定義為NAFLD，否則為非NAFLD（non-NAFLD）。研究人群選擇流程及分組見圖1。1.2相關(guān)定義人口學(xué)特征分類如下：種族分為墨西哥裔美國人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人或其他；教育水平分為高中以下（lt;高中）高中、大學(xué)及以上 ? 大學(xué)）；收入水平分為低[貧困收入比（povertyincomeratio，Pir） lt; 1.3]、中等 （Pir{1.3～3.5} 和高 Pirgt;3.5 [10]。抽煙狀況分為從未抽煙者、過去抽煙者或當(dāng)前抽煙者。抽煙總數(shù)少于100支的參與者被歸類為從不抽煙者；抽煙超過100支但當(dāng)前不抽煙的為過去抽煙者；而抽煙超過100支且回答當(dāng)前抽煙的被歸類為當(dāng)前抽煙者。

糖尿病定義為滿足以下任一標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖 ? 126mg/dL 糖化血紅蛋白 ?6.5% 、自述被醫(yī)生診斷為糖尿病、正在使用降糖藥物或胰島素[1]。在1999—2000 年和2001—2002年這兩個周期中，高血壓診斷基于收縮壓/舒張壓讀數(shù)的平均值，定義為平均收縮壓 ?140mmHg 或舒張壓 ?90mmHg ，或兩者皆有。此外，醫(yī)生有2次或更多場合告知參與者患有高血壓且當(dāng)前正在服用降壓藥也被歸類為高血壓。在2003—2004年這個周期中，高血壓診斷基于3次血壓測量的平均值，并采用與先前相同的自我診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3數(shù)據(jù)收集收集包括年齡、性別、種族、教育水平和Pir在內(nèi)的人口學(xué)信息。檢查數(shù)據(jù)包括血壓測量值、BMI和WC測量結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室和問卷數(shù)據(jù)涵蓋了標(biāo)準(zhǔn)的生化指標(biāo)如TC、TG、HDL-C、GGT、空腹血糖、糖化血紅蛋白等，以及抽煙狀態(tài)、酒精攝入量、既往血壓和糖尿病等相關(guān)信息。血清Cr水平采用動力學(xué)Jaffe法測定，血清CysC通過免疫測定法測量； CCR=Cr（μmol/L）/CysC（mg/L） 。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法在本研究中，所有分析均考慮了NHANES的復(fù)雜調(diào)查設(shè)計，并納入了加權(quán)變量。由于Cr和CysC為主要觀察指標(biāo)，因此應(yīng)用了MEC子樣本權(quán)重。針對周期特異性因素，重新計算了新權(quán)重以確保所有3個周期的代表性。NHANES數(shù)據(jù)通過R軟件（版本4.4.1）和決策鏈軟件（版本1.1.1.5，由杭州猿通信息科技有限公司獨(dú)立運(yùn)行）進(jìn)行提取、合并、清理和分析。

計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后，若呈正態(tài)分布，則以x士s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本 Φ_t 檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用 χ² 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。為探討CCR與NAFLD之間的關(guān)系，應(yīng)用多重調(diào)整的Logistic回歸模型。將CCR根據(jù)四分位數(shù)分為4組，以第1個四分位數(shù)（Q1）為參考并計算回歸模型中的比值比（OR）和95% 置信區(qū)間 （95%CI） 。

此外，進(jìn)行限制性立方樣條分析探討CCR與NAFLD之間是否存在非線性關(guān)系，并在Logistic回歸模型中引入交互項(xiàng)進(jìn)行交互作用分析，同時按變量分層開展亞組分析，以探討不同人群中CCR與NAFLD關(guān)聯(lián)的差異。為進(jìn)一步評估結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性，針對2001—2002年這個周期的數(shù)據(jù)開展了敏感性分析，采用多模型Logistic回歸方法分析CCR與NAFLD的關(guān)聯(lián)性，并進(jìn)行交互作用分析和亞組分析，探討不同人群中CCR與NAFLD關(guān)聯(lián)的差異。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1NAFLD參與者的基線特征所納入?yún)⑴c者平均（50.02±17.81） 歲，BMI為 （28.03±5.84）kg/m²Ω 與non-NAFLD組相比，NAFLD組的年齡、BMI、WC、GGT、TC和糖尿病患病率均顯著增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ）。而non-NAFLD組的血清HDL-C、CCR水平顯著高于NAFLD患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 （表1）。

2.2CCR與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)通過回歸模型評估CCR與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示無論是否調(diào)整協(xié)變量，均可觀察到顯著的關(guān)聯(lián)性。在未調(diào)整變量的模型1中，CCR與NAFLD呈負(fù)向關(guān)聯(lián) （OR=0.993，Plt;0.01） ，在調(diào)整所有變量的模型3中，CCR與NAFLD之間的負(fù)向關(guān)聯(lián)依然存在1 OR=0.986，Plt;0.01） 。在按四分位數(shù)分析CCR時，在所有模型中均觀察到CCR升高與NAFLD風(fēng)險降低之間的顯著關(guān)聯(lián)，這一趨勢具有一致性。在模型3中，與最低四分位數(shù)（Q1）相比，最高四分位數(shù)（Q4）參與者的NAFLD風(fēng)險顯著降低（ OR=0.426，Plt;0.01 （表2）。

調(diào)整年齡、性別、種族、教育 ?Pir?BMI 、抽煙狀況、飲酒、糖尿病、高血壓等所有協(xié)變量后，進(jìn)一步使用限制性立方樣條分析發(fā)現(xiàn)，CCR與NAFLD風(fēng)險之間的整體關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.001 ），但未觀察到顯著的非線性關(guān)系（ scriptstyleP=0.222 （圖2）。

2.3交互作用和亞組分析本研究在Logistic回歸模型中依次引入CCR與各協(xié)變量的交互項(xiàng)，以評估其對CCR與NAFLD關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。結(jié)果顯示，僅CCR與年齡、性別之間的交互作用具有統(tǒng)計學(xué)意義 0.05）。在年齡亞組分析中，CCR與NAFLD的關(guān)聯(lián)在中年人群中更為顯著（ OR=0.982，95%CI：0.976～0.987） ！而在60歲以上人群中，CCR對NAFLD的影響減弱（ OR= 0.995，95%CI：0.989～1.001） 。性別亞組分析顯示，在女性中關(guān)聯(lián)更強(qiáng) ?OR=0.979，95%CI：0.972～0.986） ，而在男性中關(guān)聯(lián)相對較弱。在其他亞組中均未觀察到顯著的交互作用（ P_☉gt;0.05） （表3）。

2.4敏感性分析為了確保結(jié)果的穩(wěn)健性和一致性，進(jìn)行敏感性分析。本次分析對單一調(diào)查周期（2001一2002年）的數(shù)據(jù)進(jìn)行多重調(diào)整的Logistic回歸分析，以評估CCR與NAFLD之間的關(guān)系（表4），并按年齡和性別進(jìn)行亞組分析（表5）。結(jié)果顯示，無論將CCR作為連續(xù)變量還是按四分位分組，均觀察到CCR水平與NAFLD風(fēng)險呈顯著負(fù)向關(guān)聯(lián) P 值均 lt;0.01 ），進(jìn)一步支持了結(jié)果的穩(wěn)健性。交互與亞組分析表明，該關(guān)聯(lián)在不同年齡和性別中存在差異：在60歲以下人群中，CCR與NAFLD顯著相關(guān) OR=0.973 95%CI：0.963～0.984 ；在性別亞組中，女性人群中該負(fù)向關(guān)聯(lián)更為顯著 ?OR=0.968，95%CI：0.958～0.979 。

3討論

本研究中觀察到CCR與NAFLD之間存在負(fù)向關(guān)聯(lián)，特別是在中年人群、女性人群中更為顯著，可能與肌少癥、胰島素抵抗和激素水平等因素有關(guān)。CCR被認(rèn)為是肌肉代謝健康的重要標(biāo)志物，近期研究顯示其在評估代謝紊亂相關(guān)疾病中具有重要意義[12-13]

有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)CCR與肌少癥呈負(fù)相關(guān)[14]，可用于肌少癥的篩查，并可作為社區(qū)的老年人肌肉質(zhì)量低[15]和肌肉力量弱的簡單標(biāo)志物。此外，CCR與骨骼肌質(zhì)量指數(shù)和握力相關(guān)，提示其具備區(qū)分低肌肉質(zhì)量和力量個體的能力[16]。在中年人群中，CCR與NAFLD的負(fù)向關(guān)聯(lián)更為顯著，可能與這一年齡段的肌肉代謝狀態(tài)變化密切相關(guān)。中年時期通常為肌肉質(zhì)量的峰值階段，CCR作為肌肉質(zhì)量的無創(chuàng)指標(biāo)，能夠敏感地反映肌肉代謝的微小變化，然而隨著年齡增長，肌肉質(zhì)量逐漸下降，可能增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險[17]。這一現(xiàn)象和年齡增長造成胰島素抵抗、炎癥因子水平升高，進(jìn)而促使肝臟脂肪堆積[18-19]。胰島素抵抗的特征表現(xiàn)之一為骨骼肌細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性下降，葡萄糖代謝受損，進(jìn)一步促進(jìn)肌肉的消耗[20]。同時骨骼肌中脂質(zhì)中間體的累積及相關(guān)分子對細(xì)胞代謝的累積影響，導(dǎo)致肌肉內(nèi)脂質(zhì)浸潤和肌肉損失[21]。此外，中年時期內(nèi)臟脂肪的積累顯著增加，與腹部肥胖相關(guān)的代謝綜合征特征也在這一階段更加明顯，進(jìn)一步增加了NAFLD的發(fā)生風(fēng)險。

在女性中觀察到更強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性，這一性別差異可能與脂肪分布和激素水平的不同密切相關(guān)。CCR作為反映肌肉質(zhì)量和代謝狀態(tài)的無創(chuàng)指標(biāo)，能夠敏感捕捉女性脂肪分布、胰島素敏感性及炎癥水平相關(guān)的代謝變化。絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素水平較高，其脂肪主要儲存在皮下區(qū)域（如臀部和大腿），這種脂肪分布模式通常與較低的內(nèi)臟脂肪比例和代謝風(fēng)險相關(guān)[22]。雌激素具有代謝保護(hù)作用，能夠抑制內(nèi)臟脂肪堆積并提高骨骼肌對胰島素的敏感性[23]。此外，雌激素能夠特異性抑制炎癥介導(dǎo)的一些促炎細(xì)胞因子的釋放，從而減少肌肉蛋白的降解[24]。在這一背景下，CCR能夠反映女性中較高的肌肉質(zhì)量和較低的內(nèi)臟脂肪比例，這可能解釋了女性CCR與NAFLD負(fù)向關(guān)聯(lián)更強(qiáng)的原因。然而，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平顯著下降，脂肪更多分布至內(nèi)臟區(qū)域，如腹部肥胖顯著增加，這種脂肪組織的數(shù)量和形態(tài)變化顯著提高了胰島素抵抗、慢性炎癥和NAFLD的風(fēng)險[25]。同時，雌激素缺乏被認(rèn)為是肌少癥的重要驅(qū)動因素，絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量的快速下降可能進(jìn)一步降低CCR水平，并加劇肝臟脂肪堆積的進(jìn)程。有臨床試驗(yàn)表明雌激素替代治療可以防止更年期女性肌肉質(zhì)量的下降[26]，從而改善代謝狀態(tài)并降低NAFLD的風(fēng)險。

本研究為橫斷面設(shè)計，僅能建立流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，而不能推導(dǎo)因果關(guān)系。此外，盡管在統(tǒng)計模型中調(diào)整了多種混雜因素，仍無法完全排除殘余混雜對結(jié)果的影響。因此需要通過縱向研究和機(jī)制實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證因果關(guān)系，為CCR與NAFLD關(guān)系提供更有力的證據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究所用數(shù)據(jù)來源于NHANES，該項(xiàng)目已獲得美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心研究倫理審查委員會批準(zhǔn)，IRB協(xié)議編號為Protocol#98-12。NHANES嚴(yán)格遵循保障參與者安全與隱私的相關(guān)規(guī)范，所有調(diào)查對象均簽署了書面知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張琪振負(fù)責(zé)論文撰寫、統(tǒng)計學(xué)分析和圖表繪制；劉素彤、張麗慧參與研究數(shù)據(jù)的獲??；管雅捷、徐俊姣、趙文霞協(xié)助數(shù)據(jù)分析和文獻(xiàn)整理；劉鳴昊負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)論文撰寫并提供研究經(jīng)費(fèi)支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]FRIEDMAN SL，NEUSCHWANDER-TETRI BA，RINELLA M，etal. MechanismsofNAFLDdevelopmentand therapeutic strategies[J]. NatMed，2018，24（7）：908-922.DOI：10.1038/s41591-018-0104-9.

[2]TANASEDM，GOSAVEM，COSTEACF，etal.Theintricaterelationship betweentype2diabetesmelitus（T2DM），insulinresistance（IR），and nonalcoholic fatty liverdisease（NAFLD）[J].JDiabetesRes，2020， 2020：3920196.D0l：10.1155/2020/3920196.

[3]POUWELSS，SAKRANN，GRAHAMY，etal.Non-alcoholic fattyliver disease（NAFLD）：A reviewof pathophysiology，clinical management andeffects of weight loss[J].BMC Endocr Disord，2022，22（1）：63. DOI：10.1186/s12902-022-00980-1.

[4]GAITONDE DY，COOKDL，RIVERA IM.Chronic kidney disease：Detectionandevaluation[J].AmFamPhysician，2017，96（12）：776-783.

[5]BENOIT SW，CICCIA EA，DEVARAJANP.Cystatin C asa biomarkerof chronic kidney disease：Latestdevelopments[J].Expert Rev Mol Diagn，2020，20（10）：1019-1026.DOl： 10.1080/14737159.2020.1768849.

[6]NIU YX，ZHANG WW，ZHANG HM，et al.Serum creatinine levels andriskofnonalcohol fatty liverdisease inamiddle-agedandolder Chinese population：A cross-sectional analysis[J]. Diabetes Metab ResRev，2022，38（2）：e3489.DOl：10.1002/dmrr.3489.

[7]HWANG JA，SONGY，SHIN J，et al. Changes in mortality according tocreatinine/cystatin C ratio in chronic kidney disease and non-chronic kidney disease patients[J].Front Med（Lausanne），2022，9：810901. DOI： 10.3389/fmed.2022.810901.

[8]SHI JL，WU YF，ZHU SY，et al.The association between serum creatinine/cystatin Cratioand cardiovascularmorbidityand mortality： Insights from NHANES[J].Rev Cardiovasc Med，2023，24（9）：275. DOI：10.31083/j.rcm2409275.

[9]BEDOGNI G， BELLENTANI S， MIGLIOLI L，et al.The Fatty Liver Index： Asimpleandaccuratepredictorofhepaticsteatosisinthe general population[J]. BMC Gastroenterol，2006，6（1）：33. DOl：10.1186/1471- 230X-6-33.

[10]GOLABI P，GERBER L，PAIK JM，et al.Contribution of sarcopenia and physical inactivity to mortality in people with non-alcoholic fatty liver disease[J].JHEP Rep，2020，2（6）：100171. DOl：10.1016/j.jhepr. 2020.100171.

[11]LIU CF，CHIEN LW.Predictive role of neutrophil-percentage-to-albumin ratio（NPAR）in nonalcoholic fatty liver disease and advanced liver fibrosisin nondiabetic US adults：Evidence from NHANES2017-2018[J]. Nutrients，2023，15（8）：1892.DOl：10.3390/nu15081892.

[12]OSAKAT，HAMAGUCHI M，HASHIMOTOY，etal.Decreased thecreatinine to cystatin C ratio is a surogate marker of sarcopenia in patients with type2 diabetes[J].DiabetesRes Clin Pract，2018，139：52-58.DOl： 10.1016/j.diabres.2018.02.025.

[13]LI SB，LU J，GU G，et al. Serum creatinine-to-cystatin C ratio in the progressionmonitoring of non-alcoholic fatty liver disease[J].Front Physiol，2021，12：664100.DOl： 10.3389/fphys.2021.664100.

[14]KITAGO M，SEINO S，SHiNKAI S，et al.Cross-sectional and longitudinalassociationsofcreatinine-to-cystatinCratiowith sarcopeniaparameters in olderadults[J].JNutr Health Aging，2023，27（11）：946- 952.DOl：10.1007/s12603-023-2029-3.

[15]TABARAY，KOHARAK，OKADAY，etal.Creatinine-to-cystatinCratioasamarkerof skeletal musclemass inolderadults：J-SHiPPstudy [J].Clin Nutr，2020，39（6）：1857-1862. DOl： 10.1016/j.clnu.2019.07.027.

[16]MIKAMIK，ENDOT，SAWADAN，etal.Associationofserumcreatinineto-cystatin Cratiowith skeletal muscle mass and strength in nonalcoholic fatty liverdisease in the lwaki HealthPromotion Project[J].U Clin BiochemNutr，2022，70（3）：273-282.DOl：10.3164/jcbn.21-61.

[17]CHUNG GE，KIM MJ，YIM JY，etal. Sarcopenia is significantlyassociatedwithpresenceandseverityof nonalcoholic fatty liverdisease [J].JObesMetab Syndr，2019，28（2）：129-138.DOl：10.7570/jomes. 2019.28.2.129.

[18]LUO YF，LIN H. Inflammation initiatesa viciouscycle between obesity andnonalcoholic fattyliverdisease[J].Immun InflammDis，2O21，9（1）： 59-73.DOl：10.1002/iid3.391.

[19]UTZSCHNEIDER KM，KAHN SE.The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liverdisease[J].JClinEndocrinolMetab，2Oo6，91（12）： 4753-4761. DOl： 10.1210/jc.2006-0587.

[20]LIU ZJ，ZHUCF.Causal relationshipbetween insulin resistanceand sarcopenia[J].DiabetolMetabSyndr，2023，15（1）：46.DOl：10.1186/ s13098-023-01022-z.

[21]CAPELF，PINEL A，WALRAND S.Accumulation of intramuscular toxic lipids，a link between fat massaccumulationand sarcopenia[J].Ocl， 2019，26：24.DOl：10.1051/0cl/2019023.

[22]FRANK AP，de SOUZA SANTOSR，PALMERBF，et al.Determinants of body fat distribution in humans may provide insight about obesityrelated health risks[J].JLipidRes，2019，60（10）：1710-1719.DOl：10. 1194/jlr.R086975.

[23]de PAOLI M， ZAKHARIA A，WERSTUCK GH. The role of estrogen in insulinresistance：Areviewofclinicalandpreclinicaldata[J].AmJ Pathol，2021，191（9）：1490-1498.DOl：10.1016/j.ajpath.2021.05.011.

[24]GERACI A，CALVANI R，F(xiàn)ERRI E，etal. Sarcopenia and menopause： Theroleof estradiol[J].Front Endocrinol （Lausanne），2021，12：682012. DOI：10.3389/fendo.2021.682012.

[25]JEONG HG，PARKH.Metabolic disorders inmenopause[J].Metabolites，2022，12（10）：954.D0l：10.3390/metabo12100954.

[26]DAMTV，DALGAARD LB，RINGGAARD S，et al.Transdermal estrogen therapy improves gains in skeletal muscle massafter 12 weeks of resistance training inearlypostmenopausal women[J].FrontPhysiol， 2021，11： 596130. DOl： 10.3389/fphys.2020.596130.

收稿日期：2024-11-04：錄用日期：2024-11-22本文編輯：劉曉紅