鹽酸可洛派韋聯(lián)合索磷布韋治療基因3型HCV感染者的效果及安全性分析

摘要：目的分析我國(guó)西南地區(qū)直接抗病毒藥物鹽酸可洛派韋/索磷布韋（CLP/SOF）方案單用或聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療基因3型HCV感染者的病毒學(xué)應(yīng)答率、肝功能恢復(fù)情況、肝硬度（LSM）改善以及藥物不良反應(yīng)，為臨床用藥提供參考。方法選取2022年1月—2023年12月于昆明市第三人民醫(yī)院就診的基因3型HCV感染者98例。根據(jù)治療方式分為CLP/SOF聯(lián)合RBV組（ n=55 和CLP/SOF單用組（ n=43 。觀察治療過(guò)程中4周快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR4）、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）、既往治療經(jīng)歷、基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)，以及治療期間的不良反應(yīng)情況。療程均為12周，停藥后隨訪12周。正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；同組不同時(shí)間點(diǎn)比較采用Friedman檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni法對(duì) P 值進(jìn)行校正。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析SVR12的影響因素。結(jié)果治療前，CLP/SOF聯(lián)合RBV組和CLP/SOF單用組患者的LSM、TBil、GGT、HCV基因分型及是否合并肝硬化和代償情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 。98例基因3型HCV感染者RVR4率為 81.6% ，SVR12率為 93.9% 。其中HCV3a型患者的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ;3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% 。無(wú)肝細(xì)胞癌和有肝細(xì)胞癌患者的RVR4率和SVR12率比較、無(wú)HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經(jīng)治患者的SVR12率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 ）。單因素Logistic回歸分析顯示，治療史、高血壓、肝細(xì)胞癌、腹水、AIb和PLT是SVR12的影響因素（ P 值均 lt;0.05 ；多因素Logistic回歸分析顯示，肝細(xì)胞癌是SVR12的獨(dú)立影響因素 。基因3型HCV感染者在經(jīng)CLP/SOF聯(lián)合RBV或CLP/SOF單用治療后，肝功能中TBil、GGT、ALT水平呈逐漸下降趨勢(shì)（ P 值均 lt;0.05 ），Alb水平呈逐漸升高趨勢(shì)！ （Plt;0.05） 。腎功能中尿素氮和肌酐水平治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 ）。合并肝硬化患者與未合并肝硬化患者經(jīng)治療12周后，兩組LSM較基線水平均顯著降低（ P 值均 lt;0.05 ）。98例基因3型HCV感染者中，9例在抗病毒治療結(jié)束12周時(shí)檢測(cè)HCV RNA陽(yáng)性，2例為治療過(guò)程中無(wú)應(yīng)答，4例為病毒學(xué)突破，3例為復(fù)發(fā)。所有患者治療中不良事件總發(fā)生率為 17.35% 。結(jié)論CLP/SOF單用或聯(lián)合RBV治療基因3型HCV感染者有較高的SVR率，患者用藥期間耐受性良好，藥物安全性較高，值得被臨床推廣。

通信作者：劉立，liuli197210@163.c0m（ORCID：0000-0001-7712-4931）

Efficacy and safety of coblopasvir hydrochloride combined with sofosbuvir in treatment of patients with genotype 3hepatitisCvirusinfection

ZHANG Yingyuan ^I ，MU Huan’，XU Danqing'，MOU Chunyan ^l ，WANGYuanzhen2，LIUChunyun’，LI Weikun’，LIU Li^I （20

1.YunnanProvncialClinicalMedicalCenterforInfectiousDiseases，TheTirdPeople’sHospitalofKunming，Kunming6004，

China；2.School of Public Health，Dali University，Dali，Yunnan 671ooo，China

Corresponding author： LIU Li， liuli197210@163.com （ORCID：0000-0001-7712-4931）

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheefcacyandsafetyofthedirect-actingantiviralagentscoblopasvirhydrochloride/ sofosbuvir（CLP/SOF）regimenused aloneorincombination withribavirin（RBV）in thetreatmentofpatients with genotype 3 hepatitisCvirus（HCV）infectionintermsofvirologicresponserate，liverfunctionrecovery，improvementinliverstifness measurement （LSM），andadverse drug reactions，and to provideareference forclinical medication.MethodsAtotal of 98 patients with genotype3HCVinfection whoatended The ThirdPeople’s HospitalofKunming fromJanuary2022 to December 2023 wereenrolled，andaccording tothetreatment method，thepatients weredividedintoCLP/SOF+RBVtreatmentgroup with 55 patientsand CLP/SOFtreatment group with43 patients.Thepatients werebserved intermsofrapid virologicresponseat week 4 （RVR4），sustained virologic response（SVR），previous treatment experience，underlying diseases，laboratoryand imaging indicators，andadversereactionsduring treatment.Thecourseof reatmentwas12 weeks，ndthepatientswerefolowedupfor12 weeksafter drugwithdrawal.The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups；theFriedmantestwasusedforcomparisonwithineachgroupatdiferenttimepoints，andtheBonferroni method was used for further comparison and correction of P value；the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categoricaldatabetweentwogroups.Theunivariateandmultivariate Logisticegresionanalyseswereusedtoinvestigate the influencingfactorsforSVR12.ResultsBeforetreatment，there weresignificantdiferencesbetweentheCLP/SOF+RBVtreatment groupandtheCLP/SOFtreatment group intermsofLSM，total bilirubin（TBil），gamma-glutamyl transpeptidase（GGT），HCV genotype，and the presence or absence of liver cirrhosis and compensation （all P lt;0.05）.The 98 patients with genotype 3 HCV infection had an RVR4 rate of 81.6% and an SVR12 rate of 93.9% . The patients with genotype 3a HCV infection had an RVR4 rate of 84.44% and an SVR12 rate of 97.78% ，while the patients with genotype 3b HCV infection had an RVR4 rate of 79.25% and an SVR12 rate of 90.57% .There were significant differences in RVR4 and SVR12 rates between the patients without hepatocellular carcinoma andthose withhepatocellarcarcinoma，there wasasignificantdiferenceinRVR4rate betwenthepatients without HIVinfectionandthosewithHIVinfection，andtherewasasignificantdiferenceinSVR12ratebetweenthepreviouslyutreated patients and the treatment-experienced patients （all Plt;0.05 ）. The univariate Logistic regression analysis showed that treatment history，hypertension，hepatocelularcarcinoma，ascites，albumin（Alb），andplateletcountwereinfuencing factorsforSVR12 （all Plt;0.05 ），and the multivariate Logistic regression analysis showed that hepatocellular carcinoma（odds ratio=0.034，95 % confidence interval： 0.002-0.666 ， P =0.026）was an independent influencing factor for SVR12.After treatment with CLP/SOF combinedwithRBVorCLP/SOFalone，thepatients with genotype3HCVinfectionshowed gradualreductionsintheliverfunction parameters of TBil，GGT，and alanine aminotransferase （all Plt;0.05 ）and a gradual increase in the level of Alb（ Plt;0.05 ）. As for renal function，there were no significant changes in blood urea nitrogen and creatinine after treatment （ Pgt;0.05 ）. For the patients with or without liver cirrhosis，there wasa significantreduction in LSMfrombaselineafter treatment for12 weeks（ Plt;0.05 》 Among the98 patientswith genotype3HCVinfection，9tested positivefor HCV-RNAat12 weeksafter treatment，2 showed no responseduring treatment，4showed virologicbreakthrough，and3 experiencedrecurrence.Theoverallincidencerateofadverse events during treatment was 17.35% for all patients. Conclusion CLP/SOF alone or in combination with RBV has a relatively high SVRrateinthetreatmentof genotype3HCVinfection，withgoodtolerabilityandsafetyinpatientsduring treatment，and therefore，it holds promise for clinical application.

Key Words：Hepatitis C，Chronic；Genotype3；Coblopasvir;Sofosbuvir；Treatment Outcome

Research funding：Research Special Fund of You'an Vocational Alliance （LM202014）

慢性丙型肝炎（CHC）是由HCV感染引起的傳染性肝病，通過(guò)血液、破損皮膚黏膜及性接觸傳播，人群普遍易感，是全球性的健康問(wèn)題[1]。HCV目前至少分為6種基因型，我國(guó)西南地區(qū)以基因3型較為多見(jiàn)，該基因型HCV感染者極易發(fā)展為失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC），且病毒學(xué)應(yīng)答率低于其他基因型患者。近年來(lái)，隨著多種直接抗病毒藥物（direct-actingantiviralagent，DAA）的相繼上市，顯著提高了CHC患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR），且療程短，不良反應(yīng)少，其中索磷布韋/維帕他韋（sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL）為常用的泛基因型治療方案[2]。鹽酸可洛派韋（coblopasvir，CLP）是我國(guó)近年來(lái)自主研發(fā)的DAA，為NS5A抑制劑，CLP/SOF方案在II期臨床試驗(yàn)中顯示出較好的療效和安全性。然而，西南地區(qū)基因3型HCV感染者采用該治療方案的有效性和安全性的相關(guān)研究數(shù)據(jù)甚少。本研究針對(duì)此類特殊人群，采用CLP/SOF單用或聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療，分析其療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2022年1月—2023年12月于昆明市第三人民醫(yī)院就診的基因3型HCV感染者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 _?18 歲；（2）血清HCV抗體陽(yáng)性，基線HCVRNA陽(yáng)性；（3）病程 ^?6 個(gè)月；（4）基因3型慢性HCV感染者（包括CHC、代償期肝硬化及失代償期肝硬化患者、合并HCC患者、合并HIV患者）；（5）無(wú)論既往是否接受過(guò)聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，PEG-IFN）聯(lián)合RBV（PR）方案治療或其他DAA治療的經(jīng)治患者。肝硬化診斷需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)中至少1項(xiàng)：（1）肝活檢纖維化分期4期；（2）肝硬度值 （LSM）gt;12.5kPa ；（3）臨床、內(nèi)鏡、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝硬化伴或不伴門靜脈高壓[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非基因3型HCV感染者，或混合基因型感染者；（2）患有急性心肌梗死、急性腦梗死、心臟病等未得到有效控制者；（3）正在或可能使用胺碘酮者；（4）器官移植者；（5）兒童、妊娠、哺乳期婦女；（6）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^(guò)敏者；（7）有精神疾病者。

1.2治療方法所有HCV感染者均采用 CLP（60mg） □服，每日1次；SOF（ 400mg 口服，每日1次?；?b型和基因3a型失代償期肝硬化患者采用CLP/SOF聯(lián)合RBV治療方案，RBV口服， 10～15mg?kg^-1?d^-1 ，治療12周。其中部分患者因無(wú)法耐受RBV而采用CLP/SOF單獨(dú)治療。療程均為12周，停藥后隨訪12周。

1.3療效觀察（1）4周快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapidvirologicalresponse，RVR）：治療4周HCVRNA低于檢測(cè)下限；（2）SVR12：治療結(jié)束12周時(shí)血清HCVRNA低于檢測(cè)下限。分別于治療前，治療開始后第4周、第12周，以及停藥后的第12周采集患者的檢查指標(biāo)，主要包括：（1）一般資料：性別、年齡、既往治療經(jīng)歷、基礎(chǔ)疾病等；（2）實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)：HCVRNA、基因分型、LSM、ALT、AST、TBil、AIb、尿素氮（BUN）肌酐（Cr）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）凝血酶原活動(dòng)度（PTA），以及治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；同組不同時(shí)間點(diǎn)比較采用Friedman檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni法對(duì) P 值進(jìn)行校正。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析SVR12的影響因素。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共納入98例基因3型HCV感染者，其中男65例，女33例，平均年齡（ 52.15±8.47 歲。初治患者71例，經(jīng)治患者27例；合并高血壓者22例，合并糖尿病者22例，合并腎病者7例；有飲酒史患者28例；基因3a型HCV感染者45例，3b型53例；肝硬化患者39例，其中21例為失代償期肝硬化；HCC患者8例；腹水患者24例，HIV感染者17例。根據(jù)治療方案分為CLP/SOF聯(lián)合RBV組55例和CLP/SOF單用組43例，兩組患者基線指標(biāo)比較，LSM、TBil、GGT、HCV基因分型及是否合并肝硬化和代償情況的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P 值均lt;0.05）（表1）。

2.2病毒學(xué)應(yīng)答分析98例基因3型HCV感染者RVR4率為 81.6%（80/98） ，SVR12率為 93.9%（92/98） 。其中3a型的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ;3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% ，兩種基因型的應(yīng)答率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 1gt;0.05 ）。無(wú)HCC和有HCC患者的RVR4率和SVR12率比較、無(wú)HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經(jīng)治患者的SVR12率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 值均 lt;0.05 （表2）。

2.3HCV感染者SVR12的影響因素分析單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療史、高血壓、HCC、腹水、AIb和PLT是SVR12的影響因素（ P 值均 lt;0.05 ）（表3）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HCC是SVR12的獨(dú)立影響因素（ OR=0.034，95%CI=0.002～0.666，P=0.026） 。

2.4抗病毒治療對(duì)肝功能和腎功能的影響基因3型HCV感染者在經(jīng)CLP/SOF聯(lián)合RBV或CLP/SOF單用治療后，肝功能中TBil、GGT、ALT水平呈逐漸下降趨勢(shì)（ P 值均 lt;0.05 ），Alb水平呈逐漸升高趨勢(shì) ?Plt;0.05 ）。腎功能中BUN和Cr水平治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P 值均gt;0.05）（表4）。

2.5基因3型HCV感染者使用CLP/SOF聯(lián)合RBV或CLP/SOF單用治療前后LSM比較合并肝硬化患者與未合并肝硬化患者經(jīng)治療后，兩組LSM較基線水平均顯著降低（ ∣P∣ 值均 lt;0.05 （表5）。

2.6治療失敗患者的臨床特征98例基因3型HCV感染者中，9例在抗病毒治療結(jié)束12周時(shí)檢測(cè)HCVRNA陽(yáng)性，2例為治療過(guò)程中無(wú)應(yīng)答，4例為病毒學(xué)突破，3例為復(fù)發(fā)。治療失敗患者的具體臨床特征見(jiàn)表6。

2.7不良事件發(fā)生情況98例基因3型HCV感染患者應(yīng)用CLP/SOF聯(lián)合RBV或CLP/SOF單用治療方案的不良事件總發(fā)生率為 17.35% ，其中常見(jiàn)不良事件包括乏力、頭痛、頭暈、失眠、瘙癢、皮疹、腹痛和惡心等（表7）。與治療相關(guān)的不良事件大多程度較輕，未影響抗病毒治療，無(wú)嚴(yán)重不良事件或病死等情況發(fā)生，無(wú)因不良事件導(dǎo)致治療中止情況。

3討論

基因3b型為HCV中的“難治性基因型”，病毒復(fù)發(fā)、進(jìn)展至失代償期肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)極高，治療目的是盡早清除HCV，獲得治愈，減輕HCV相關(guān)肝損傷，改善預(yù)后，治療終點(diǎn)是獲得SVR。PR方案是早期CHC抗病毒的主要治療方案，但治療周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)多、耐受性差，且PEG-IFN存在較多禁忌證，限制了世界衛(wèi)生組織提出的“消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)進(jìn)程[1]。隨著多種DAA的泛基因型治療方案應(yīng)用至臨床，現(xiàn)已取代傳統(tǒng)的PR方案。DAA主要通過(guò)剪切HCV多聚蛋白，作用于HCV復(fù)制周期，阻斷HCVRNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒作用，其主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A和NS5B聚合酶抑制劑。有失代償期肝硬化病史者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，故NS5A聯(lián)合NS5B聚合酶抑制劑成為CHC患者的一線治療方案[4-5]。

CLP是我國(guó)研制的NS5A抑制劑，SOF為傳統(tǒng)經(jīng)典的NS5B抑制劑，兩者聯(lián)合抗病毒方案的Ⅲ期臨床研究表明，CLP/SOF對(duì)HCV基因3型的SVR12率為 90% ，其中3a亞型SVR12率和3b亞型SVR12率較為相近（分別為91% 和 89% ）；排除3例依從性差的患者后，對(duì)基因3型患者進(jìn)一步行敏感性分析，結(jié)果顯示SVR12率達(dá)到 96%^[6] 張偉等7對(duì)12周CLP/SOF治療CHC的效果和安全性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)101例患者治療12周時(shí)HCVRNA均陰轉(zhuǎn)，SVR12率為 100% ，其中13例肝硬化、19例基因3型、3例復(fù)治患者均獲得SVR12。本研究顯示，98例基因3型HCV感染者的RVR4率為 81.6% ，SVR12率為 93.9% 。其中基因3a型的RVR4率為 84.44% ，SVR12率為 97.78% ：基因3b型的RVR4率為 79.25% ，SVR12率為 90.57% 。這與Ⅱ期臨床試驗(yàn)基因3型患者SVR12率為 96% 的結(jié)果相近[6]。一項(xiàng)關(guān)于CLP的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在參與研究的110例受試者中，有7例3型HCV感染者全部獲得SVR12，隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，相較于VEL/SOF方案，CLP/SOF方案治療基因3型HCV感染者的SVR12率更高[8]。可見(jiàn)CLP可能在HCV基因3型患者中具有一定的優(yōu)勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)HCC和合并HCC的基因3型HCV感染者RVR4率和SVR12率比較、無(wú)HIV和合并HIV感染者的RVR4率比較、初治和經(jīng)治患者的SVR12率比較，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中經(jīng)治患者的SVR12率為 85.19% ，3b亞型感染者的SVR12率為 90.57% ，失代償期肝硬化患者的SVR12率為 90.48% ，表明CLP/SOF對(duì)于上述三類特殊人群的病毒應(yīng)答率均表現(xiàn)出較高優(yōu)勢(shì)。本研究中有9例治療失敗的患者，其中2例為治療過(guò)程中無(wú)應(yīng)答，4例為病毒學(xué)突破，3例為復(fù)發(fā)。單因素Logistic分析結(jié)果顯示，治療史、高血壓、HCC、腹水、AIb和PLT對(duì)基因3型HCV感染者SVR12存在影響，其中HCC是基因3型HCV感染者SVR12的獨(dú)立影響因素。已有多篇報(bào)道指出，基因3型對(duì)NS5A抑制劑有天然抗性，與其他基因型相比，尤其是3b亞型和失代償期肝硬化患者對(duì)DAA的病毒應(yīng)答較差[9-11]。HCV與HIV 因傳播途徑相同，兩種病毒合并感染現(xiàn)象較為普遍。Lapa等[12研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者是HIV/HCV合并感染還是HCV單獨(dú)感染，與DAA治療失敗均無(wú)關(guān)聯(lián)。本研究中，基因3型HCV合并HIV感染者因存在免疫缺陷，RVR4可能受到較大影響，但隨著患者治療過(guò)程中建立了良好的耐受性，HCV是否合并HIV其SVR12并無(wú)明顯差異。失代償期肝硬化患者因門靜脈壓力升高、門體靜脈分流、脾功能亢進(jìn)及肝臟合成修復(fù)功能下降，導(dǎo)致腹水形成、AIb和PLT水平降低，改變了抗病毒藥物在體內(nèi)的吸收與代謝，同時(shí)長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)致免疫損傷，從而影響對(duì)治療藥物的應(yīng)答及耐受性[13-14]。HCC患者治療失敗通常與治療后復(fù)發(fā)、治療中病毒學(xué)突破及HCV產(chǎn)生耐藥相關(guān)，DAA治療后是否獲得SVR對(duì)HCC的發(fā)生有顯著影響[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，HCV基因3型是終末期肝病、HCC相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于基因3型既往治療無(wú)效或復(fù)發(fā)，尤其是合并失代償期肝硬化和HCC的患者，再次使用DAA治療，患者的SVR率仍低于初治患者，針對(duì)此類特殊人群，可能需DAA聯(lián)合RBV并延長(zhǎng)治療時(shí)間至24周[17-18]

CLP的代謝途徑主要是通過(guò)膽汁-糞便排出，不建議在中度或重度肝功能損傷（Child-PughB或C級(jí)）患者中使用該藥物[6。本研究中98例基因3型HCV感染者中有21例為失代償期肝硬化，經(jīng)CLP/SOF聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療后，隨著HCV的清除和持續(xù)應(yīng)答，無(wú)論處于CHC、肝硬化代償期還是失代償期，基因3型慢性HCV感染者的

TBil、GGT、ALT、AIb和LSM水平均有顯著改善，可見(jiàn)CLP/SOF對(duì)于基因3型患者在肝功能恢復(fù)和改善肝纖維化程度方面具有較好的療效和一定的安全性。由于SOF的主要代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)腎臟排泄，因此在腎損傷人群中，這些代謝產(chǎn)物的血藥濃度相對(duì)較高，可能會(huì)進(jìn)一步加重不同程度的腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)[19]。CLP的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在合并輕度腎功能不全的無(wú)肝硬化患者中不需要調(diào)整劑量[6.8]，而對(duì)于合并中度/重度腎功能不全的患者，尚未評(píng)估CLP的安全性和療效，相關(guān)研究較少。本研究中98例基因3型患者中有7例合并慢性腎病，在使用CLP/SOF治療前后BUN和Cr并未發(fā)生明顯改變，提示該治療方案對(duì)患者腎臟安全性較好，此結(jié)果與張偉等[7]研究結(jié)果一致。

DAA 的總體安全性良好[20]。本研究顯示，98例基因3型HCV感染者使用CLP/SOF聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療的不良事件總發(fā)生率為 17.35% ，其中常見(jiàn)不良事件包括乏力、頭痛、頭暈、失眠、瘙癢、皮疹、腹痛、惡心等，研究中納入高血壓、糖尿病、慢性腎病等需要長(zhǎng)期服用降壓、降糖、降脂、改善腎功能等用藥人群，在治療過(guò)程中相關(guān)的不良事件大多程度較輕，治療結(jié)束后上述情況均得到改善，表明CLP/SOF具有較為良好的藥物耐受性，這與既往研究相一致[6-7]。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我國(guó)西南地區(qū)，缺乏其他地區(qū)或亞洲其他國(guó)家等不同人種的數(shù)據(jù)，未來(lái)需要進(jìn)一步擴(kuò)大地區(qū)范圍進(jìn)行研究；其次，經(jīng)治患者在治療前沒(méi)有對(duì)基線病毒變異或NS5A等相關(guān)耐藥指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)[21]；最后，本研究為回顧性研究，可能存在回憶偏倚，觀察時(shí)間較短，后期需隨診到治療結(jié)束24周或36周，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)于特殊患者還需要大樣本、多中心、前瞻性研究。

綜上所述，本研究表明，CLP/SOF單用或聯(lián)合RBV治療對(duì)基因3型HCV感染者有較高的SVR率，患者用藥期間耐受性良好，藥物安全性較高。對(duì)HCV感染者而言，HCVRNA的免疫應(yīng)答僅僅是第一步，后續(xù)對(duì)肝臟炎癥控制、肝纖維化改善和HCC防治，則需要更長(zhǎng)期的治療和隨訪觀察。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2024年1月31日經(jīng)由昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KSLL2024013005。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張映媛、劉立負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；張映媛負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；木喚負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)；許丹青、牟春燕、王遠(yuǎn)珍、李衛(wèi)昆參與收集數(shù)據(jù)；劉立、劉春云負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修改論文并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association;Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association Guideline for the prevention and treatment of hepatitis C （2022 version）[J].Chin J Infect Dis，2023，41（1）：29-46.DOl：10.3760/cma. j.cn311365-20230217-00045. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南 （2022年版）[J].中華傳染病雜志，2023，41（1）：29-46.DOI：10.3760/ cma.j.cn311365-20230217-00045.

[2] HUSA P， SNOPKOVA S， HUSA ML P. Curent hepatitis C therapy [J].Cas Lek Cesk，2022，161（2）：90-93.

[3]Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association. Chinese guidelines on themanagementof livercirrhosis[J].J Clin Hepatol 2019，35（11）：2408-2425.DOl：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).肝硬化診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2019， 35（11）： 2408-2425. DOl： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.

[4]BERNAL LA，SOTl V. Hepatitis C virus： Insights into its history， treatment，challenges，and future directions[J].Cureus，2023，15 （8）： e43924. DOl： 10.7759/cureus.43924.

[5]YI CH，BAIR MJ，WANG JH，et al.Improvement of patient-reported outcomes in patients achieving sustained virologic response with direct-actingantivirals for hepatitis C virus infection[J].JMicrobiol Immunol Infect，2022，55（4）： 643-650. DOl： 10.1016/j.jmii.2022.04.011.

[6]GAO YH，KONG F，LI GM， et al. Coblopasvir and sofosbuvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in China： A single-arm， open-label，phase3 trial[J].Liver Int，2020，40（11）：2685-2693. DOI： 10.1111/liv.14633.

[7]ZHANG W，ZHAl S，DU H， et al. Efficacy and safety of the 12-week sofosbuvir-coblopasvir regimen in treatment of chronic hepatitisC [J].JClin Hepatol，2023，39（3）：539-545.DOl：10.3969/j.issn.1001- 5256.2023.03.009. 張偉，翟嵩，杜虹，等.12周索磷布韋聯(lián)合可洛派韋治療慢性丙型肝炎的 效果和安全性分析[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（3）：539-545.DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.009.

[8]RAO HY，SONG GJ，LI GM， et al. Safety and efficacy of coblopasvir and sofosbuvir in patients with genotypes 1，2，3 and 6 HCV infections without or with compensated cirrhosis[J].JViral Hepat，2020， 27（1）：45-51. DOl： 10.1111/jvh.13208.

[9]SHARAFI H，GHALAMKARI S， HASSANSHAHI A，et al. Pooled prevalence of NS5A resistance-associated substitutions in chronic HCV genotype 3 infection：A study based on deposited sequences in GenBank[J].Microb Drug Resist，2019，25（7）：1072-1079.DOl： 10.1089/mdr.2018.0358.

[10]ELSHEIKH MEA，MCCLURE CP，TARR AW，et al. Sero-reactivity to three distinct regions within the hepatitis C virus alternative reading frame protein（ARFP/core+1） in patients with chronic HCV genotype3infection[J].J Gen Virol，2022，103（3）：001727.DOl：10.1099/ jgv.0.001727.

[11]ULLAH A， YU XJ， ODENTHAL M，et al. Circulating microRNA-122 in HCV cirrhotic patients with high frequency of genotype 3[J].PLoS One，2022，17（5）：e0268526.DOl：10.1371/journal.pone.0268526.

[12]LAPA D，DEL PORTO P，MINOSSE C，et al.Clinical relevance of torque teno virus（TTV）in HIV/HCV coinfected and HCV monoinfected patients treated with direct-acting antiviral therapy[J].J Clin Med，2021，10（10）： 2092. DOl： 10.3390/jcm10102092.

[13]AN J，PARK DA，KO MJ，et al. Direct-acting antivirals for HCV treatmentin decompensated livercirrhosis patients：A systematic review andmeta-analysis[J].JPersMed，2022，12（9）：1517.DOl：10.3390/ jpm12091517.

[14]RIDRUEJO E，PINEROF，MENDIZABAL M，etal.DeCOmpensated cirrhosisand liver transplantationnegatively impactin DAAtreatmentresponse：Real-world experience from HCV-LALREAN cohort [J].JMedVirol，2020，92（12）：3545-3555.DOl：10.1002/jmv.26383.

[15]KUMADA T，TOYODA H， YASUDA S，et al.Comparison of the prognosisofdecompensatedcirrhosisinpatientswithandwithouteradication of hepatitis Cvirus[J].InfectDis Ther，2021，10（2）：1001- 1013.DOI：10.1007/s40121-021-00441-7.

[16]YANG YQ，SHANG J，LU CZ， et al. Influencing factors for direct-actingantiviral therapy failure in treatment of hepatitis C[J].J Clin Hepatol，2022，38（5）：1059-1063.DOl：10.3969/j.issn.1001-5256.2022. 05.016. 楊宇晴，尚佳，盧誠(chéng)震，等.直接抗病毒藥物治療丙型肝炎失敗的影響因 素分析[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（5）：1059-1063.DOI：10.3969/ j.issn.1001-5256.2022.05.016.

[17]FAROOQHZ，JAMESM，ABBOTTJ，etal.RiskfactorsforhepatocellularcarcinomaassociatedwithhepatitisCgenotype3infection：A systematic review[J].WorldJGastrointest Oncol，2024，16（4）：1596- 1612.DOl：10.4251/wjgo.v16.i4.1596.

[18]KOZUKAR，TAMORIA，ENOMOTOM，etal.Riskfactorsfor liverrelatedandnon-liver-relatedmortalityfollowingasustainedvirologicalresponse after direct-actingantiviral treatment for hepatitis Cvirusinfection inareal-worldcohort[J].JViralHepat，2023，30（5）： 374-385.DOl： 10.1111/jvh.13795.

[19]MOUSTAFAAH，PASHAHF，ABASMA，etal.Theamelioratingrole ofsofosbuviranddaclatasvironthioacetamide-inducedkidneyinjuryinadultalbinorats[J].AnatCellBiol，2023，56（1）：109-121. DOI：10.5115/acb.22.200.

[20]ZENG H，LIL，HOU Z，et al.Direct-acting antiviral in the treatment of chronic hepatitisC：Bonusesand challenges[J].IntJMed Sci， 2020，17（7）：892-902.DOl：10.7150/ijms.43079.

[21]POLYAK SJ，CRISPE IN，BAUMERT TF.Liverabnormalitiesafter eliminationof HCVinfection：Persistentepigeneticand immunological perturbations post-cure[J].Pathogens，2021，10（1）：44.DOl： 10.3390/pathogens10010044.

收稿日期：2024-10-08：錄用日期：2024-10-30本文編輯：葛俊