吲哚菁綠熒光顯像技術(shù)在膽道閉鎖中的應(yīng)用

基金項(xiàng)目：廣州市衛(wèi)生健康科技項(xiàng)目（20231A011040）；廣州醫(yī)學(xué)院科研基金項(xiàng)目（2023ekky007）

Abstract：Biliaryatresia（BA）ischaracterizedbyprogresiveinflammationandfibrousobstructionofbileducts，ultimately leading tocholestaticlivercirhosis.KasaisurgeryisthestandardprocedureforthetreatmentofBA，andearlydiagnosisisakey influencingfactorfortheprognosisofBA.Indocyaninegree（ICG）isanear-infraredphotosensitivedyethatiseficientlyand selectivelyabsorbedbyepatocytesafterintravenousinjection，anditenters theintestineviabileandisexcretedwithtefecesin thefreeform，withafavorablesafetyprofile.Inaddition，ICGcanemitfluorescenceundernear-infraredlight，whichanbe capturedbycamera instrumentsandconvertedintovisualimages，andICGfluorescence imaging technologycanreflectthe intraoperativesituationinrealtimeandsignificantlyimprovethesuccessrateofthesurgicalprocedure.Thisarticlereviews the advancesintheapplicationof ICGinearlypreoperativediagnosis，intraoperativeimaging，andpostoperative liver function assessment in recent years.

KeyWords：Biliary Atresia；Indocyanine Green;Early Diagnosis

Research funding：Guangzhou Municipal Health Science and TechnologyProject（2O231A011040）；Research Fundof Guangzhou Medical University（2023ekky007）

吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）是一種近紅外可見的熒光三碳菁染料，1956年由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用。它是一種兩性、無毒、水溶性陰離子熒光團(tuán)，分子量為 776Da^[1] 。ICG具備不參與肝腸循環(huán)、不參與淋巴循環(huán)、不被肝外組織所吸收、不從其他肝外器官代謝、不累積于皮膚、不參與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、無化學(xué)變化、無毒副作用等特點(diǎn)[2]。其在血液中的半衰期為 2.5～ 3min 。在外周靜脈注射后，ICG與血漿蛋白迅速結(jié)合，并被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞全部從血漿中吸收，然后被完全排泄到膽汁中[3]，隨膽汁排入腸道，以糞便的形式排出體外[2]。ICG可被近紅外光激發(fā)產(chǎn)生熒光，信號(hào)峰值約在 830nm 處，允許穿透高達(dá) 10mm 的組織深度[3]

ICG熒光顯像技術(shù)，通過靜脈注射ICG，利用近紅外光照射產(chǎn)生熒光，經(jīng)攝像機(jī)捕捉及計(jì)算機(jī)圖像處理，實(shí)現(xiàn)對(duì)血管、肝臟、膽管樹等清晰、準(zhǔn)確的顯影。該技術(shù)已被應(yīng)用于術(shù)中膽管造影、肝切除術(shù)、肝癌的診斷與治療、肝功能動(dòng)態(tài)評(píng)估等領(lǐng)域[4-8]

膽道閉鎖是一種累及膽道的進(jìn)行性破壞性閉塞性疾病，以肝內(nèi)及肝外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化為特征，嚴(yán)重威脅患兒生命。若不及時(shí)治療，晚期患兒將會(huì)出現(xiàn)肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭等并發(fā)癥，多數(shù)在2歲前死亡[9]。膽道閉鎖根據(jù)肝外膽管閉塞的部位分型，I型：膽總管閉鎖 （5%） ；Ⅱ型：肝管閉鎖 （3%） ；Ⅱ型：肝門部閉鎖 （92% ）[10]。臨床上，膽道閉鎖患兒通常在出生后不久或新生兒期即表現(xiàn)出黃疸、尿色深、大便顏色蒼白、肝脾腫大、營養(yǎng)及發(fā)育不良等癥狀。

膽道閉鎖的主要治療方法是Kasai手術(shù)，該手術(shù)是一種姑息性外科手術(shù)，盡管術(shù)后恢復(fù)了膽汁引流，但長期成功率（定義為不需要肝移植而保留肝功能）只有 25% ＼～40%^[11] ，部分患兒術(shù)后并沒有恢復(fù)引流，需接受肝移植手術(shù)[9]。早期診斷膽道閉鎖對(duì)其成功治療極為關(guān)鍵，手術(shù)探查和術(shù)中膽道造影是診斷膽道閉鎖的金標(biāo)準(zhǔn)。

ICG在膽道閉鎖中的應(yīng)用包括術(shù)中ICG熒光膽管造影[12]實(shí)時(shí)量化ICG熒光強(qiáng)度（indocyanine green fluorescenceintensity，ICG-FI）以評(píng)估膽道閉鎖中肝門靜脈纖維組織的解剖程度、術(shù)后ICG的代謝時(shí)間與預(yù)后的關(guān)系等[13]

1ICG熒光顯像技術(shù)應(yīng)用于膽道閉鎖患兒術(shù)前診斷與評(píng)估

1.1術(shù)前診斷目前ICG在術(shù)前的應(yīng)用主要是收集糞便，觀察注射ICG后的術(shù)前糞便是否有熒光顯像，并與術(shù)后糞便的熒光顯像進(jìn)行比較，以證明Kasai手術(shù)可恢復(fù)肝臟膽汁引流。Hirayama等[14在術(shù)前 24h 靜脈注射一 CG（0.1mg/kg） 進(jìn)行術(shù)中顯影和驗(yàn)證膽汁引流恢復(fù)，但由于其收集的是注射ICG前的糞便，因此結(jié)果并不完整。最新一項(xiàng)前瞻性單中心隊(duì)列研究給予黃疸患兒靜脈注射ICG，并觀察 24h 后尿布中糞便熒光的有無，初步診斷膽道閉鎖[15]。結(jié)果顯示，7例膽道閉鎖患兒中有

6例糞便未檢測到熒光，準(zhǔn)確率達(dá) 97% ，有效篩查出因膽道閉鎖引起黃疸的患兒。但該研究選取樣本較少，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，在Zhao等[13]的研究中，9例Ⅲ型膽道閉鎖患者中有7例患者術(shù)前至少 12h 接受ICG注射 （0.05mg/kg） ，6例在注射后 ^12h 收集的術(shù)前糞便中檢測到熒光。這表明膽道閉鎖可能是由進(jìn)行性炎癥引起的肝外膽道纖維化過程，纖維組織中仍有微膽管分泌含ICG的膽汁進(jìn)入腸道。徐琛等[16]在術(shù)前 24h 注射ICG （0.1mg/kg） 并收集36例膽道閉鎖患兒術(shù)前大便，其中有32例大便熒光顯像。對(duì)此，研究給出3個(gè)可能的解釋：（1）Ⅲ型膽道閉鎖患兒肝內(nèi)外膽道并非完全閉鎖；（2）ICG可能經(jīng)淋巴循環(huán)代謝；（3）ICG可能有肝腸循環(huán)途徑或其他代謝途徑。

膽道閉鎖的類型和患兒的病程是影響術(shù)前靜脈注射ICG診斷的關(guān)鍵因素。能否利用術(shù)前靜脈注射ICG并通過觀察患兒的糞便有無熒光來初步診斷膽道閉鎖，需多中心研究來明確其可行性及適用范圍。

1.2術(shù)前評(píng)估ICG熒光顯像技術(shù)不僅用于術(shù)前膽道閉鎖的診斷，還可以用于Kasai術(shù)前評(píng)估，以決定是否適合進(jìn)行Kasai手術(shù)。該技術(shù)可用于術(shù)前評(píng)估肝臟的血流灌注和膽汁排泄功能，為手術(shù)決策提供信息。

ICG清除試驗(yàn)通過靜脈注射ICG，ICG被肝臟選擇性吸收并清除，在肝功能正常的情況下，大約 97% 的染料在 20min 內(nèi)排泄到膽汁中，并用經(jīng)皮傳感器測量ICG濃度[17]。ICG清除試驗(yàn)是術(shù)前評(píng)估肝功能和判斷肝硬化程度的常用方法，其中ICG-R15（ICG清除試驗(yàn) 15min 滯留率）及ICG-PDR（ICG血漿清除速率）是關(guān)鍵指標(biāo)。這些指標(biāo)在成人肝硬化程度評(píng)估中具有重要預(yù)測價(jià)值[18-19]，同樣有望用于評(píng)估膽道閉鎖患兒術(shù)前肝硬化程度。

2ICG熒光顯像技術(shù)在膽道閉鎖術(shù)中的應(yīng)用

近年來，ICG近紅外熒光造影已廣泛應(yīng)用于評(píng)估肝功能、肝硬化程度等肝膽外科領(lǐng)域[20-22]。Kasai手術(shù)可以提高患兒自體肝的存活率，并為后續(xù)治療爭取時(shí)間。Davenport等[23研究表明，接受Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒5年和10年自體肝臟存活率分別為 46% 和 40% 。此外，手術(shù)時(shí)間越早，膽汁引流效果越好[2425]。因此，早期進(jìn)行成功的Kasai手術(shù)是治療膽道閉鎖的關(guān)鍵。但是，Kasai手術(shù)的成功不僅依賴于外科醫(yī)生的能力及經(jīng)驗(yàn)，還受到膽道閉鎖患者肝臟普遍腫大的影響，故而增加了腹腔鏡探查和手術(shù)操作的難度[26]。

2.1ICG的使用途徑ICG有靜脈注射和膽囊注射兩種方式，各有其優(yōu)勢。靜脈注射不僅能避免膽管損傷，而且操作簡便、安全性高，適用于術(shù)前了解膽汁引流情況及肝功能、術(shù)中造影和術(shù)后肝功能評(píng)估等多種情況。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行膽道引流的患者，膽囊注射也不失為一種選擇[3]。此外，ICG也被用于孕婦，盡管其可通過胎盤緩慢轉(zhuǎn)移給胎兒，但研究顯示對(duì)胎兒的影響極小[27]

2.2ICG的使用劑量及給藥時(shí)間術(shù)中ICG的使用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，與患者的肝臟情況、門靜脈高壓和肝纖維性梗阻等因素密切相關(guān)。大多數(shù)研究使用的劑量在0.01～0.5mg/kg 的標(biāo)準(zhǔn)臨床劑量內(nèi)，或使用固定的 2.5mg ICG，均能獲得滿意的顯影效果，且低于毒性水平[28]。例如， Zhao 等[29]在術(shù)前 3～7h 和 12～17h 注射 0.05mg/kg ICG，而Nielsen等[30]采用 0.25mg/kg 的劑量，均取得較高的造影成功率。《呵哚菁綠熒光染色在腹腔鏡肝切除術(shù)中應(yīng)用的專家共識(shí)》[31]建議，膽管成像采用外周靜脈注射或門靜脈注射 2.5mg/mL ICG，首選溶劑為滅菌注射用水，以便于ICG分子的聚集。

ICG的給藥時(shí)間同樣缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，注射時(shí)間過晚會(huì)導(dǎo)致肝臟背景熒光過強(qiáng)，難以區(qū)分肝外膽管。Baiocchi等[32]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前3＼～5h注射能提高分辨率，增強(qiáng)膽管與肝實(shí)質(zhì)熒光的對(duì)比。由于膽道閉鎖患兒難以排出膽汁，部分學(xué)者建議術(shù)前 24h 注射ICG，以降低背景肝臟的熒光強(qiáng)度，增強(qiáng)熒光對(duì)比，便于觀察膽道結(jié)構(gòu)及變異程度[14，33]。肝硬化患者排泄ICG至膽管的時(shí)間大多超過24h^[34] ，因此可根據(jù)病情適當(dāng)延長ICG注射時(shí)間以獲得更好的視野。

為了在手術(shù)中獲得良好的視野，需要進(jìn)一步探索不同情況患者的使用劑量和給藥時(shí)間，尤其在合并肝臟基礎(chǔ)疾病時(shí)，ICG代謝速率變化可能影響熒光成像。在達(dá)到目標(biāo)區(qū)域的染色效果后，應(yīng)盡量減少ICG的使用劑量，避免浸染效應(yīng)[35]

在膽道閉鎖患兒中，ICG主要用于術(shù)中膽道造影和肝功能評(píng)估。術(shù)中膽道造影側(cè)重于增強(qiáng)膽道結(jié)構(gòu)的清晰化和可視化，常用較低劑量，如術(shù)前 12h 靜脈注射0.05 mg/kg ICG或術(shù)前24 h靜脈注射0.1 mg/kg ICG[13-16]肝功能評(píng)估則側(cè)重于量化評(píng)估肝臟代謝能力，通常使用較高劑量，術(shù)前及術(shù)后ICG清除試驗(yàn)通常采取 0.5mg/kg 靜脈注射，但會(huì)根據(jù)肝功能情況進(jìn)行調(diào)整，以便準(zhǔn)確評(píng)估。

目前，ICG在膽道閉鎖患兒中的應(yīng)用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同方案的顯影效果、肝功能評(píng)估準(zhǔn)確性以及不良反應(yīng)等方面的臨床證據(jù)不足。

2.3ICG熒光顯像技術(shù)在術(shù)中的應(yīng)用

2.3.1術(shù)中膽道造影ICG熒光顯像技術(shù)應(yīng)用于術(shù)中肝外膽管造影，能有效地識(shí)別膽道解剖結(jié)構(gòu)，提升外科醫(yī)生的技術(shù)和決策能力[36]。該技術(shù)可實(shí)時(shí)檢測膽汁滲透情況，通過檢查滲出液中的熒光來判斷膽汁有無排出，幫助外科醫(yī)生確定手術(shù)的切口和吻合位置[14]。Yanagi等[33]的回顧性研究比較了在Kasai手術(shù)中使用ICG熒光顯像技術(shù)造影的10例患兒與未使用的35例患兒，結(jié)果顯示前者術(shù)后退黃比例（ 100% ）顯著高于后者[ 65.7% ），但兩組術(shù)后高膽紅素血癥正?；臅r(shí)間無顯著差異。

隨訪接受ICG熒光顯像技術(shù)造影及Kasai手術(shù)的患兒，發(fā)現(xiàn)膽道損傷發(fā)生率低，術(shù)中平均出血量約 50mL 術(shù)后平均住院時(shí)間1周，無膽漏、腹腔感染及休克等并發(fā)癥，進(jìn)一步證明ICG熒光顯像技術(shù)的應(yīng)用對(duì)于患兒預(yù)后有積極影響[37]。

2.3.2術(shù)中肝門區(qū)熒光顯像在對(duì)肝門區(qū)熒光組織的研究中，Hirayama等[14]根據(jù)形狀、大小和密度差異，將其分為彌漫性弱熒光、彌漫性強(qiáng)熒光和點(diǎn)狀熒光。彌漫性熒光的強(qiáng)弱有助于預(yù)測患者的預(yù)后，較弱的熒光通常表示術(shù)后膽汁引流良好和黃疸輕或無，熒光強(qiáng)度高可能因肝門纖維板塊封閉程度高或其他原因?qū)е履懼判箿p少，點(diǎn)狀熒光則提示微膽管聚集形成膽汁淤積和一定程度的肝損傷。

Yanagi等[33]將熒光分為彌漫型和局灶型。彌漫型熒光與肝門纖維板塊的位置接近，能提供更佳的視野。組織病理學(xué)分析顯示，不同類型的熒光模式反映了微膽管的結(jié)構(gòu)情況。局灶型熒光點(diǎn)的患兒微膽管寬度往往小于 200μm ，肉眼難以觀察。

不同類型的熒光強(qiáng)度和分布，能反映膽汁引流、微膽管情況以及肝損傷程度，從而輔助判斷預(yù)后。此外，熒光顯像還能幫助外科醫(yī)生更準(zhǔn)確地確定肝門與小腸的吻合部位，避免損傷肝門微膽管，改善肝門纖維板塊的切除效果，從而提高術(shù)后黃疸清除速率[38]。

2.3.3術(shù)中造影技術(shù)對(duì)比在膽道閉鎖術(shù)中，傳統(tǒng)的膽囊造影方法如膽囊注射造影劑或放射照相膽管造影術(shù)，存在成像困難、穩(wěn)定性差、可能損傷膽管等問題[39-40]。Hirayama等[i4指出，磁共振胰膽管成像（MRCP）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）因靈敏度不足無法證實(shí)膽汁排泄而存在局限。手術(shù)探查膽道造影極易損傷膽道樹，可能導(dǎo)致術(shù)后纖維化[41]。此外，該有創(chuàng)檢查的并發(fā)癥多[42]，嚴(yán)重時(shí)可能需要二次手術(shù)，影響預(yù)后。術(shù)后炎癥反應(yīng)及病毒感染也可能間接導(dǎo)致膽道損傷，引起并發(fā)癥，對(duì)患兒的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

相比之下，ICG熒光顯像技術(shù)作為一種操作簡單的無創(chuàng)實(shí)時(shí)方法，能可視化膽道樹的解剖結(jié)構(gòu)，減少膽管損傷及縮短手術(shù)時(shí)間，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)的安全性并改善預(yù)后[43]，且在檢測基本膽道結(jié)構(gòu)上具有明顯優(yōu)勢[44-45]

3ICG熒光顯像技術(shù)應(yīng)用于術(shù)后功能評(píng)估

3.1ICG熒光顯像特點(diǎn)與預(yù)后評(píng)估

3.1.1術(shù)中ICG顯像特點(diǎn)與預(yù)后關(guān)系Kasai術(shù)中肝臟ICG顯像特點(diǎn)與膽道閉鎖患兒早期預(yù)后的關(guān)系尚未明確。徐琛等[6研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型膽道閉鎖患兒在Kasai術(shù)中膽汁排泄緩慢與黃疸消退延長有關(guān)，但I(xiàn)CG檢測肝門膽汁排泄速度、膽汁分布及瞬時(shí)膽汁流量與術(shù)后生存情況無顯著關(guān)聯(lián)。未來研究可嘗試將糞便ICG熒光顯像技術(shù)與術(shù)中小膽管熒光顯像情況結(jié)合，探究ICG顯像情況是否與自體肝生存率有關(guān)，以改善手術(shù)預(yù)后。

3.1.2術(shù)中ICG-FI與預(yù)后關(guān)系Zhao等I3研究表明，術(shù)中肝門靜脈纖維組織和肝臟的ICG-FI變化，可用于評(píng)估膽道閉鎖患兒肝門靜脈纖維組織解剖程度及膽汁流量。根據(jù)術(shù)中ICG熒光導(dǎo)航，可量化ICG-FI，更準(zhǔn)確評(píng)估膽汁流量。連續(xù)檢測患兒術(shù)后含ICG糞便熒光完全消失時(shí)間，有助于評(píng)估膽汁引流的效果。但由于樣本量與隨訪時(shí)間不足，目前手術(shù)預(yù)后與ICG-FI變化、術(shù)后ICG代謝時(shí)間的關(guān)聯(lián)并不顯著。因此，需要延長隨訪時(shí)間，并不斷擴(kuò)大樣本量，以得出更準(zhǔn)確的相關(guān)性結(jié)論[13]。

3.2ICG清除試驗(yàn)在術(shù)后肝功能評(píng)估中的應(yīng)用膽道閉鎖患兒術(shù)后肝功能情況是決定其預(yù)后的關(guān)鍵因素。膽管阻塞導(dǎo)致膽汁長期淤積在肝臟，若不及時(shí)治療，可能發(fā)展為肝硬化。ICG清除試驗(yàn)是一種廣泛使用的肝功能評(píng)估工具。Kubota等46通過將同齡正常嬰兒和兒童與Kasai術(shù)后膽道閉鎖患兒進(jìn)行比較，確定了正常ICG-K值（ICG消除速率常數(shù)）的范圍，并發(fā)現(xiàn)術(shù)后ICG-K值正常的患兒肝功能損傷的比例顯著低于ICG-K值低的患兒。ICG-K值已被證實(shí)是膽道閉鎖患者術(shù)后肝功能的可靠指標(biāo)[46]，能客觀反映肝功能受損程度，為患兒的預(yù)后提供指導(dǎo)。

膽道閉鎖的類型不同，術(shù)后的反應(yīng)、清除黃疸的效果及預(yù)后也存在顯著差異，對(duì)于肝移植的需求也不盡相同。未來研究可探究ICG熒光顯像在不同膽道閉鎖類型中的表現(xiàn)差異，并評(píng)估這些差異與患者預(yù)后的相關(guān)性，探索ICG是否能夠用于評(píng)估肝移植。

4小結(jié)與展望

ICG熒光顯像技術(shù)在膽道閉鎖患兒膽道造影和肝功能評(píng)估等領(lǐng)域顯示出顯著優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于臨床。傳統(tǒng)術(shù)中膽管造影是將造影劑注人膽管系統(tǒng)以提供膽管的術(shù)中透視成像[47]。ICG熒光顯像技術(shù)在術(shù)中膽道造影方面更安全、高效、實(shí)時(shí)，能有效識(shí)別膽道閉鎖肝外膽道。

但I(xiàn)CG在小兒外科的臨床應(yīng)用仍處于早期階段[48]，其仍面臨挑戰(zhàn)。（1）穿透性差：組織穿透能力有限，ICG熒光信號(hào)僅能穿透 1cm 的肝實(shí)質(zhì)[34.49]。（2）敏感性低：盡管ICG熒光顯像技術(shù)特異性高，但其敏感性較低[12]，且在肥胖及有炎癥產(chǎn)生的患者中顯影有一定偏差[50]。它對(duì)Calot三角周圍被厚結(jié)締組織覆蓋的肝外膽管進(jìn)行造影的能力弱[51]，對(duì)深部膽管進(jìn)行造影受限，尤其在肥胖和膽囊炎患者中[52]。（3）時(shí)間和劑量未明確：目前尚需臨床試驗(yàn)確定最適時(shí)間和劑量，以減少術(shù)后并發(fā)癥。

盡管存在局限性，ICG在膽道閉鎖患兒的診療中仍具有廣闊的應(yīng)用前景。（1）早期診斷：膽道閉鎖的治療核心仍是早期診斷和手術(shù)。ICG在術(shù)前早期診斷中的應(yīng)用有望為早期發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖患兒提供一種無創(chuàng)的、高特異性及高準(zhǔn)確度的方法。（2）術(shù)前診斷：目前，ICG用于膽道閉鎖術(shù)前診斷的研究較少。而早期診斷對(duì)于提高Kasai術(shù)后自體肝生存率至關(guān)重要，因此ICG在早期膽道閉鎖診斷中的應(yīng)用潛力值得深人探索。（3）預(yù)后研究：深人探索術(shù)中ICG影像特點(diǎn)與膽道閉鎖預(yù)后的關(guān)系，期待改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李翰林負(fù)責(zé)對(duì)文章思路的設(shè)計(jì)、論文的撰寫及修改；何鈺銘、羅子懿負(fù)責(zé)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及論文的撰寫和修改；徐曉鋼負(fù)責(zé)指導(dǎo)修改論文及最后定稿。志謝：感謝劉佳軼對(duì)本文的參與以及所提的寶貴意見。

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收稿日期：2024-10-23：錄用日期：2025-02-11本文編輯：劉曉紅引證本文：LI HL，HE YM，LUO ZY，etal.Application ofindocyaninegreen fluorescence imaging technologyinbiliaryatresia[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1235-1240.李翰林，何鈺銘，羅子懿，等.吲哚菁綠熒光顯像技術(shù)在膽道閉鎖中的應(yīng)用[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1235-1240