銅死亡與心血管疾病的研究進展

【摘要】銅（Cu）是能量代謝、線粒體呼吸及抗氧化等多種生理功能的重要輔因子。銅離子穩(wěn)態(tài)對細胞生理活動是必不可少的，細胞內(nèi)過量的銅離子導(dǎo)致細胞蛋白毒性死亡。此外，銅有Cu+和Cu2+兩種形式，銅的氧化還原反應(yīng)對細胞是一把雙刃劍。心血管疾病是全世界人口死亡的主要病因。鐵死亡的細胞機制已經(jīng)清晰，但銅死亡誘導(dǎo)心血管疾病的細胞毒性機制仍未闡明?，F(xiàn)對銅死亡與心血管疾病的研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】銅死亡；心血管疾?。患毎拘?/p>

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.09.014

Copper Death and Cardiovascular Disease

DONG Cheng

（Department of Clinical Laboratory Medicine，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Copper（Cu） is an important cofactor in many physiological functions such as energy metabolism，mitochondrial respiration and antioxidant.Copper ion homeostasis is essential for cell physiological activities.The excess of copper ions in the cell leads to the toxic death of cell proteins.In addition，copper comes in two forms，Cu+ and Cu2+.The redox reaction of copper is a double-edged sword for cells.Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide.The cellular mechanism of iron death has been clarified，but the cytotoxic mechanism of copper death induced cardiovascular disease has not been elucidated.This paper reviews the research progress on copper death and cardiovascular disease.

【Keywords】Copper death；Cardiovascular disease；Cytotoxicity

銅（Cu）是能量代謝、線粒體呼吸及抗氧化等多種生理功能的輔因子［1］。正常情況下細胞內(nèi)銅濃度較低，當(dāng)細胞內(nèi)銅濃度升高時，銅離子結(jié)合線粒體蛋白導(dǎo)致細胞蛋白毒性死亡［2］。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是全世界人口死亡的主要病因［3］。在過去的幾十年里，銅誘導(dǎo)的細胞死亡在多種CVD中被廣泛報道，包括動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、卒中、缺血再灌注損傷和心力衰竭（心衰）［4］。在CVD中，銅死亡干擾脂質(zhì)代謝并導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體損傷和內(nèi)皮細胞功能障礙［5-6］?，F(xiàn)討論銅穩(wěn)態(tài)失衡及銅死亡在CVD中的潛在作用，對銅死亡給CVD患者診治帶來的挑戰(zhàn)和機遇進行綜述。

1" 銅穩(wěn)態(tài)

銅是一種重要的微量元素，參與細胞功能的酶促調(diào)節(jié)，它有兩種不同的離子形式：Cu+和Cu2+［7］。在腸上皮細胞內(nèi)，Cu2+被金屬還原酶還原為Cu+，Cu+在銅轉(zhuǎn)運蛋白1（copper transporter 1，CTR1）介導(dǎo)下被特異性地吸收［8］。銅一旦進入循環(huán)系統(tǒng)就會轉(zhuǎn)運至全身各組織器官，肝細胞是銅的主要倉庫［9］。在細胞內(nèi)，銅參與活性氧（reactive oxygen species，ROS）的解毒、轉(zhuǎn)錄因子的表達和有氧呼吸［10］。在線粒體內(nèi)，銅是氧化磷酸化和生成ATP的必需元素，主導(dǎo)線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)［10］。在炎癥內(nèi)皮細胞中，抗氧化劑1銅伴侶蛋白（antioxidant 1 copper chaperone，ATOX1）以依賴銅的方式與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4（tumor necrosis factor receptor-associated factor 4，TRAF4）結(jié)合，促進ROS的產(chǎn)生［11］。因此，ATOX1-TRAF4軸是治療AS等血管炎癥性疾病的新靶點。在細胞質(zhì)中，Cu+維持各種細胞器的氧化還原平衡，并通過改變磷酸酶的結(jié)構(gòu)修飾直接調(diào)節(jié)激酶活性［7］。ATOX1將Cu+轉(zhuǎn)運至細胞核。在細胞核中，Cu+通過與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子、腺病毒E1B 19 000結(jié)合蛋白3和其他銅依賴性血管生成基因的表達［7］。所以，銅穩(wěn)態(tài)對細胞正常的代謝活動十分重要。銅穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)細胞代謝的分子機制見圖1。

Cu2+在腸上皮細胞被STEAP轉(zhuǎn)化為Cu+，Cu+通過CTR1進入細胞［7］。在細胞內(nèi)，Cu+與伴侶蛋白相互作用，通過三種途徑轉(zhuǎn)運。（1）Cu+與銅配體結(jié)合進入線粒體，在線粒體內(nèi)Cu+與COX17結(jié)合。COX17 可將Cu+轉(zhuǎn)移至SCO1或COX11，參與細胞色素C氧化酶的合成，調(diào)控三羧酸循環(huán)［10］。（2）Cu+與ATOX1結(jié)合并轉(zhuǎn)移到高爾基體，高爾基體通過ATP7A/B調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的銅水平［7］。另一方面，Cu+與ATOX1結(jié)合進入細胞核，調(diào)控基因表達。（3）CCS介導(dǎo)Cu+轉(zhuǎn)移至SOD1，并激活SOD1，調(diào)節(jié)氧化與抗氧化的平衡［11］。該圖用 Figdraw制作。

2" 銅死亡

細胞內(nèi)高濃度的銅會破壞銅穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致一種獨特的細胞死亡——銅死亡，其不同于其他已知的細胞死亡機制（凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡）［10］。銅死亡的機制主要是細胞內(nèi)過量的Cu2+通過銅離子載體轉(zhuǎn)運至線粒體，Cu2+在鐵氧還蛋白1作用下還原為Cu+，大量的Cu+直接與三羧酸循環(huán)的脂肪?；鞍酌附Y(jié)合，使硫?；鞍拙鄯e和Fe-S簇蛋白缺失，誘導(dǎo)蛋白毒性應(yīng)激并導(dǎo)致細胞死亡［12］。銅死亡的形態(tài)學(xué)特征包括線粒體收縮、細胞膜破裂以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和染色質(zhì)損傷［10］。銅死亡損害線粒體呼吸鏈和蛋白質(zhì)修飾，導(dǎo)致膜通透性增加和細胞結(jié)構(gòu)破壞，并激活其他病理過程的細胞死亡途徑［10］。最近的蛋白質(zhì)修飾研究［13］發(fā)現(xiàn)，銅不僅可觸發(fā)鐵死亡，還可激活半胱氨酸蛋白酶導(dǎo)致細胞凋亡。因此，揭示銅死亡與其他細胞死亡途徑的聯(lián)系機制十分必要。

3" CVD中銅誘導(dǎo)細胞死亡的機制

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)銅濃度與CVD的發(fā)病密切相關(guān)［10］。細胞維持氧化與抗氧化的動態(tài)平衡，銅離子在氧化態(tài)和還原態(tài)之間轉(zhuǎn)換，并形成羥基自由基［14］。羥基自由基與DNA和脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，引起DNA損傷和脂質(zhì)過氧化。此外，過量的銅誘導(dǎo)超氧化應(yīng)激反應(yīng)，使脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)膜層脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致AS［15-17］。有文獻［18］報道，過量銅暴露豬心肌細胞后，心肌細胞的甘油磷脂代謝和脂肪酸代謝明顯異常。此外，過量的銅誘導(dǎo)超氧化應(yīng)激反應(yīng)，使谷胱甘肽氧化及谷胱甘肽合成減少，導(dǎo)致心臟毒性［19］。值得關(guān)注的是，銅相關(guān)的蛋白毒性應(yīng)激反應(yīng)是CVD發(fā)病的重要因素［2］。然而，在不同CVD中銅死亡的機制不同，還需進一步闡明銅誘導(dǎo)心肌細胞死亡的機制，為CVD的預(yù)防和治療制定新策略。

4" 銅死亡與CVD

4.1" 銅死亡與AS和冠心病

冠心病是最常見的心臟病。AS是血管壁內(nèi)膜脂質(zhì)沉積的炎癥性疾病，不穩(wěn)定粥樣斑塊脫落導(dǎo)致血管壁損傷，加速CVD的發(fā)展［20］。重要的是，銅介導(dǎo)ROS形成、銅藍蛋白升高、炎癥反應(yīng)、動脈內(nèi)膜擴張和動脈管腔狹窄，血清銅濃度升高與AS和冠心病發(fā)病率呈正相關(guān)［10］。另一個研究團隊［10］還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)5、MT4、RNF7、S100A12和SORD五個銅凋亡相關(guān)基因是診斷冠心病的潛在生物標(biāo)志物。因此，銅穩(wěn)態(tài)與AS密切相關(guān)。首先，低密度脂蛋白膽固醇的積累和氧化是形成AS的核心因素［21］。另外，血管平滑肌細胞發(fā)生遷移是AS形成和血管重塑的關(guān)鍵過程［22］，ATOX1和ATP7A共同誘導(dǎo)血管平滑肌細胞的生長和遷移［21］。下調(diào)ATP7A可抑制低密度脂蛋白被THP-1巨噬細胞氧化，并抑制巨噬細胞的浸潤［21］。所以，通過調(diào)節(jié)銅伴侶蛋白可控制AS和冠心病的病程進展。此外，銅還通過阻斷炎癥相關(guān)Notch信號通路抑制AS的進展［23］。進一步研究［24］發(fā)現(xiàn)，Cu2+配位聚合物抑制Notch信號通路，減輕AS的炎癥反應(yīng)。而且補充銅劑還可減少內(nèi)皮細胞死亡，降低膽固醇和磷脂水平，縮小AS斑塊［4］。有意思的是，AS斑塊中銅的減少與血清銅濃度的增加有關(guān)［25］。然而，AS斑塊中銅減少的原因尚不清楚，需進一步探索。研究［21］發(fā)現(xiàn)，適度增加銅的攝入可降低AS的風(fēng)險，而膳食銅缺乏和銅過量都增加AS的易感性。這提示早期AS患者病灶中的銅濃度可能較低。需注意的是，在鈣化斑塊和纖維化斑塊中發(fā)現(xiàn)銅含量存在差異，纖維化斑塊中的銅含量低于鈣化斑塊［26］。因此，在AS不同階段，銅濃度存在差異，有效調(diào)節(jié)銅濃度對AS至關(guān)重要。

4.2" 銅死亡與心肌缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注血流恢復(fù)后，ROS積累導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷，顯著升高CVD患者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，銅促進缺氧誘導(dǎo)因子-1α轉(zhuǎn)錄。缺氧誘導(dǎo)因子-1α通過調(diào)節(jié)線粒體功能、細胞氧化還原平衡及缺氧誘導(dǎo)因子-1α與非編碼RNA之間的交互作用，介導(dǎo)心肌細胞對缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)。因此，銅在心肌缺血再灌注損傷中具有關(guān)鍵作用［27］。進一步研究［10］發(fā)現(xiàn)，銅依賴性賴氨酰氧化酶水平升高促進心肌梗死后心肌細胞外基質(zhì)重塑和心肌細胞功能障礙，但賴氨酰氧化酶參與心肌缺血再灌注損傷的機制尚不清楚。有趣的是，適度增加Cu2+濃度有利于缺血再灌注組織的恢復(fù)，但銅缺乏和銅過量都引起心肌細胞死亡，表明適量的銅有利于心肌組織存活［10］。此外，銅促進自噬相關(guān)基因表達，擾亂脂質(zhì)和脂肪酸代謝，損害心肌細胞功能［18］。然而，銅穩(wěn)態(tài)失衡參與心肌缺血再灌注損傷的機制仍不清楚，需進一步探索。

4.3" 銅死亡與卒中

卒中是全球人口死亡的第二大原因［28］。研究［29］發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)病率與銅攝入量呈負相關(guān)。另外，急性出血性卒中患者的血清銅濃度低于健康對照個體［30］。一方面，銅參與細胞呼吸的電子傳遞，銅在許多代謝和氧化反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［21］。具體來說，Cu/Zn-SOD1可將超氧陰離子轉(zhuǎn)化為H2O2，SOD1過表達可降低ROS水平，避免大腦受到短暫局灶性腦缺血的損傷［31］。另一方面，銅加重缺血性卒中［32］。研究［33］表明，銅通過升高血小板反應(yīng)蛋白-1的水平，抑制內(nèi)皮祖細胞生成，進而抑制血管形成，促進缺血性卒中的發(fā)生。研究結(jié)果有矛盾，提示卒中發(fā)病率與體內(nèi)游離銅離子水平可能存在U形關(guān)聯(lián)。此外，血清銅與血脂水平呈正相關(guān)，表明銅可能通過改變血脂水平影響卒中的發(fā)生［34］。

4.4" 銅死亡與心衰

心衰影響著全球超過6 400萬人，心衰的患病率為1%～2%［35］。在小鼠低銅飲食5周后，觀察到小鼠發(fā)生心功能障礙［21］。對缺銅引起心功能障礙的小鼠補充銅劑4周后，小鼠心肌細胞的舒縮功能和心肌細胞對β腎上腺素的反應(yīng)完全恢復(fù)［21］。表明阻斷β腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是心衰的發(fā)病機制。所以，恢復(fù)β腎上腺素受體功能是治療心衰的可能方法［21］。研究［36］發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并心衰患者的心肌細胞中，銅轉(zhuǎn)運發(fā)生紊亂。因此，銅穩(wěn)態(tài)與心衰密切相關(guān)，其機制值得探索。

5" 銅死亡誘導(dǎo)CVD的治療

鑒于銅死亡是CVD的關(guān)鍵誘因，因而恢復(fù)銅穩(wěn)態(tài)是治療CVD的一個新途徑。目前，恢復(fù)銅穩(wěn)態(tài)常用策略包括：銅螯合劑、銅離子載體和合成銅絡(luò)合物。

5.1" 銅螯合劑

銅螯合劑包括三乙烯四胺（triethylenetetramine，TETA）、曲恩汀、四硫代鉬酸銨和依地酸二鈉。研究［37］發(fā)現(xiàn)，在肥厚型心肌病大鼠和患者中，TETA既能作為銅伴侶將銅運送到心肌組織，還能作為銅螯合劑去除心肌組織中的銅，具體取決于TETA的劑量。讓人感興趣的是，在糖尿病大鼠中，TETA通過糾正銅穩(wěn)態(tài)和恢復(fù)心肌銅水平改善心臟功能，顯示出TETA在糖尿病合并心衰患者治療中改善線粒體功能的潛力［10］。另外，曲恩汀選擇性螯合Cu2+，改善線粒體功能和細胞能量代謝［21］。在動物實驗［21］中發(fā)現(xiàn)，四硫代鉬酸銨通過降低小鼠體內(nèi)的銅和抑制血管炎癥反應(yīng)，緩解載脂蛋白E缺陷小鼠的AS。然而，還需探索銅螯合劑的安全性。

5.2" 銅離子載體

銅離子載體可與銅結(jié)合并將其轉(zhuǎn)運到細胞中，包括艾司氯醇和雙硫侖［21］。目前，暫未找到銅離子載體劑在治療CVD中的直接證據(jù)。值得注意的是，傳統(tǒng)銅離子載體劑存在兩個缺點。首先，此類藥物轉(zhuǎn)運銅的過程無法準(zhǔn)確管控，過量轉(zhuǎn)運銅會造成生物分子氧化損傷［21］。其次，銅離子載體介導(dǎo)的銅轉(zhuǎn)運缺乏細胞特異性，導(dǎo)致銅在非缺銅細胞中聚積，并引發(fā)非缺銅細胞氧化損傷［21］。

5.3" 合成銅絡(luò)合物

合成銅絡(luò)合物通過靶向特定細胞、組織和器官的方式調(diào)節(jié)銅水平。最近的一項研究［38］合成了一種多功能納米復(fù)合材料，在AS病變部位的弱酸性微環(huán)境中釋放藥物，將Cu-S光熱療法與抗AS化學(xué)治療相結(jié)合。因此，靶向合成銅絡(luò)合物可實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，減少不良反應(yīng)和副作用。

6" 結(jié)論和展望

近年來，銅死亡在CVD中的作用受到廣泛關(guān)注。銅離子驅(qū)動硫?；鞍椎漠惓＞奂?，引起蛋白毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細胞死亡［2］。另外銅還可通過ROS、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和炎癥反應(yīng)等方式引起細胞死亡。銅死亡的發(fā)現(xiàn)為研究CVD開辟了一條新途徑，并在AS、卒中和心衰等疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。目前銅死亡相關(guān)研究都是基于動物或分子水平，臨床研究較少。所以未來的研究需面對以下問題：（1）在CVD中，銅死亡的具體模式還需進一步闡明；（2）考慮到不同CVD涉及的細胞不同、細胞脂?；鞍椎某潭群秃粑Ｊ降牟町?，需在具體疾病模型中明確導(dǎo)致細胞毒性的銅濃度范圍，進而構(gòu)建合適的個體化治療方案；（3）銅死亡機制的探究給治療CVD帶來了展望，但仍需研究銅死亡的現(xiàn)象與其他金屬是否有共同特征［39］，尤其是一些常用作藥物載體的金屬（比如硅和金）。因此，未來的研究將更深入地探索銅死亡與CVD的關(guān)系，適當(dāng)多開展臨床研究，以便開發(fā)出治療CVD的新策略。

參考文獻

［1］Chen J，Jiang Y，Shi H，et al.The molecular mechanisms of copper metabolism and its roles in human diseases［J］.Pflug Arch，2020，472（10）：1415-1429.

［2］Tsvetkov P，Coy S，Petrova B，et al.Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins［J］.Science，2022，375（6586）：1254-1261.

［3］Mc Namara K，Alzubaidi H，Jackson JK.Cardiovascular disease as a leading cause of death：how are pharmacists getting involved？［J］.Integr Pharm Res Pract，2019，8：1-11.

［4］Chen L，Min J，Wang F.Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease［J］.Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：378.

［5］Ruiz LM，Libedinsky A，Elorza AA.Role of copper on mitochondrial function and metabolism［J］.Front Mol Biosci，2021，8：711227.

［6］Zhang Z，Weichenthal S，Kwong JC，et al.A population-based cohort study of respiratory disease and long-term exposure to iron and copper in fine particulate air pollution and their combined impact on reactive oxygen species generation in human lungs［J］.Environ Sci Technol，2021，55（6）：3807-3818.

［7］Grubman A，White AR.Copper as a key regulator of cell signalling pathways［J］.Expert Rev Mol Med，2014，16：e11.

［8］Galler T，Lebrun V，Raibaut L，et al.How trimerization of CTR1 N-terminal model peptides tunes Cu-binding and redox-chemistry［J］.Chem Commun （Camb），2020，56（81）：12194-12197.

［9］Chen Z，Li YY，Liu X.Copper homeostasis and copper-induced cell death：novel targeting for intervention in the pathogenesis of vascular aging［J］.Biomed Pharmacother，2023，169：115839.

［10］Yang L，Yang P，Lip GYH，et al.Copper homeostasis and cuproptosis in cardiovascular disease therapeutics［J］.Trends Pharmacol Sci，2023，44（9）：573-585.

［11］Das A，Sudhahar V，Ushio-Fukai M，et al.Novel interaction of antioxidant-1 with TRAF4：role in inflammatory responses in endothelial cells［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2019，317（6）：C1161-C1171.

［12］Bian C，Zheng Z，Su J，et al.Copper homeostasis and cuproptosis in tumor pathogenesis and therapeutic strategies［J］.Front Pharmacol，2023，14：1271613.

［13］Cai DH，Liang BF，Chen BH，et al.A novel water-soluble Cu（Ⅱ） gluconate complex inhibits cancer cell growth by triggering apoptosis and ferroptosis related mechanisms［J］.J Inorg Biochem，2023，246：112299.

［14］Husain N，Mahmood R.Copper（Ⅱ） generates ROS and RNS，impairs antioxidant system and damages membrane and DNA in human blood cells［J］.Environ Sci Pollut Res Int，2019，26（20）：20654-20668.

［15］Blades B，Ayton S，Hung YH，et al.Copper and lipid metabolism：a reciprocal relationship［J］.Biochim Biophys Acta Gen Subj，2021，1865（11）：129979.

［16］Kitazawa M，Hsu HW，Medeiros R.Copper exposure perturbs brain inflammatory responses and impairs clearance of amyloid-beta［J］.Toxicol Sci，2016，152（1）：194-204.

［17］Chen J，Lan C，An H，et al.Potential interference on the lipid metabolisms by serum copper in a women population：a repeated measurement study［J］.Sci Total Environ，2021，760：143375.

［18］Li Q，Liao J，Lei C，et al.Metabolomics analysis reveals the effect of copper on autophagy in myocardia of pigs［J］.Ecotoxicol Environ Saf，2021，213：112040.

［19］Alqarni MH，Muharram MM，Alshahrani SM，et al.Copper-induced oxidative cleavage of glutathione transferase F1-1 from Zea mays［J］.Int J Biol Macromol，2019，128：493-498.

［20］Herrington W，Lacey B，Sherliker P，et al.Epidemiology of atherosclerosis and the potential to reduce the global burden of atherothrombotic disease［J］.Circ Res，2016，118（4）：535-546.

［21］Chen X，Cai Q，Liang R，et al.Copper homeostasis and copper-induced cell death in the pathogenesis of cardiovascular disease and therapeutic strategies［J］.Cell Death Dis，2023，14（2）：105.

［22］Kohno T，Urao N，Ashino T，et al.Novel role of copper transport protein antioxidant-1 in neointimal formation after vascular injury［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（4）：805-813.

［23］Kong P，Cui ZY，Huang XF，et al.Inflammation and atherosclerosis：signaling pathways and therapeutic intervention［J］.Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：131.

［24］Zhao YC，Zhang Y，Jiang DY，et al.Two Cu（Ⅱ） coordination polymers：heterogeneous catalytic Knoevenagel condensation reaction and treatment activity on atherosclerosis via regulating the expression of the COX-2 in vascular endothelial cells［J］.J Inorg Biochem，2021，220：111464.

［25］Li H，Zhao L，Wang T，et al.Dietary cholesterol supplements disturb copper homeostasis in multiple organs in rabbits：aorta copper concentrations negatively correlate with the severity of atherosclerotic lesions［J］.Biol Trace Elem Res，2022，200（1）：164-171.

［26］Tasic＇ NM，Tasic＇ D，Otaevic＇ P，et al.Copper and zinc concentrations in atherosclerotic plaque and serum in relation to lipid metabolism in patients with carotid atherosclerosis［J］.Vojnosanit Pregl，2015，72（9）：801-806.

［27］Zheng J，Chen P，Zhong J，et al.HIF-1α in myocardial ischemia-reperfusion injury（review）［J］.Mol Med Rep，2021，23（5）：352.

［28］Mirończuk A，Kapica-Topczewska K，Socha K，et al.Selenium，copper，zinc concentrations and Cu/Zn，Cu/Se molar ratios in the serum of patients with acute ischemic stroke in northeastern Poland—A new insight into stroke pathophysiology［J］.Nutrients，2021，13（7）：2139.

［29］Yang L，Chen X，Cheng H，et al.Dietary copper intake and risk of stroke in adults：a case-control study based on National Health and Nutrition Examination survey 2013—2018［J］.Nutrients，2022，14（3）：409.

［30］Karadas S，Sayn R，Aslan M，et al.Serum levels of trace elements and heavy metals in patients with acute hemorrhagic stroke［J］.J Membr Biol，2014，247（2）：175-180.

［31］Sakata H，Niizuma K，Wakai T，et al.Neural stem cells genetically modified to overexpress Cu/Zn-superoxide dismutase enhance amelioration of ischemic stroke in mice［J］.Stroke，2012，43（9）：2423-2429.

［32］Vest KE，Hashemi HF，Cobine PA.The copper metallome in eukaryotic cells［J］.Met Ions Life Sci，2013，12：451-478.

［33］Jiang Y，Wang LP，Dong XH，et al.Trace amounts of copper in drinking water aggravate cerebral ischemic injury via impairing endothelial progenitor cells in mice［J］.CNS Neurosci Ther，2015，21（8）：677-680.

［34］Xu J，Xu G，F(xiàn)ang J.Association between serum copper and stroke risk factors in adults：evidence from the National Health and Nutrition Examination survey，2011—2016［J］.Biol Trace Elem Res，2022，200（3）：1089-1094.

［35］Bueno H，Moura B，Lancellotti P，et al.The year in cardiovascular medicine 2020：heart failure and cardiomyopathies［J］.Eur Heart J，2021，42（6）：657-670.

［36］Zhang S，Liu H，Amarsingh GV，et al.Restoration of myocellular copper-trafficking proteins and mitochondrial copper enzymes repairs cardiac function in rats with diabetes-evoked heart failure［J］.Metallomics，2020，12（2）：259-272.

［37］Liu J，Chen C，Liu Y，et al.Trientine selectively delivers copper to the heart and suppresses pressure overload-induced cardiac hypertrophy in rats［J］.Exp Biol Med（Maywood），2018，243（14）：1141-1152.

［38］Liu S，Zhao Y，Shen M，et al.Hyaluronic acid targeted and pH-responsive multifunctional nanoparticles for chemo-photothermal synergistic therapy of atherosclerosis［J］.J Mater Chem B，2022，10（4）：562-570.

［39］Li SR，Bu LL，Cai L.Cuproptosis：lipoylated TCA cycle proteins-mediated novel cell death pathway［J］.Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：158.

收稿日期：2024-02-27