試論miRNA在心血管疾病中的作用

孫華

摘要：心血管疾病已經(jīng)成為了一種比較常見的疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。近些年來，基于蛋白質(zhì)互助網(wǎng)絡(luò)的疾病相關(guān)的miRNA的關(guān)系已經(jīng)引起了越來越多的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家和學(xué)者的關(guān)注和研究。一系列的研究都證實，miRNA與多種疾病相關(guān)，在一些疾病中，miRNA既可能成為相應(yīng)疾病的誘因，也可能會對相應(yīng)的基本起到抑制作用。心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，在心血管疾病發(fā)生中miRNAs扮演著多種角色。基于此，本文分析了miRNA的內(nèi)涵，著重探討了miRNA在心血管疾病中的作用。

關(guān)鍵詞：miRNA；心血管疾?。粌?nèi)涵；作用

心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統(tǒng)稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生缺血性或出血性疾病，是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病。隨著人們生活水平的提升，在飲食方面有些人沒有形成健康的飲食習(xí)慣，加上缺少運動，心血管疾病成為了一種比較常見的疾病。近些年來，一些研究已經(jīng)表明了心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，在心血管疾病發(fā)生中miRNAs扮演著多種角色，可以反映心臟和血管對損傷的易感性，及哺乳動物對于持久心血管功能的依賴性。

一、miRNA的內(nèi)涵

miRNA最早是在1993年被發(fā)現(xiàn)的，目前我們已經(jīng)能夠清楚的了解道，miRNA盡管并不編碼蛋白質(zhì)，但是它對所有的哺乳動物都形成了非常大的影響，包括細(xì)胞生長與增值、發(fā)育、細(xì)胞凋亡、免疫功能及代謝等。這些小小的核糖核苷酸鏈（僅21到23個堿基）結(jié)合到目標(biāo)信使RNA副本的互補序列上以暫停所轉(zhuǎn)錄的信息（即基因沉默），并從而有效地發(fā)揮基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控作用。研究已經(jīng)證明，miRNA的異常表達(dá)同時也涉及到一系列的疾病過程。

microRNAs（miRNAs）是一種非常小的，類似于siRNA的分子，由高等真核生物基因組編碼，miRNA通過和靶基因mRNA堿基配對引導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）降解mRNA或阻礙其翻譯。在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，其大小長約20-25個核苷酸。miRNAs在物種進(jìn)化中相當(dāng)保守，在植物、動物和真菌中發(fā)現(xiàn)的miRNAs只在特定的組織和發(fā)育階段表達(dá)，miRNA的組織特異性和時序性，決定組織和細(xì)胞的功能特異性，表明miRNA在細(xì)胞生長和發(fā)育過程中起多種調(diào)節(jié)作用。最近的研究表明miRNA參與各種各樣的調(diào)節(jié)途徑，包括發(fā)育、病毒防御、造血過程、器官形成、細(xì)胞增殖和凋亡、脂肪代謝等等。

二、miRNA在心血管疾病中的作用

在人類胚胎發(fā)育和疾病發(fā)生的過程中，miRNA 扮演著重要的調(diào)控角色。相關(guān)實驗已經(jīng)表明，在一些疾病中，miRNA既可能成為相應(yīng)疾病的誘因，也可能會對相應(yīng)的基本起到抑制作用。一些研究已經(jīng)表明了心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，在心血管疾病發(fā)生中miRNAs扮演著多種角色。

1、miRNAs是心血管致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子

相關(guān)實驗已經(jīng)證明，miRNAs在心血管疾病中的功能是作為致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子。比如說通常情況下心臟壓力可能會引發(fā)過度并且會生成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和膠原沉積導(dǎo)致纖維化，這些都能夠造成心室腔硬化和心律不齊。在纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)過度生成相關(guān)的心血管疾病中miR-29下調(diào)，在其中就意味著miRNA充當(dāng)了纖維化性疾病的一致性調(diào)控因子。由此可知心血管疾病過程中miR-29下調(diào)可促進(jìn)纖維化。實驗已經(jīng)證明miR-29能夠阻礙過快和過度地生成細(xì)胞外基質(zhì)，通過導(dǎo)入miRNA有可能就為成為治療心血管系統(tǒng)纖維化和其他系統(tǒng)中纖維化的一種有效的途徑。但是miR-29并不是完全對心血管疾病是有益的，如果過度地表達(dá)可能使有害的。以血管擴(kuò)張為特征的動脈瘤就是由于細(xì)胞外基質(zhì)成分喪失引起，因此miR-29活性也有可能會導(dǎo)致疾病惡化。

心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，對其進(jìn)行相應(yīng)的研究有助于我們了解、認(rèn)識心血管疾病的產(chǎn)生機(jī)理，能夠理清那些miRNAs能夠抑制心血管疾病的形成。心血管疾病已經(jīng)成為影響人類健康的重大疾病之一，研究其有效的治療方式就需要研究豐富的miRNAs資源，重要的在于研究miRNAs與心血管疾病產(chǎn)生的相關(guān)性，進(jìn)而選擇有效的藥物對其進(jìn)行治療。

2、miRNAs在心血管致病中發(fā)揮著壓力信號調(diào)控功能

實驗已經(jīng)證明，miRNAs除了在心血管疾病中的功能是作為致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子之外，miRNAs在心血管致病中還發(fā)揮著壓力信號調(diào)控的功能。比如說miR-208a，有多種原因所形式的心臟壓力，包括心肌梗塞、高血壓等都可能導(dǎo)致病理性心臟重塑，進(jìn)而造成相關(guān)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能的喪失，最終則會導(dǎo)致心力衰竭、心律失常，嚴(yán)重著會死亡。實驗中表明，從成體α-MHC亞型轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)胎兒β-MHC基因是心臟病的一個標(biāo)志，其中常常會伴隨著心臟功能衰弱。α-MHC基因的一個內(nèi)含子編碼的miR-208a，在心臟中同其宿主基因一起特異性表達(dá)。miR-208a基因敲除在慢性壓力條件下可避免發(fā)生病理性心臟重塑，表明miR-208a是引發(fā)大量心臟疾病壓力的重要原因之一。通過系統(tǒng)適當(dāng)?shù)亟o予miR-208a抑制劑可延遲高血壓心臟功能障礙的發(fā)病紀(jì)律，這些都證實了miRNA在病理性心臟重塑中的所其的關(guān)鍵作用，表明了miR-208a抑制劑可以對心臟疾病起到抑制作用。

miR-126在心血管致病中也能夠很好地起到壓力信號的調(diào)控功能。miR-126是由內(nèi)皮生長因子編碼基因EGFL7的一個內(nèi)含子編碼的內(nèi)皮細(xì)胞特異性miRNA。敲除miR-126會損害血管生成信號，部分原因是因為miR-126靶標(biāo)Spred1和PIK2R2隨之上調(diào)。Spred1和PIK2R2的功能是分別作為促血管生成MAPK/ERK 和PI3K/Akt信號通路的負(fù)調(diào)控子。miRNAs功能喪失是出現(xiàn)致命性心臟疾病的重要原因。

心血管系統(tǒng)中的miRNAs有效調(diào)控是維護(hù)人類身體健康的重要內(nèi)容，如果有的miRNAs失去其應(yīng)有的功能，就會誘發(fā)各類疾病。如果在心血管系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá)，就可以能引發(fā)心血管疾病。實驗已經(jīng)證明，miRNAs在心血管致病中發(fā)揮著壓力信號調(diào)控功能。因此，心血管疾病的相關(guān)治療需要研究miRNAs在心血管疾病中的表達(dá)，進(jìn)而研究粗有效的應(yīng)對策略和方式。

3、miRNAs在心血管疾病中的表達(dá)能夠起到反饋的作用

通過觀測miRNAs在心血管疾病中的表達(dá)就可以及時地檢測人類體內(nèi)將要發(fā)生的各種疾病。比如說miR-21，在對心臟壓力作出反應(yīng)時通過MAPK/ERK信號上調(diào)miR-21表達(dá)。miR-21可靶向MAPK/ERK級聯(lián)的負(fù)調(diào)控因子Sprouty2（Spry2），因而進(jìn)一步促進(jìn)這一信號。系統(tǒng)給予膽固醇修飾的miR-21 antagomir被報道可在心臟成纖維細(xì)胞中減少MAPK信號，從而徹底防止和逆轉(zhuǎn)壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心臟功能障礙、纖維化和肥大。

心臟壓力還可通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）效應(yīng)子NFAT轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)miR-23a/27a/24-2簇表達(dá)。miR-23a轉(zhuǎn)而抑制肌肉特異性泛素連接酶MuRF1，建立起正反饋回路導(dǎo)致壓力依賴性的心臟肥厚。利用miRNA抑制劑敲除miR-23a可對心臟壓力產(chǎn)生耐受，通過抑制這一正反饋環(huán)路減輕心臟肥大。Calcineurin/NFAT信號還可以誘導(dǎo)miR-199a表達(dá)負(fù)調(diào)控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，進(jìn)一步放大心臟中的致病信號。此外，還可通過VEGF-MAPK信號誘導(dǎo)miR-23a/27a/24-2簇表達(dá)，建立涉及這些miRNAs的另一個正反饋回路。這些miRNA可通過靶向MAPK抑制劑Spry2 和Sema6A，增強血管生成信號，促進(jìn)血管生成。這些miRNAs與視網(wǎng)膜的血管病變有關(guān)聯(lián)，抑制它們代表著治療這一疾病的一種潛在策略。

通過研究miRNAs在心血管疾病中的表達(dá)，能夠讓我們理清心血管疾發(fā)生的機(jī)理，尤其是其中一些miRNAs的表達(dá)能夠及時地檢測人類體內(nèi)將要發(fā)生的各種疾病，進(jìn)而可以有效地相應(yīng)的措施，防治疾病的發(fā)生。

三、結(jié)論

隨著人們生活水平的提升，在飲食方面有些人沒有形成健康的飲食習(xí)慣，加上缺少運動，心血管疾病成為了一種比較常見的疾病。近些年來，基于蛋白質(zhì)互助網(wǎng)絡(luò)的疾病相關(guān)的miRNA的關(guān)系已經(jīng)引起了越來越多的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家和學(xué)者的關(guān)注和研究。一系列的研究都證實，miRNA與多種疾病相關(guān)，如癌癥、糖尿病、心臟病等，同時也為我們提供了一個發(fā)掘疾病相關(guān)靶點的有效手段。相關(guān)實驗已經(jīng)表明，在一些疾病中，miRNA既可能成為相應(yīng)疾病的誘因，也可能會對相應(yīng)的基本起到抑制作用。一些研究已經(jīng)表明了心血管系統(tǒng)有著特別豐富的miRNAs資源，在心血管疾病發(fā)生中miRNAs扮演著多種角色。通過研究miRNAs在心血管疾病中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miRNAs是心血管致病壓力相關(guān)信號通路的調(diào)控因子、在心血管致病中發(fā)揮著壓力信號調(diào)控功能、在心血管疾病中的表達(dá)能夠起到反饋的作用。通過研究心血管系統(tǒng)存在著的豐富的miRNAs，能夠讓我們理清心血管疾發(fā)生的機(jī)理，進(jìn)而可以有針對性地研究相關(guān)治療藥物，達(dá)到治療心血管疾病的目的。

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