心房顫動(dòng)合并腫瘤治療管理的雙向影響現(xiàn)狀

【摘要】隨著全球老齡化，心房顫動(dòng)（AF）及腫瘤的發(fā)病率均逐漸增高，AF逐漸成為腫瘤患者臨床心血管疾病就診咨詢的常見(jiàn)原因。目前關(guān)于AF合并腫瘤的現(xiàn)有研究尚少，疾病治療亦存在爭(zhēng)議?；诂F(xiàn)有研究證據(jù)，現(xiàn)綜述歸納了AF合并腫瘤的流行病學(xué)特征及生理學(xué)機(jī)制，總結(jié)了目前患者的臨床管理策略，并指出了當(dāng)前研究中存在的空白，以期為這一特定群體的規(guī)范治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng)；腫瘤；心臟腫瘤學(xué)

基金項(xiàng)目：重慶市自然科學(xué)基金（CSTB2023NSCQ-MSX0491）

通信作者：肖驊，E-mail：xiaoheart1974@163.com

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.09.013

Current Status of Bidirectional Effects of Therapeutic Management of Atrial Fibrillation Combined with Neoplasm

QI Fenglin，WANG Enrun，XIAO Hua

（Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

【Abstract】With global ageing， the incidence of atrial fibrillation （AF） and neoplasm is increasing，and AF is becoming a common cause of clinical cardiovascular consultation in the neoplasm patients.However，there is a paucity of studies on AF combined with neoplasm，and the treatment of the disease is controversial.Based on the available research evidence，this review summarized the epidemiological features and physiological mechanisms of AF combined with neoplasm，summarized the current clinical management strategies for patients with AF combined with neoplasm，and pointed out the gaps in current research to contribute to the standard treatment for this specific group.

【Keywords】Atrial fibrillation；Neoplasm；Cardio-oncology

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律失常，與心力衰竭、腦卒中、出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。AF患者通常不會(huì)因心律失常本身而死亡，而是由于其伴隨的并發(fā)癥或合并癥，其中包括腫瘤［1］。由于存在可能的共同危險(xiǎn)因素和生物學(xué)特性，AF和腫瘤常相互影響，從而增加疾病負(fù)擔(dān)，AF合并腫瘤患者的治療也具有特殊挑戰(zhàn)?，F(xiàn)從疾病流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制歸納了AF與腫瘤的關(guān)系，并重點(diǎn)闡述二者治療管理的雙向關(guān)聯(lián)。

1" AF與腫瘤發(fā)生的流行病學(xué)

流行病學(xué)研究證實(shí)AF和腫瘤之間存在潛在的相關(guān)性。Conen等［2］納入的AF患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)AF診斷后的最初3個(gè)月內(nèi)，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了3倍（HR=3.54，95%CI 2.05～6.10，P＜0.01），并且這一趨勢(shì)在1年后仍顯著（HR=1.42，95%CI 1.18～1.71，P＜0.01），腫瘤診斷的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了49%。

腫瘤的存在是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同類型的腫瘤對(duì)AF發(fā)展的影響各異［3］。韓國(guó)國(guó)民健康保險(xiǎn)公團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)中腫瘤患者的數(shù)據(jù)［3］表明，多發(fā)性骨髓瘤引起AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高（aHR=3.36，95%CI 2.99～3.97），食管癌（aHR=2.46，95%CI 2.23～2.71）是實(shí)體腫瘤中引起AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高的腫瘤。年齡作為亞組變量分析發(fā)現(xiàn)，在血液惡性腫瘤中，年齡＞35歲組的多發(fā)性骨髓瘤患者引起AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高；在實(shí)體惡性腫瘤類型中，年齡＞50歲組中肺癌引起AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，年齡＜50歲組中肝癌引起AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。由于腫瘤類型、年齡等差異，不同腫瘤的促AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有所不同。

2" AF合并腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素及病理生理學(xué)機(jī)制

吸煙、飲酒、肥胖和不良生活方式等是AF和腫瘤兩大類疾病共同的可改變危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素通過(guò)反復(fù)作用以及相互影響致體內(nèi)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的釋放增加，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境呈慢性炎性狀態(tài)。此外，這些因素還會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷、心房纖維化以及代謝和神經(jīng)系統(tǒng)功能改變。最終，這些作用會(huì)導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)以及促癌途徑的激活，從而導(dǎo)致AF和腫瘤的發(fā)生發(fā)展［4-8］。高血壓、糖尿病被視為AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其代謝基礎(chǔ)和高能量環(huán)境可能具有促癌作用［9］。

年齡、性別、遺傳基因等是AF和腫瘤的不可改變危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng)，AF和腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高，既可能由于前述可改變因素的反復(fù)作用所致，也可能與個(gè)體自身的遺傳易感性有關(guān)［8］。AF和腫瘤的發(fā)病與進(jìn)展存在性別差異，通常男性在各年齡階段的AF發(fā)病率均高于女性，也更容易被診斷出腫瘤［8］。

在AF與腫瘤基因的泛癌分析和關(guān)聯(lián)性研究［10-11］中，ANXA4、ECRG4等基因被發(fā)現(xiàn)與AF和多種腫瘤相關(guān)，這表明它們可能成為治療的靶點(diǎn)，為AF和腫瘤之間的遺傳關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)。對(duì)于部分特定個(gè)體而言，自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能與腫瘤引起的疼痛有關(guān)，通過(guò)交感神經(jīng)介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn)代謝重塑，從而可能誘發(fā)AF［12］。

3" AF與腫瘤治療的相關(guān)性

3.1" 手術(shù)治療

腫瘤術(shù)后AF發(fā)生率因腫瘤類型而各異，肺癌外科手術(shù)發(fā)生率最高（6%～32%）［8］。腫瘤術(shù)后AF發(fā)生的生理學(xué)機(jī)制包括機(jī)體容量狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂、貧血和自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活［13］。

3.2" 化學(xué)及免疫治療

3.2.1" 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌和淋巴瘤治療方案的基石，該類藥物最嚴(yán)重的毒副作用是劑量依賴性的心臟毒性［14］?；颊呤褂幂飙h(huán)類藥物后發(fā)生AF是早期的心臟毒性表現(xiàn)［15］，蒽環(huán)類藥物抑制DNA和RNA的合成，為心肌損傷及發(fā)生AF創(chuàng)造炎性條件［14］。

3.2.2" 抗代謝藥物

常見(jiàn)抗代謝藥物吉西他濱的使用與室上性心動(dòng)過(guò)速尤其是AF的發(fā)生有關(guān)。吉西他濱相關(guān)性AF可能與其代謝產(chǎn)物2’，2’-二氟-2’-脫氧尿苷直接作用于竇房結(jié)的心臟毒性有關(guān)，可能是通過(guò)刺激Toll樣受體4激活核因子κB，誘導(dǎo)心臟重構(gòu)和細(xì)胞毒性作用，致腎小管損傷、嘔吐和腹瀉，進(jìn)而引發(fā)與電解質(zhì)相關(guān)的心臟節(jié)律紊亂［16-17］。

3.2.3" 鉑類

鉑類化療藥物治療腫瘤常伴心臟毒性，以順鉑最為常見(jiàn)。順鉑致AF的機(jī)制主要是線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致心臟毒性［18］。順鉑還可通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，激活核因子κB，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，進(jìn)而為AF的發(fā)生提供心臟重構(gòu)基礎(chǔ)［19］。

3.2.4" 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是針對(duì)多種免疫自身耐受蛋白（程序性死亡受體1、程序性死亡受體配體1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）的單克隆抗體，其通過(guò)激活T細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)抗腫瘤過(guò)程［19］。接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者AF發(fā)生率約為1.2%，并且AF的發(fā)生不受配伍藥物、暴露狀態(tài)和同步放療的影響［20］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起心律失常的機(jī)制涉及T細(xì)胞浸潤(rùn)心肌細(xì)胞和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性、心肌炎癥和纖維化的發(fā)生［19，21］。

3.3" 放療

放療是治療腫瘤的基本手段。基于Feist-Weiller腫瘤中心數(shù)據(jù)的研究［22］表明，放療是發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。放療相關(guān)性AF可能是纖維化作用導(dǎo)致促心律失常底物的結(jié)構(gòu)或功能改變所致［23］。放療時(shí)竇房結(jié)接受的最大輻射劑量與AF發(fā)生密切相關(guān)［24］。

3.4" 靶向治療

靶向治療特異性地干預(yù)腫瘤進(jìn)展時(shí)，仍可致心臟毒性，導(dǎo)致心功能損害和心律失常。伊魯替尼相關(guān)性AF發(fā)生率為0%～38%，主要通過(guò)靶向抑制布魯頓氏酪氨酸激酶和Tec家族蛋白酪氨酸激酶，進(jìn)而影響磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B途徑，促發(fā)AF ［25-26］。此外，研究［27］表明C端Src激酶的脫靶抑制也是伊魯替尼相關(guān)AF的潛在機(jī)制。

4" AF合并腫瘤患者的治療管理

4.1" 抗凝治療

抗凝治療是AF的核心治療環(huán)節(jié)。瓣膜性AF具有直接抗凝指征，非瓣膜性AF依據(jù)CHA2DS2-VASc系統(tǒng)評(píng)分進(jìn)行抗凝治療［28］。然而，該評(píng)分并未納入腫瘤因素。合并腫瘤的AF患者具有更高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)和血小板減少等特有的疾病特征，同時(shí)存在更高的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)［29］。一項(xiàng)涵蓋960名醫(yī)生（其中82.4%為心臟病專家，75.5%來(lái)自歐洲）的調(diào)查［30］顯示，有66.7%的受訪醫(yī)生和56.4%的受訪者認(rèn)為使用CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分是合適的。2022年ESC心臟腫瘤學(xué)指南［31］也提到CHA2DS2-VASc評(píng)分可用于評(píng)估腫瘤合并AF患者是否具有抗凝指征，HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)仍適用于這類患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。由大出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子設(shè)計(jì)形成的BleedMAP評(píng)分系統(tǒng)（Bleed：出血；M：二尖瓣機(jī)械瓣膜；A：癌癥活動(dòng)期；P：血小板計(jì)數(shù)低）是一種少有的將腫瘤作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系［32］。然而目前尚無(wú)證據(jù)支持將其用于AF合并腫瘤患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

AF合并活動(dòng)性腫瘤患者的抗凝治療受到腫瘤的類型、分期及預(yù)后等影響。指南［31］建議，對(duì)于合并腫瘤的患者，推薦“TBIP”的抗凝治療原則（T：血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；B：出血風(fēng)險(xiǎn)；I：藥物相互作用；P：患者可及性及偏好）。因維生素K拮抗劑有較多局限性，故通常不用于合并腫瘤患者，但在中重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣植入術(shù)后的AF合并腫瘤患者中，它們?nèi)匀皇鞘走x抗凝藥物［31］。目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估低分子肝素用于AF患者長(zhǎng)期血栓預(yù)防的安全性和有效性，同時(shí)其每日皮下注射的給藥方式并不能給患者帶來(lái)良好的依從性。直接口服抗凝藥物已廣泛應(yīng)用于AF患者，特別是新型口服抗凝藥物正逐步成為AF抗凝藥物的首要選擇。研究［33］表明，對(duì)于合并惡性腫瘤的AF患者，大劑量艾多沙班比華法林在降低缺血性卒中、全身栓塞和心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)方面更有效（HR=0.54，95%CI 0.31～0.93，P=0.026）。然而，直接口服抗凝藥物在合并腫瘤的AF患者中仍存在臨床受限可能。酪氨酸激酶抑制劑是與抗凝藥物最具藥物相互作用的抗腫瘤類藥物，如阿卡替尼、伊魯替尼、伊馬替尼等與利伐沙班和達(dá)比加群之間具有臨床意義的藥物相互作用，使得口服抗凝藥物具有更高的生物利用度和更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［34］。一些腫瘤靶向藥物，如作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子途徑的貝伐珠單抗、雷珠單抗，靶向促血管生成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的阿西替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼等酪氨酸激酶抑制劑，來(lái)那度胺、沙利度胺等免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)打破止血平衡、調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)等機(jī)制增加鼻出血和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，并與所有抗凝藥物相互作用，繼而導(dǎo)致口服抗凝藥物的慎重使用［34-35］。

對(duì)于AF合并腫瘤患者，直接口服抗凝藥物具有潛在的治療價(jià)值，但治療時(shí)應(yīng)考慮藥物相互作用，應(yīng)根據(jù)情況調(diào)整口服抗凝藥物或腫瘤治療藥物劑量，并定期評(píng)估長(zhǎng)期抗凝的風(fēng)險(xiǎn)收益比。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高或存在藥物禁忌證的AF患者，左心耳封堵術(shù)可作為長(zhǎng)期抗凝治療的一種替代方案。然而，目前尚缺乏針對(duì)AF合并腫瘤患者進(jìn)行左心耳封堵術(shù)的前瞻性數(shù)據(jù)。當(dāng)前臨床指南已不再推薦使用阿司匹林預(yù)防AF相關(guān)性血栓栓塞，特別是腫瘤患者可能因腫瘤治療導(dǎo)致的血小板減少或血小板功能障礙，致使更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［36］。

4.2" 控制心室率

控制心室率是AF治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于AF合并腫瘤的患者，β受體阻滯劑通常被推薦為首選藥物［29］。在合并腫瘤患者中應(yīng)考慮減少劑量，以避免藥物在體內(nèi)濃度過(guò)高。應(yīng)謹(jǐn)慎使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和地高辛，原因在于這類藥物能抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶或P糖蛋白的代謝，導(dǎo)致多種腫瘤治療藥物的濃度增加、心室率明顯降低的副作用［37］。對(duì)于AF合并腫瘤患者，心室率控制目標(biāo)的原則與一般AF患者保持一致。

4.3" 轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律

對(duì)于AF合并腫瘤的患者，伊布利特是可考慮的抗心律失常藥選項(xiàng)，其應(yīng)用已被證實(shí)具有較高的有效性和安全性，且不參與細(xì)胞色素P450 3A4酶和P450 2D6酶的代謝過(guò)程［38］。但治療時(shí)，必須密切監(jiān)測(cè)心電圖變化，特別是QT間期的演變。對(duì)于非藥物治療，腫瘤病史或腫瘤相關(guān)治療史并未被發(fā)現(xiàn)是AF導(dǎo)管消融復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［39］。手術(shù)成功率和并發(fā)癥發(fā)生率與非腫瘤人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)相似。因此，導(dǎo)管消融治療可能是治療AF合并腫瘤的方式之一，但治療應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步證實(shí)。

5" 總結(jié)與展望

AF和腫瘤相互作用和相互促進(jìn)。AF合并腫瘤的發(fā)生機(jī)制仍不明確，慢性炎癥、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活、遺傳變異和代謝均可能是AF與腫瘤關(guān)聯(lián)的橋梁機(jī)制。各種腫瘤治療方法都可能促進(jìn)AF的發(fā)生或維持，然而手術(shù)、各類抗腫瘤藥物、放療劑量以及靶向治療對(duì)于誘發(fā)AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍存在很大的不確定性。增加對(duì)腫瘤治療相關(guān)性AF的探究將極大地促進(jìn)腫瘤治療的進(jìn)步，預(yù)防或減輕腫瘤治療相關(guān)心律失常。

AF合并腫瘤的疾病特殊性增加了規(guī)范治療的難度。AF治療的基本原則適用于AF合并腫瘤的治療，同時(shí)應(yīng)將“TBIP”原則作為抗凝指導(dǎo)。目前臨床上仍缺乏充分的治療數(shù)據(jù)支持，未來(lái)需通過(guò)更多的基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究來(lái)揭示AF合并腫瘤的潛在機(jī)制，需要更多臨床治療實(shí)踐提供治療經(jīng)驗(yàn)。AF合并腫瘤的疾病研究是心電生理學(xué)和腫瘤學(xué)的交叉領(lǐng)域，需要跨學(xué)科合作，提出基于證據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理策略，獲得更多的治療效益。

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收稿日期：2024-05-08