微創(chuàng)給藥對極早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效觀察

[摘要]"目的"觀察微創(chuàng)法（less"invasive"surfactant"administration，LISA）給藥對極早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory"distress"syndrome，RDS）的臨床療效及安全性。方法"選取2021年1月至2023年12月孝感市中心醫(yī)院新生兒科收治的胎齡28+0～31+6周被診斷為呼吸窘迫綜合征的極早產(chǎn)兒65例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為LISA組（n=33）和氣管插管-注入肺表面活性物質(zhì)-拔管（intubation，administration"of"surfactant，extubation，InSurE）組（n=32），比較兩組給藥過程中不良事件發(fā)生率、給藥前后血氣分析、經(jīng)皮血氧飽和度（pulse"oxygen"saturation，SpO2）、血壓的變化情況及臨床療效、并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果"操作過程中，兩組患者的藥物反流、心動過緩、呼吸暫?；騍pO2lt;80%發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。LISA組患者的SpO2低于InSurE組，第2、4分鐘血壓監(jiān)測低于InSurE組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。LISA組患者治療后1h的動脈血氧分壓高于InSurE組，動脈血二氧化碳分壓低于InSurE組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。LISA組患者72h內(nèi)機械通氣比例及氧療時間均低于InSurE組、差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患者的肺表面活性物質(zhì)（pulmonary"surfactant，PS）再利用率、住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。LISA組患者3～4級腦室旁-腦室內(nèi)出血（periventricular"intraventricular"hemorrhage，P-IVH）發(fā)生率低于InSurE組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患者其他并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"微創(chuàng)法給予PS治療極早產(chǎn)兒RDS可減少機械通氣發(fā)生率、縮短氧療時間、減少嚴重P-IVH的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]"呼吸窘迫綜合征；極早產(chǎn)兒；肺表面活性物質(zhì)；微創(chuàng)法

[中圖分類號]"R722.6""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.013

Observation"of"the"therapeutic"effect"of"less"invasive"surfactant"administration"on"respiratory"distress"syndrome"in"extremely"premature"infants

HE"Yuan1，"YANG"Shujie1，"ZENG"Ying1，"YI"Haiying1，"HUANG"Jie1，"GAN"Bin1，"WEI"Xian1，"TANG"Yanlin2

1.Department"of"Neonatology，"Xiaogan"Central"Hospital，"Xiaogan"432100，"Hubei，"China;"2.Department"of"Medical"Laboratory，"Xiaogan"Central"Hospital，"Xiaogan"432100，"Hubei，"China

[Abstract]"Objective"To"observe"clinical"efficacy"and"safety"of"less"invasive"surfactant"administration"（LISA）"in"treatment"of"respiratory"distress"syndrome"（RDS）"in"extremely"premature"infants."Methods"A"total"of"65"cases"premature"infants"diagnosed"with"RDS"admitted"to"neonatal"intensive"care"unit"of"Xiaogan"Central"Hospital"from"January"2021"to"December"2023，"with"gestational"age"of"28+0～31+6"weeks."They"were"divided"into"LISA"group"（n=33）"and"intubation"administration"of"surfactant"extubation"（InSurE）"group"（n=32）"using"a"random"number"table"method."The"incidence"of"adverse"events，"blood"gas"analysis"before"and"after"administration，"pulse"oxygen"saturation"（SpO2），"changes"in"blood"pressure，"clinical"efficacy，"complications，"and"outcomes"were"compared"between"two"groups."Results"There"was"no"statistically"significant"difference"in"the"incidence"of"drug"reflux，"bradycardia，"apnea，"or"SpO2lt;80%"between"two"groups"of"operations"（Pgt;0.05）."During"the"operation，"SpO2"of"LISA"group"was"lower"than"that"of"InSurE"group，"and"blood"pressure"monitoring"at"the"2nd"and"4th"minutesnbsp;were"lower"than"those"of"InSurE"group"at"the"corresponding"time"points，"with"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."After"1"hour"of"treatment，"arterial"partial"pressure"of"oxygen"in"LISA"group"was"higher"than"that"in"InSurE"group，"and"arterial"partial"pressure"of"carbon"dioxide"was"lower"than"that"in"InSurE"group，"with"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."The"mechanical"ventilation"ratio"and"oxygen"therapy"time"within"72"hours"in"LISA"group"were"lower"than"those"in"InSurE"group，"and"the"differences"were"statistically"significant"（Plt;0.05）."There"was"no"statistically"significant"difference"in"reuse"rate"of"pulmonary"surfactant"（PS），"and"hospitalization"time"between"two"groups"（Pgt;0.05）."The"incidence"of"grade"3-4"periventricular"intraventricular"hemorrhage，"P-IVH"in"LISA"group"was"lower"than"that"in"InSurE"group，"and"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."There"was"no"statistically"significant"difference"in"the"incidence"of"other"complications"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"Less"invasive"PS"treatment"for"extremely"premature"infants"with"RDS"can"reduce"the"incidence"of"mechanical"ventilation，"shorten"oxygen"therapy"time，"and"reduce"the"occurrence"of"severe"P-IVH.

[Key"words]"Respiratory"distress"syndrome;"Extremely"premature"infants;"Pulmonary"surfactant;"Less"invasive"surfactant"administration

呼吸窘迫綜合征（respiratory"distress"syndrome，RDS）是早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥之一，臨床特征為生后呼吸困難呈進行性加重，胎齡越小，其發(fā)生率和嚴重程度越高[1]。自氣管插管-注入肺表面活性物質(zhì)-拔管（intubation，administration"of"surfactant，extubation，InSurE）法應(yīng)用于臨床以來，極大地改善早產(chǎn)兒RDS的預后，但隨著InSurE法的逐步推廣，暴露出其存在有氣壓傷、容量傷和氣管插管所致相關(guān)并發(fā)癥風險[2-3]。本研究探討極早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征通過微創(chuàng)法（less"invasive"surfactant"administration，LISA）給予肺表面活性物質(zhì)（pulmonary"surfactant，PS）對比InSurE技術(shù)的操作細節(jié)和療效，為臨床應(yīng)用提供參考。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2021年1月至2023年12月孝感市中心醫(yī)院新生兒科收治的被診斷為呼吸窘迫綜合征極早產(chǎn)兒65例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組（采用LISA法，n=33）和對照組（采用InSurE法，n=32）。RDS的診斷標準：臨床特征（呼吸急促、呻吟和吸氣三凹征且需呼吸支持）和典型的X線胸片提示RDS（雙側(cè)肺實質(zhì)網(wǎng)狀顆粒狀模式、支氣管充氣征和低肺容積）[4]。納入標準：①胎齡28+0～31+6周；②診斷為RDS，自主呼吸尚可；③應(yīng)用無創(chuàng)輔助通氣且吸入氧體積分數(shù)（fraction"of"inspiration"O2，F(xiàn)iO2）≥30%方能維持經(jīng)皮血氧飽和度（pulse"oxygen"saturation，SpO2）90%以上；④肺X線符合RDS典型影像學改變。排除標準：①入院前已行氣管插管或應(yīng)用PS；②存在先天發(fā)育畸形（后鼻孔閉鎖、腭裂、食管氣管瘺、先天性膈疝、嚴重心血管發(fā)育畸形、腸發(fā)育畸形等）；③監(jiān)護人拒絕參加研究。所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。本研究經(jīng)孝感市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：XGLY2021-11-15）。

1.2""研究方法

兩組新生兒均在入院后給予無創(chuàng)輔助通氣，參數(shù)設(shè)置：FiO2：21%～40%，呼氣末正壓：6～8cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。觀察組用喉鏡暴露聲門，經(jīng)口插入LISA管（華潤雙鶴公司）至聲門內(nèi)2cm，并由助手固定防止管道滑脫，導管末端連接5ml注射器緩慢注入PS（批準文號：國藥準字HJ20181202，生產(chǎn)單位：意大利凱西制藥公司，規(guī)格：3ml：240mg/支），并在給藥完成后注入1ml空氣，取出導管，整個給藥過程不間斷持續(xù)通氣。對照組暫停無創(chuàng)輔助通氣，喉鏡暴漏聲門行氣管插管術(shù)，插入深度為[出生體質(zhì)量（kg）+6]cm，導管末端連接復蘇囊持續(xù)正壓通氣，同時將裝有PS的5ml注射器從氣管導管側(cè)孔插入緩慢注入，約5～10min，聽診肺部無濕啰音，氣管導管無藥物反流，完成操作后拔出氣管導管，繼續(xù)行無創(chuàng)輔助通氣。兩組患兒操作均由經(jīng)過規(guī)范培訓的高年資醫(yī)師完成。由專人負責觀察整個操作過程，并監(jiān)測生命體征、記錄不良事件，如果給藥過程中出現(xiàn)反流、SpO2lt;80%、心動過緩（心率lt;100次/min）或呼吸暫停，則暫停藥物注入，待生命體征平穩(wěn)后繼續(xù)操作。兩組患兒首次PS劑量均為200mg/kg，若給藥后FiO2需求≥40%，則在間隔6～12h后重復應(yīng)用PS（再次用藥劑量100mg/kg）。兩組患兒如有以下任何一種情況，給予呼吸機機械通氣：①焦慮自評量表評分≥7分；②FiO2≥60%；③pH值lt;7.2，動脈血二氧化碳分在（arterial"partial"pressure"of"carbon"dioxide，PaCO2）≥60mmHg（1mmHg=0.133kpa）；④頻繁呼吸暫停[4]。兩組患兒除PS給藥方式不同，所有其他治療方法包括呼吸機品牌及參數(shù)設(shè)置、腸外靜脈營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)、咖啡因使用、輸血治療等都按照診療常規(guī)同質(zhì)化管理。

1.3""觀察指標

①記錄用藥期間的不良事件：PS反流、心動過緩（lt;100次/min）、呼吸暫停和SpO2lt;80%發(fā)生率。記錄每分鐘SpO2和血壓變化。②記錄入院、給藥完成后1h血氣分析[pH值、動脈血氧分壓（arterial"partial"pressure"of"oxygen，PaO2）和PaCO2]的變化、PS再利用率、72h機械通氣發(fā)生率、無創(chuàng)輔助通氣時間、氧療時間、住院時間等治療情況。③記錄并發(fā)癥和結(jié)局轉(zhuǎn)歸情況，包括：氣胸、3～4級腦室旁-腦室內(nèi)出血（periventricular"intraventricular"hemorrhage，P-IVH）、血流動力學顯著的動脈導管未閉（hemodynamically"significant"patent"ductus"arteriosushs，hsPDA）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing"enterocolitis，NEC）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary"dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy"of"premature"infants，ROP）和死亡發(fā)生率。

1.4""統(tǒng)計學方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（"）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患兒的一般資料比較

兩組患兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、入院年齡、Apgar評分、首次使用PS時間、無創(chuàng)通氣呼氣末正壓、血壓等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.2""兩組患兒的不良事件比較

兩組患兒的PS反流、心動過緩、呼吸暫?；騍pO2下降（SpO2lt;80%）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3""兩組患兒的SpO2和血壓比較

給藥過程中，兩組患兒的SpO2均維持在85%以上，InSurE組患兒的SpO2高于LISA組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。InSurE組患兒的血壓明顯高于LISA組，InSurE組患兒的收縮壓與舒張壓在第2～4分鐘明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見圖1。

2.4""兩組患兒的血氣分析值比較

兩組患兒的治療前PaCO2和PaO2差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；給藥后1h，LISA組患兒的PaO2高于InSurE組，PaCO2低于InSurE組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.5""兩組患兒的臨床療效、并發(fā)癥及臨床轉(zhuǎn)歸比較

LISA組患兒的72h內(nèi)機械通氣比例及氧療時間均低于InSurE組、差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患兒的PS再利用率、無創(chuàng)通氣時間、住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。LISA組患兒3～4級P-IVH發(fā)生率低于InSurE組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患兒的BPD、hsPDA、NEC、ROP、氣胸和死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表5。

3""討論

中國胎齡不足32周的極早產(chǎn)兒RDS發(fā)病率超過40%～60%，是臨床工作的重點和難點，傳統(tǒng)的InSurE法存有導致早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)的近遠期并發(fā)癥風險，如何優(yōu)化外源性PS給藥方法減少并發(fā)癥的發(fā)生一直是國內(nèi)外研究熱點[5-7]。

根據(jù)2019年歐洲新生兒RDS防治指南[8]推薦，存有自主呼吸且經(jīng)持續(xù)無創(chuàng)正壓通氣的早產(chǎn)兒RDS可采用LISA給予PS作為首選。本研究LISA組給藥過程中的血壓、PaCO2穩(wěn)定性優(yōu)于InSurE組，出生后72h內(nèi)機械通氣比例、氧療時間低于InSurE組，與Halim等[9]研究結(jié)果一致。說明LISA法更利于肺的保護性通氣策略、穩(wěn)定腦血管灌流。與持續(xù)氣囊正壓給藥相比，在自主呼吸尚可的情況下使用LISA法給予PS，可避免氣管插管和正壓通氣的損傷，更利于藥物在肺部的均勻分布和肺順應(yīng)性的改善。同時，本研究兩組患兒的BPD、hsPDA、ROP、NEC、肺氣漏等并發(fā)癥與住院時間和死亡率等的差異均無統(tǒng)計學意義，說明LISA可為患兒住院期間的安全性和遠期結(jié)局提供保障。

InSurE法存在離斷無創(chuàng)通氣、增加額外的氣管插管和正壓通氣操作過程，導致通氣壓力不恒定，對腦血流灌注產(chǎn)生影響，增加顱內(nèi)出血的風險。氣管插管可破壞氣道黏膜，增加感染的可能性，而LISA法選取專用給藥管質(zhì)地柔軟管徑（5Fr）更細，插管時不易損傷聲帶或氣管，更容易穿過聲門，增加操作成功率和患兒的舒適性，減少對抗，且藥物反流并無顯著增加[10]。在給藥過程中，InSurE組患兒存在更高的SpO2，這與操作者復蘇氣囊的壓力有關(guān)，氣囊的擠壓壓力越大，輸送到肺部的氣體容積越高，可能對肺組織造成氣壓損傷風險就越大，也增加高氧損害。LISA法維持通氣壓力恒定，無需對肺加壓，SpO2更加穩(wěn)定，本研究結(jié)果顯示LISA組患兒的肺氣漏發(fā)生率無明顯增加，且3～4級P-IVH發(fā)生率低于InSurE組，治療效果改善。

兩組患兒在PS的重復使用率和PS使用總量方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，這與既往研究結(jié)果一致[11-12]。說明LISA法并未增加PS的消耗，未給家長增添經(jīng)濟負擔。本研究PS給藥期間的不良事件，如藥物反流、心動過緩、SpO2下降和呼吸暫停發(fā)生率并不高，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，這與既往研究結(jié)果相似[13-14]。質(zhì)量評估研究表明，LISA法的成功率與插管者的經(jīng)驗相關(guān)[15]。

綜上，LISA給予PS在胎齡lt;32周的極早產(chǎn)兒中應(yīng)用是安全可靠的，對比InSurE法，肺損害更小，可減少機械通氣發(fā)生率、縮短氧療時間、減少嚴重P-IVH的發(fā)生，無嚴重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組，"中華兒科雜志編輯委員會."中國新生兒肺表面活性物質(zhì)臨床應(yīng)用專家共識（2021版）[J]."中華兒科雜志，"2021，"59（8）："627–632.

[2] VERDER"H，"ROBERTSON"B，"GREISEN"G，"et"al."Surfactant"therapy"and"nasal"continuous"positive"airway"pressure"for"newborns"with"respiratory"distress"syndrome."Danish-Swedish"multicenter"study"group[J]."N"Engl"J"Med"1994，"331（10）："1051–1055.

[3] NAYERI"F"S，"SHIRVANI"T"E，"AMINNEZHAD"M，"et"al."Comparison"of"INSURE"method"with"conventional"mechanical"ventilation"after"surfactant"administration"in"preterm"infants"with"respiratory"distress"syndrome："Therapeutic"challenge[J]."Acta"Med"Iran，"2014，"52（6）："596–600.

[4] 邵肖梅，"葉鴻瑁，"丘小汕."實用新生兒學[M]."5版."北京："人民衛(wèi)生出版社，"2019.

[5] 馮曉霞，"宋紅，"周川."微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)及無創(chuàng)高頻輔助通氣在極低及超低出生體質(zhì)量兒呼吸窘迫綜合征治療中的應(yīng)用[J]."中華實用兒科臨床雜志，"2020，"35（18）："1388–1393.

[6] 霍夢月，"梅花，"張鈺恒."低侵入性肺表面活性物質(zhì)治療技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性和安全性的Meta分析[J]."中國當代兒科雜志，"2020，"22（7）："721–727.

[7] REYNOLDS"P，"BUSTANI"P，"DARBY"C，"et"al."Less-"invasive"surfactant"administration"for"neonatal"respiratory"distress"syndrome："A"consensus"guideline[J]."Neonatology，"2021，"118（5）："586–592.

[8] 茹喜芳，"馮琪."新生兒呼吸窘迫綜合征的防治——歐洲共識指南2019版[J]."中華新生兒科雜志（中英文），"2019，"34（3）："239–240.

[9] HALIM"A，"SHIRAZI"H，"RIAZ"S，"et"al."Less"invasive"surfactant"administration"in"preterm"infants"with"respiratory"distress"syndrome[J]."J"Collnbsp;Physicians"Surg"Pak，"2019，"29（3）："226–230.

[10] 張紅專，"蔡成，"李娟，"等."長鏈非編碼RNA"MALAT1與白細胞介素-6在早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良中表達的意義[J]."中華實用兒科臨床雜志，"2021，"36（7）："533–536.

[11] GUPTA"B"K，"SAHA"A"K，"MUKHERJEE"S，"et"al."Minimally"invasive"surfactant"therapy"versus"InSurE"in"preterm"neonates"of"28"to"34"weeks"with"respiratory"distress"syndrome"on"non-invasive"positive"pressure"ventilation-A"randomized"controlled"trial[J]."Eur"J"Pediatr，"2020，"179（11）："1287–1293.

[12] 李珊，"王穎，"桑田."早產(chǎn)兒肺表面活性物質(zhì)微創(chuàng)給藥隨機對照研究[J]."中華新生兒科雜志，"2020，"35（2）："113–117.

[13] BAO"Y，"ZHANG"G，"WU"M，"et"al."A"pilot"study"ofnbsp;less"invasive"surfactant"administration"in"very"preterm"infants"in"a"Chinese"tertiary"center[J]."BMC"Pediatrics，"2015，"15："21.

[14] KANMAZ"H"G，"ERDEVE"O，"CANPOLAT"F"E，"et"al."Surfactant"administration"via"thin"catheter"during"spontaneous"breathing："Randomized"controlled"trial[J]."Pediatrics，"2013，"131（5）："502–509.

[15] DE"KORT"E，"KUSTERS"S，"NIEMARKT"H，"et"al."Quality"assessment"and"response"to"less"invasive"surfactant"administration"（LISA）"without"sedation[J]."Pediatr"Res，"2020，"87（4）："125–130.

（收稿日期：2024–09–15）

（修回日期：2024–11–13）