NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路在過敏性鼻炎中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要]"過敏性鼻炎是上呼吸道慢性炎癥性疾病，鼻黏膜上皮損傷是過敏性鼻炎的重要病理事件，其可加重炎癥等。最新研究強調(diào)，炎癥小體在過敏性鼻炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）信號通路。本文解析過敏性鼻炎中上皮屏障受損機(jī)制；詳細(xì)闡述NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的活化和調(diào)控機(jī)制，特別關(guān)注該信號通路在疾病上皮屏障破壞中的作用；并探討其潛在治療策略，旨在促進(jìn)該信號通路在過敏性鼻炎及其他過敏性疾病研究及臨床中的應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]"過敏性鼻炎；鼻黏膜；信號通路；作用機(jī)制；治療

[中圖分類號]"R765.21""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.031

在過敏性氣道疾病中，鼻黏膜上皮是抵御有害病原體和空氣中過敏原入侵的物理屏障，也參與免疫屏障的維持，在抗炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用[1-2]。當(dāng)炎癥作用使鼻黏膜上皮屏障受損后，低下的防御能力將更有利于炎癥介質(zhì)穿透，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致過敏性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）進(jìn)一步惡化[3]。當(dāng)前，即便已有白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、皮質(zhì)類固醇及其搭配組合療法和過敏原特異性免疫療法，仍未能阻止AR發(fā)病率逐年上升的趨勢[4-5]。

炎癥小體是一類重要的固有免疫受體，可識別細(xì)胞內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式、損傷相關(guān)分子模式。其中，核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-"ich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎癥小體被廣泛研究。在AR中，NLRP3/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β信號通路的激活與鼻黏膜上皮受損密切相關(guān)。本文總結(jié)NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路在AR發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，尤其是對鼻黏膜上皮的影響，深入研究AR的發(fā)病機(jī)制，尋找更多AR的治療方法。

1""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路概述

炎癥小體是一類模式識別受體，可識別細(xì)胞內(nèi)病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式，是固有免疫的重要組成成分。NLRP3與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白、caspase-1組成高分子量蛋白復(fù)合體，即NLRP3炎癥小體。NLRP3作為目前研究最廣泛、最明確的一種炎癥小體，其已被發(fā)現(xiàn)可在心血管、胃腸道、肺、肝等機(jī)體部位引發(fā)包括炎癥在內(nèi)的各種效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷[6-9]。NLRP3炎癥小體的激活機(jī)制包括離子通量（K+、Ca2+，CL–）[10-12]、線粒體功能障礙[13]、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）超載[14]和自噬[15-16]等。NLRP3激活后與病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式結(jié)合后招募下游凋亡相關(guān)斑點樣蛋白，將無活性的前體caspase-1活化為有生物學(xué)功能的caspase-1。caspase-1可剪切焦孔素D（gasdermin"D，GSDMD），觸發(fā)細(xì)胞焦亡，切割前體IL-1β，誘導(dǎo)IL-1β等相關(guān)炎癥因子的成熟和釋放，進(jìn)而引起一系列炎癥反應(yīng)，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程[17]。Yang等[18]在AR患者和健康受試者的鼻腔灌洗液和下鼻甲黏膜樣本中發(fā)現(xiàn)，caspase-1、IL-1β的產(chǎn)生在AR患者的鼻黏膜中增加，且NLRP3缺陷可顯著抑制AR進(jìn)展，減少AR小鼠的炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞焦亡。Zhang等[19]通過構(gòu)建AR"BALB/c小鼠模型證實，選擇性NLRP3抑制劑MCC950可通過抑制NLRP3改善小鼠AR癥狀，并下調(diào)caspase-1、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白、IL-1β和IL-18的表達(dá)。

2""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起上皮緊密連接蛋白表達(dá)異常

緊密連接是上皮細(xì)胞之間的連接結(jié)構(gòu)，由緊密連接蛋白組成。緊密連接是上皮層具有較高完整性和正常屏障功能的必要保障[20]。NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路被過度激活時，釋放的IL-1β等炎癥因子通過緊密連接蛋白表達(dá)異常，影響上皮細(xì)胞間連接的穩(wěn)定性和生物學(xué)功能。同時，上皮通透性被動增加使得細(xì)菌、病毒、過敏原等有害物質(zhì)更易穿過上皮層，進(jìn)入鼻黏膜下層組織引發(fā)炎癥及其他反應(yīng)，加重AR癥狀。因此，通過恢復(fù)緊密連接蛋白的表達(dá)，保護(hù)黏膜上皮屏障完整性被認(rèn)為是治療AR的有發(fā)展前途的方法之一[21]。

造成緊密連接蛋白異常表達(dá)的原因主要有3個。一是IL-1β等炎癥因子可通過激活特定信號通路（如核因子κB信號通路），導(dǎo)致緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)或功能異常[22]。二是大量氧自由基和其他氧化物質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損傷緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響其生物學(xué)功能[23]。三是包括IL-1β在內(nèi)的某些炎癥介質(zhì)可激活基質(zhì)金屬蛋白酶-7等，降解緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，破壞上皮屏障[24]。第二點原因雖然與NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路無直接聯(lián)系，但ROS的產(chǎn)生可顯著激活NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，增加AR的發(fā)生風(fēng)險[25]。需要注意的是，上述研究實驗材料均不是鼻黏膜上皮，有必要在未來研究中開展更加有針對性的AR相關(guān)研究。

3""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起上皮細(xì)胞表達(dá)異常

3.1""上皮細(xì)胞凋亡減少

正常情況下，鼻黏膜上皮細(xì)胞凋亡可幫助維持組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)。在AR中，由于NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起的過度免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)釋放，鼻黏膜上皮細(xì)胞凋亡減少。研究表明AR患者鼻黏膜上皮細(xì)胞凋亡率較正常人群顯著降低[26]。細(xì)胞凋亡的減少常導(dǎo)致鼻黏膜上皮細(xì)胞異常增殖和過度存活，導(dǎo)致鼻黏膜肥大，從而誘發(fā)鼻塞、腺體分泌過多和其他臨床癥狀[27]。此外，細(xì)胞凋亡的減少還可導(dǎo)致上皮屏障受到破壞，過敏原易于進(jìn)入，進(jìn)一步加劇鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。

3.2""上皮細(xì)胞焦亡增加

細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，是由GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死，屬于一種天然免疫反應(yīng)，在機(jī)體抗擊感染中發(fā)揮重要作用。肝炎相關(guān)研究證實NLRP3炎癥小體激活所介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和惡化中起關(guān)鍵作用[28]。近年來，研究人員開始關(guān)注細(xì)胞焦亡在AR上皮細(xì)胞中的作用。研究人員在AR患者和AR小鼠中均監(jiān)測到NLRP3、caspase-1、GSDMD和IL-1β蛋白的表達(dá)水平顯著升高，其中GSDMD膜孔的形成還是引發(fā)IL-1β過度分泌的關(guān)鍵[29]。細(xì)胞焦亡的發(fā)生與NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路高度相關(guān)。從理論上講，鼻黏膜細(xì)胞受到過敏原刺激后，NLRP3炎癥小體啟動caspase-1介導(dǎo)的焦亡蛋白的裂解激活，大量上皮細(xì)胞發(fā)生焦亡，從而觸發(fā)細(xì)胞膜穿孔，引起細(xì)胞溶解、IL-1β等炎癥因子的釋放及其他物質(zhì)的滲透[30]。這些事件引發(fā)炎癥級聯(lián)擴(kuò)增反應(yīng)，促進(jìn)AR的發(fā)生發(fā)展。

4""炎癥介質(zhì)通過NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路破壞上皮屏障

炎癥介質(zhì)除由嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等被激活的免疫細(xì)胞釋放，還可在信號通路中被激活產(chǎn)生。在NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路中，下游因子IL-1β的表達(dá)達(dá)到一定水平后可促使上皮細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α等其他炎癥介質(zhì)，正反饋刺激其自身的產(chǎn)生和加工，推進(jìn)炎癥進(jìn)展。然而，IL-1β具體的誘發(fā)和促炎機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究[31]。此外，NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路中的NLRP3炎癥小體還可使巨噬細(xì)胞發(fā)生焦亡裂解，向局部組織釋放更多的炎癥介質(zhì)[32]。炎癥介質(zhì)破壞上皮屏障的機(jī)制是多方面的，從最基本的引起炎癥、損傷組織，到破壞細(xì)胞間連接、激活蛋白酶損壞保護(hù)屏障、促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡等，這些機(jī)制的綜合作用可加重上皮屏障受損，促進(jìn)AR進(jìn)程。

5""靶向NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的AR治療

NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路存在于多種全身炎癥疾病中。在借鑒其他疾病治療經(jīng)驗的同時，應(yīng)考慮到不同疾病治療的特異性。在AR的治療中，有針對性地干預(yù)NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

5.1""針對信號通路上游NLRP3炎癥小體

不同階段的多樣機(jī)制導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的多層次激活，因此調(diào)節(jié)其活性對預(yù)防炎癥性疾病和維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。2018年Xiao等[33]提出特定的NLRP3炎癥小體抑制劑是過敏性疾病治療的潛在策略。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶gp78通過抑制NLRP3的寡聚化和亞細(xì)胞易位抑制其活性。MCC950、CY09、CCDC50等是已確認(rèn)的對NLRP3炎癥小體具有特異性作用的化合物，但目前缺乏其安全性和有效性的臨床試驗研究，上述化合物應(yīng)用于臨床治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)[35-36]。此外，敲除相關(guān)基因也可抑制NLRP3炎癥小體。caspase-1抑制劑可從多角度有效抑制炎癥，有望改善過敏性反應(yīng)進(jìn)展[37]。

5.2""針對信號通路下游IL-1β炎癥因子

一方面，可通過直接干預(yù)IL-1β抑制其活性。工程融合蛋白rilonacept作為IL-1陷阱，在治療心包炎中取得顯著療效[38]。另一方面，抑制IL-1受體也可抑制其活性。研究表明在支氣管上皮細(xì)胞中應(yīng)用IL-1受體拮抗劑可顯著降低促炎因子的表達(dá)[39]。因此，未來可考慮將類似方法應(yīng)用于鼻黏膜上皮細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)并維護(hù)上皮屏障的完整性。

6""小結(jié)與展望

深入研究AR的發(fā)病機(jī)制并尋找新的潛在治療靶點始終是該領(lǐng)域的重要科學(xué)問題之一。當(dāng)傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)研究和治療方法遇到瓶頸時，可考慮從保護(hù)上皮屏障完整性角度入手。維持上皮屏障的正常功能可在一定程度上抑制炎癥進(jìn)展，進(jìn)而改善AR癥狀。本文聚焦于較新且備受關(guān)注的NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，明確該信號通路與上皮屏障之間的相關(guān)性。結(jié)合其他相關(guān)疾病已有的研究結(jié)論，認(rèn)為將其作為未來AR治療發(fā)展方向具有較高的可行性。對NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的探索還有許多潛在可能。未來，還會發(fā)現(xiàn)更多與AR發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號通路，探究更多針對特定病因的潛在靶點，為AR的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供廣闊前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] HO"J"S"S，"LI"C"H，"WANG"A，"et"al."It"is"no"skin"off"my"nose："The"relationship"between"the"skin"and"allergic"rhinitis[J]."Ann"Allergy"Asthma"Immunol，"2021，"127（2）："176–182.

[2] BERGOUGNAN"C，"DITTLEIN"D"C，"HüMMER"E，"et"al."Physical"and"immunological"barrier"of"human"primary"nasal"epithelial"cells"from"non-allergic"and"allergic"donors[J]."World"Allergy"Organ"J，"2020，"13（3）："100109.

[3] HELLINGS"P"W，"STEELANT"B."Epithelial"barriers"in"allergy"and"asthma[J]."J"Allergy"Clin"Immunol，"2020，"145（6）："1499–1509.

[4] BOUSQUET"J，"ANTO"J"M，"BACHERT"C，"et"al."Allergic"rhinitis[J]."Nat"Rev"Dis"Primers，"2020，"6（1）："95.

[5] REITSMA"S，"SUBRAMANIAM"S，"FOKKENS"W"W"J，"et"al."Recent"developments"and"highlights"in"rhinitis"and"allergen"immunotherapy[J]."Allergy，"2018，"73（12）："2306–2313.

[6] TONG"Y，"WANG"Z，"CAI"L，"et"al."NLRP3"inflammasome"and"its"central"role"in"the"cardiovascular"diseases[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2020，"2020："4293206.

[7] DONOVAN"C，"LIU"G，"SHEN"S，"et"al."The"role"of"the"microbiome"and"the"NLRP3"inflammasome"in"the"gut"and"lung[J]."J"Leukoc"Biol，"2020，"108（3）："925–935.

[8] SHERIF"I"O，"AL-SHAALAN"N"H."Alleviation"of"chemotherapy-induced"acute"lung"injury"via"NLRP3/"ASC/caspase-1"signaling"pathway[J]."Toxicol"Res"（Camb），"2022，"11（3）："417–425.

[9] FRISING"U"C，"RIBO"S，"DOGLIO"M"G，"et"al."NLRP3"inflammasome"activation"in"macrophages"suffices"for"inducing"autoinflammation"in"mice[J]."EMBO"Rep，"2022，"23（7）："e54339.

[10] MU?OZ-PLANILLO"R，"KUFFA"P，"MARTíNEZ-"COLóN"G，"et"al."K?"efflux"is"the"common"trigger"of"NLRP3"inflammasome"activation"by"bacterial"toxins"and"particulate"matter[J]."Immunity，"2013，"38（6）："1142–1153.

[11] LEE"G"S，"SUBRAMANIAN"N，"KIM"A"I，"et"al."The"calcium-sensing"receptor"regulates"the"NLRP3"inflammasome"through"Ca2+"and"cAMP[J]."Nature，"2012，"492（7427）："123–127.

[12] TANG"T，"LANG"X，"XU"C，"et"al."CLICs-dependent"chloride"efflux"is"an"essential"and"proximal"upstream"event"for"NLRP3"inflammasome"activation[J]."Nat"Commun，"2017，"8（1）："202.

[13] SARKAR"S，"MALOVIC"E，"HARISHCHANDRA"D"S，"et"al."Mitochondrial"impairment"in"microglia"amplifies"NLRP3"inflammasome"proinflammatory"signaling"in"cell"culture"and"animal"models"of"Parkinson's"disease[J]."NPJ"Parkinsons"Dis，"2017，"3："30.

[14] HAN"Y，"XU"X，"TANG"C，"et"al."Reactive"oxygen"species"promote"tubular"injury"in"diabetic"nephropathy："The"role"of"the"mitochondrial"ROS-TXNIP-NLRP3"biological"axis[J]."Redox"Biol，"2018，"16："32–46.

[15] LIU"P，"HUANG"G，"WEI"T，"et"al."Sirtuin"3-induced"macrophage"autophagy"in"regulating"NLRP3"inflammasome"activation[J]."Biochim"Biophys"Acta"Mol"Basis"Dis，"2018，"1864（3）："764–777.

[16] HOUTMAN"J，"FREITAG"K，"GIMBER"N，"et"al."Beclin1-driven"autophagy"modulates"the"inflammatory"response"of"microglia"via"NLRP3[J]."EMBO"J，"2019，"38（4）："e99430.

[17] 兀娜，"沈敏."核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體抑制劑[J]."中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，"2020，"14（1）："60–66.

[18] YANG"Z，"LIANG"C，"WANG"T，"et"al."NLRP3"inflammasome"activation"promotes"the"development"of"allergic"rhinitis"via"epithelium"pyroptosis[J]."Biochem"Biophys"Res"Commun，"2020，"522（1）："61–67.

[19] ZHANG"W，"BA"G，"TANG"R，"et"al."Ameliorative"effect"of"selective"NLRP3"inflammasome"inhibitor"MCC950"in"an"ovalbumin-induced"allergic"rhinitis"murine"model[J]."Int"Immunopharmacol，"2020，"83："106394.

[20] HEINEMANN"U，"SCHUETZ"A."Structural"features"of"tight-junction"proteins[J]."Int"Jnbsp;Mol"Sci，"2019，"20（23）："6020.

[21] NUR"HUSNA"S"M，"TAN"H"T，"MD"SHUKRI"N，"et"al."Nasal"epithelial"barrier"integrity"and"tight"junctions"disruption"in"allergic"rhinitis："Overview"and"pathogenic"insights[J]."Front"Immunol，"2021，"12："663626.

[22] ZHOU"X，"ZHANG"B，"ZHAO"X，"et"al."Chlorogenic"acid"supplementation"ameliorates"hyperuricemia，"relieves"renal"inflammation，"and"modulates"intestinal"homeostasis[J]."Food"Funct，"2021，"12（12）："5637–5649.

[23] 白廣煒，"韓大愚，"楊其運，"等."大鼠精索靜脈曲張氧化應(yīng)激介導(dǎo)附睪上皮緊密連接蛋白ZO-1損傷及對附睪功能的影響[J]."中華男科學(xué)雜志，"2019，"25（4）："302–308.

[24] AL-SADI"R，"ABDULQADIR"R，"MA"T"Y."Editorial："Role"of"matrix"metalloproteinases"and"other"inflammatory"mediators"in"the"disruption"of"the"intestinal"tight"junction"barrier[J]."Front"Immunol，"2023，"14："1194827.

[25] LI"Y，"OUYANG"Y，"JIAO"J，"et"al."Exposure"to"environmental"black"carbon"exacerbates"nasal"epithelial"inflammation"via"the"reactive"oxygen"species"（ROS）-"nucleotide-binding，"oligomerization"domain-like"receptor"family，"pyrin"domain"containing"3"（NLRP3）-caspase-1-"interleukin"1β"（IL-1β）"pathway[J]."Int"Forum"Allergy"Rhinol，"2020，"11（4）："773–783.

[26] FAN"Y，"TANG"Z，"SUN"J，"et"al."MicroRNA-29a"promotes"the"proliferation"of"human"nasal"epithelial"cells"and"inhibits"their"apoptosis"and"promotes"the"development"of"allergic"rhinitis"by"down-regulating"FOS"expression[J]."PLoS"One，"2021，"16（8）："e0255480.

[27] LI"Y，"SUN"L，"ZHANG"Y."Programmed"cell"death"in"the"epithelial"cells"of"the"nasal"mucosa"in"allergic"rhinitis[J]."Int"Immunopharmacol，"2022，"112："109252.

[28] LUAN"J，"CHEN"W，"FAN"J，"et"al."GSDMD"membrane"pore"is"critical"for"IL-1β"release"and"antagonizing"IL-1β"by"hepatocyte-specific"nanobiologics"is"a"promising"therapeutics"for"murine"alcoholic"steatohepatitis[J]."Biomaterials，"2020，"227："119570.

[29] CHENG"N，"WANG"Y，"GU"Z."Understanding"the"role"of"NLRP3-mediated"pyroptosis"in"allergic"rhinitis："A"review[J]."Biomed"Pharmacother，"2023，"165："115203.

[30] BROZ"P，"PELEGRíN"P，"SHAO"F."The"gasdermins，"a"protein"family"executing"cell"death"and"inflammation[J]."Nat"Rev"Immunol，"2020，"20（3）："143–157.

[31] WANG"H"R，"WEI"S"Z，"SONG"X"Y，"et"al."IL-1β"and"allergy："Focusing"on"its"role"in"allergic"rhinitis[J]."Mediators"Inflamm，"2023，"2023："1265449.

[32] ZHOU"H，"ZHANG"W，"QIN"D，"et"al."Activation"of"NLRP3"inflammasome"contributes"to"the"inflammatory"response"to"allergic"rhinitis"via"macrophage"pyroptosis[J]."Int"Immunopharmacol，"2022，"110："109012.

[33] XIAO"Y，"XU"W，"SU"W."NLRP3"inflammasome："A"likely"target"for"the"treatment"of"allergic"diseases[J]."Clin"Exp"Allergy，"2018，"48（9）："1080–1091.

[34] XU"T，"YU"W，"FANG"H，"et"al."Ubiquitination"of"NLRP3"by"gp78/Insig-1"restrains"NLRP3"inflammasome"activation[J]."Cell"Death"Differ，"2022，"29（8）："1582–1595.

[35] EL-SHARKAWY"L"Y，"BROUGH"D，"FREEMAN"S."Inhibiting"the"NLRP3"inflammasome[J]."Molecules，"2020，"25（23）："5533.

[36] LIN"Y，"LI"Z，"WANG"Y，"et"al."CCDC50"suppresses"NLRP3"inflammasome"activity"by"mediating"autophagic"degradation"of"NLRP3[J]."EMBO"Rep，"2022，"23（5）："e54453.

[37] WU"J，"LAN"Y，"SHI"X，"et"al."Sennoside"A"is"a"novel"inhibitor"targeting"caspase-1[J]."Food"Funct，"2022，"13（19）："9782–9795.

[38] FERNáNDEZ-RUIZ"I."The"IL-1"trap"rilonacept"resolves"and"prevents"recurrent"pericarditis[J]."Nat"Rev"Cardiol，"2021，"18（2）："73.

[39] SCHWORER"S"A，"CHASON"K"D，"CHEN"G，"et"al."IL-1"receptor"antagonist"attenuates"proinflammatory"responses"to"rhinovirus"in"airway"epithelium[J]."J"Allergy"Clin"Immunol，"2023，"151（6）："1577–1584.

（收稿日期：2024–09–07）

（修回日期：2024–10–09）