皮脂腺在痤瘡發(fā)病機制中作用的研究進(jìn)展

[摘要]"痤瘡是一種累及毛囊和皮脂腺的多因素皮膚病。目前研究認(rèn)為，痤瘡的發(fā)病機制主要包括皮脂腺分泌過量油脂、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、微生物定植感染、炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等。皮脂腺自身及其產(chǎn)物在痤瘡的發(fā)病機制中扮演不可或缺的角色。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展，對皮脂腺在痤瘡發(fā)病機制中的作用進(jìn)行綜述，旨在為痤瘡的發(fā)病機制研究及其臨床治療提供新的視角。

[關(guān)鍵詞]"痤瘡；皮脂腺；微生物；雄激素；胰島素

[中圖分類號]"R758.73""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.027

痤瘡是一種累及毛囊和皮脂腺的多因素皮膚病，其患病率在15～20歲人群中達(dá)到峰值[1]。目前研究認(rèn)為，痤瘡的發(fā)病機制主要包括皮脂腺分泌過量油脂、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、微生物定植感染、炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等[2]。皮脂腺穩(wěn)態(tài)是痤瘡發(fā)病過程的重要一環(huán)，本文就近年來皮脂腺在痤瘡發(fā)病機制中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1""皮脂腺形態(tài)結(jié)構(gòu)及生理功能

皮脂腺是一種附屬于表皮的全漿分泌型腺泡[3]。皮脂腺由皮脂腺管腔周圍的皮脂腺細(xì)胞組成，其內(nèi)部呈向心性分層結(jié)構(gòu)，分別對應(yīng)皮脂腺細(xì)胞的不同分化階段。最外層是由一層未分化的皮脂腺細(xì)胞組成的外周區(qū)；中間層成熟區(qū)由幾層含脂滴的皮脂腺細(xì)胞組成，駐留在成熟區(qū)的皮脂腺細(xì)胞隨著脂滴的積累而不斷增大；最內(nèi)層中心壞死區(qū)包含最終分化的皮脂腺細(xì)胞，這些皮脂腺細(xì)胞在此處進(jìn)行核降解和膜裂解，導(dǎo)致皮脂全漿分泌，整個皮脂腺細(xì)胞的分化過程需7～14d[4]。

皮膚油脂是由三酰甘油、脂肪酸和蠟酯等組成的復(fù)雜混合物[5]。皮膚油脂的合成與分泌受到多種介質(zhì)的調(diào)節(jié)。些介質(zhì)以皮脂腺細(xì)胞表達(dá)的眾多調(diào)節(jié)受體為靶點，參與油脂分泌過程的調(diào)節(jié)，其主要包括雄激素受體（androgen"receptor，AR）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like"growth"factor-1"receptor，IGF-1R）、胰島素受體（insulin"receptor，IR）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome"proliferator-activated"receptor，PPAR）等[6]。除產(chǎn)生皮膚油脂外，皮脂腺還具有新陳代謝、免疫等功能，這些功能使得皮脂腺成為維持皮膚穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵角色之一[7]。

2""皮脂腺中微生物在痤瘡發(fā)病機制中的作用

2.1""痤瘡丙酸桿菌

皮脂腺中低水平的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)導(dǎo)致大多數(shù)微生物生存困難[8]。皮脂腺是物種多樣性最少的皮膚附屬器，皮脂腺主要由痤瘡丙酸桿菌占據(jù)[9]。Forraz等[10]建立世界上首個定植有痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌菌群失調(diào)的體外皮脂腺三維模型，證實痤瘡丙酸桿菌是一種針對皮脂腺特定活躍區(qū)域的細(xì)菌。痤瘡丙酸桿菌可分為3種系統(tǒng)型，即Ⅰ～Ⅲ型。通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型又可進(jìn)一步細(xì)分為ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3和ⅠC，不同系統(tǒng)型發(fā)揮的生物學(xué)作用不同[11]。既往研究認(rèn)為，痤瘡與痤瘡丙酸桿菌的過度增殖有關(guān)；但基因組分析證實，健康人群和痤瘡患者的痤瘡丙酸桿菌豐度相似。在痤瘡患者中，與痤瘡丙酸桿菌數(shù)量增加相比，痤瘡丙酸桿菌系統(tǒng)型多樣性的喪失更為突出[12]。痤瘡丙酸桿菌系統(tǒng)型多樣性的喪失可能由微生物環(huán)境變化所致。

此外，ⅠA型和Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌形成生物膜的比例較ⅠB型和Ⅲ型高[13]。生物膜是一個復(fù)雜的微生物群落，可分泌一種黏附性保護(hù)基質(zhì)，即糖萼使得痤瘡丙酸桿菌能在不利的環(huán)境中生存下來[14]。除Ⅲ型菌株外，其他亞型痤瘡丙酸桿菌內(nèi)均含有透明質(zhì)酸酶，該物質(zhì)可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)痤瘡丙酸桿菌的定植；隨著細(xì)胞外基質(zhì)的分解，炎癥細(xì)胞侵入皮脂腺，導(dǎo)致痤瘡瘢痕的形成[15]。

研究表明，痤瘡患者皮損組織和血清中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17水平高于健康人群，表明IL-17在痤瘡發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。輔助性T細(xì)胞17是釋放IL-17的源頭。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)ⅠA1型可通過形成生物膜和分泌毒力因子刺激痤瘡患者機體中的CD4+T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞17轉(zhuǎn)化。角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞也會在痤瘡丙酸桿菌的刺激下產(chǎn)生促炎因子，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞17，從而促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生[16]。

2.2""葡萄球菌

皮脂腺中存在2種葡萄球菌，分別是表皮葡萄球菌與金黃色葡萄球菌。表皮葡萄球菌分泌的自溶酶可抑制潛在致病菌的繁殖，維持皮脂腺的微生態(tài)平衡。表皮葡萄球菌還可通過釋放琥珀酸影響?zhàn)畀彵釛U菌的繁殖，并抑制痤瘡丙酸桿菌誘發(fā)的促炎因子的表達(dá)。表皮葡萄球菌可阻斷Toll樣受體2的表達(dá)，進(jìn)而抑制痤瘡的炎癥表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為表皮葡萄球菌對預(yù)防痤瘡有一定的作用[17]。

3""皮脂腺與雄激素在痤瘡發(fā)病機制中的作用

研究表明，痤瘡是一種嚴(yán)重依賴雄激素的毛囊皮脂腺相關(guān)疾病，雄激素介導(dǎo)的皮脂分泌增加被認(rèn)為是痤瘡早期病理生理學(xué)的必要步驟[18]。雄激素主要由腎上腺分泌的雄激素前體在生殖器官和外周組織中合成，皮脂腺內(nèi)具有將循環(huán)中的雄激素前體轉(zhuǎn)化為更強效雄激素所需的酶。雄激素前體與雄激素受體蛋白結(jié)合后進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)皮脂腺，雄激素合成酶17β-羥基類固醇脫氫酶（17β-hydroxysteroid"dehydrogenase，17β-HSD）和5α-還原酶分別負(fù)責(zé)合成睪酮和雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）。2型17β-HSD和1型5α-還原酶是皮脂腺中雄激素合成最主要的同工酶。在痤瘡患者的皮膚活檢切片中發(fā)現(xiàn)2型5α-還原酶存在于粉刺壁和內(nèi)皮細(xì)胞中，表明2型5α-還原酶在痤瘡的發(fā)病中發(fā)揮作用[19]。研究證實雄激素在皮脂腺皮脂分泌、促炎因子釋放、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、皮脂腺細(xì)胞自噬抑制等方面發(fā)揮重要作用，并通過這些途徑參與痤瘡的發(fā)病過程[20]。

首先，雄激素與AR結(jié)合后，促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的增殖，刺激皮脂分泌相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)皮脂腺活動。該過程一部分由雄激素與AR結(jié)合后激活PPAR介導(dǎo)，PPAR的激活可促進(jìn)DHT參與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mammalian"target"of"rapamy-"cin"complex，mTORC）2/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）/叉頭框O1（forkhead"box"O1，F(xiàn)oxO1）通路，這對于皮脂腺細(xì)胞分化和皮脂生成有重要影響[19]。在促進(jìn)皮脂腺皮脂分泌的同時，皮脂成分也發(fā)生改變。正常人的皮脂主要是三酰甘油、脂肪酸等脂質(zhì)混合物，而痤瘡患者的皮脂腺細(xì)胞可合成和分泌更多的脂肪酸和三酰甘油，皮脂的量變（三酰甘油、脂肪酸等）可增加毛孔阻塞和細(xì)菌定植的風(fēng)險，從而引發(fā)質(zhì)變（如痤瘡、敏感肌等），這也是痤瘡發(fā)病的重要機制[21]。

其次除調(diào)控皮脂腺皮脂的分泌和成分外，雄激素與AR的結(jié)合還可影響促炎因子的釋放，皮脂腺炎癥途徑的啟動也是痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵步驟。研究證實，在培養(yǎng)的皮脂腺細(xì)胞中加入DHT可顯著促進(jìn)IL-6和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)[22]。痤瘡患者皮脂中增加的游離脂肪酸可通過促進(jìn)人β-防御素-2和IL-1α的表達(dá)刺激炎癥反應(yīng)，皮脂中飽和脂肪酸含量減少和（或）不飽和脂肪酸含量過多可導(dǎo)致表皮屏障功能異常，增加皮脂腺對炎癥介質(zhì)的通透性[19]?？傊?，皮脂脂質(zhì)成分的變化可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。

最后，皮脂腺與雄激素的聯(lián)系還表現(xiàn)在毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、皮脂腺細(xì)胞自噬抑制方面。毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞上存在大量AR，表明雄激素與AR結(jié)合可刺激毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞大量增殖，并引起異常角化及正常皮脂溢出受阻[23]。在正常情況下，皮脂腺細(xì)胞可通過自噬清除異常分泌的皮脂和過度角化的皮脂腺導(dǎo)管[24]。研究表明雄激素可抑制皮脂腺細(xì)胞自噬，提示其可通過抑制自噬作用阻礙皮脂降解，從而促進(jìn)痤瘡的發(fā)生。

4""皮脂腺與胰島素在痤瘡發(fā)病機制中的作用

皮脂腺的活動受到各種局部和全身性因素的調(diào)節(jié)，胰島素和胰島素樣生長因子（insulin-like"growth"factor，IGF）-1便是影響皮脂腺功能的重要因素之一，可影響皮脂腺對營養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝[25]。

胰島素的合成和釋放是胰腺中胰島細(xì)胞所獨有的功能。胰島素促進(jìn)血液中葡萄糖轉(zhuǎn)運至各組織，并以不同形式儲存起來（如在肝臟和肌肉中以糖原形式存在，在脂肪組織中以脂質(zhì)形式存在）。與肝臟和肌肉類似，皮脂腺也可積累糖原，且糖原衍生的甘油磷酸脂被認(rèn)為是皮脂腺合成三酰甘油的關(guān)鍵材料[26]。此外，胰島素可強化整個雄激素軸：在垂體中，胰島素發(fā)揮促性腺激素放大器的作用；在性腺中，胰島素刺激雄激素的合成；在腎上腺中，胰島素刺激雄激素前體的產(chǎn)生；在肝臟中，胰島素抑制性激素結(jié)合球蛋白（sex"hormone"binding"globulin，SHBG）的產(chǎn)生，而SHBG是調(diào)節(jié)雄激素活性的重要載體；在皮膚中，皮脂腺是雄激素合成的主要場所[27]。胰島素通過與IR和IGF-1R結(jié)合激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/Akt信號通路，誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞大小和數(shù)量的增加，促進(jìn)皮膚油脂的合成與分泌，影響皮脂腺的功能[28]。Akt下游信號通路中的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）可感受并結(jié)合不同的營養(yǎng)因素和環(huán)境因素。在mTORC1的調(diào)節(jié)下，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol"regulatory"element-binding"protein"1，SREBP1）和PPARγ的表達(dá)水平升高，從而影響皮脂腺細(xì)胞的脂質(zhì)合成。PI3K/Akt信號通路的激活還可降低對SREBP1、AR等的抑制，進(jìn)一步促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的生長和增殖及脂質(zhì)的合成與分泌。此外，PI3K/Akt信號通路還可激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α，參與皮脂腺細(xì)胞中的脂質(zhì)生成等[26]。

研究表明，嚴(yán)重痤瘡患者存在胰島素抵抗，且痤瘡與高血糖負(fù)荷飲食有關(guān)[29]。食用乳制品與痤瘡的發(fā)病率和嚴(yán)重程度相關(guān)，乳制品中的成分可增強胰島素和IGF-1對雄性激素和皮脂分泌的影響，刺激痤瘡的形成[30]。胰島素/IGF-1和雄激素可觸發(fā)mTOR信號通路，而mTOR信號通路是青春期、飲食和痤瘡發(fā)病之間的中心節(jié)點。青春期痤瘡患者的血糖水平升高，葡萄糖的攝入為脂肪酸合成提供碳源，刺激胰島素及其信號的釋放，影響脂質(zhì)新生。依賴于胰島素/IGF-1的新生脂質(zhì)過度刺激可促進(jìn)脂肪酸的釋放，導(dǎo)致油脂游離脂肪酸增多及炎癥產(chǎn)生；而炎癥有助于促進(jìn)并加重痤瘡發(fā)生微環(huán)境的形成。炎癥細(xì)胞因子和氧化脂質(zhì)是痤瘡皮脂腺成分改變的一部分，其相互作用導(dǎo)致痤瘡皮損的發(fā)生和發(fā)展[31]。

5""小結(jié)與展望

皮脂腺在痤瘡的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。皮脂腺油脂的過度分泌、皮脂腺微生物穩(wěn)態(tài)失衡、雄激素及胰島素對皮脂腺的影響等均可導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。但當(dāng)前皮脂腺在痤瘡發(fā)病機制中的作用尚未完全明確。未來需要開展更多、更為精細(xì)的研究以進(jìn)一步探索皮脂腺在痤瘡發(fā)病機制中的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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