膿毒癥患者預(yù)后評估的研究進展

[摘要]"及時的膿毒癥患者預(yù)后判斷、精準(zhǔn)識別高風(fēng)險群體是降低膿毒癥死亡率的關(guān)鍵策略。隨著對膿毒癥研究的深入，風(fēng)險預(yù)測評分系統(tǒng)、生物標(biāo)志物和風(fēng)險預(yù)測模型逐步應(yīng)用于膿毒癥的預(yù)后評估中，以提高臨床醫(yī)生對膿毒癥患者預(yù)后判斷的精確度。本文綜述當(dāng)前膿毒癥患者預(yù)后評估的最新研究進展，以期為膿毒癥的臨床管理與科研探索提供參考。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；預(yù)后評估；生物標(biāo)志物；評分系統(tǒng)；預(yù)測模型

[中圖分類號]"R459.7""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.028

“sepsis”源自希臘語，意為分解、腐爛。20世紀(jì)初，其含義逐漸演變成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“膿毒癥”。1991年，膿毒癥1.0（sepsis"1.0）被定義為由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。而相較于既往版本，研究團隊在膿毒癥3.0（sepsis"3.0）中納入序貫器官衰竭評估（sequential"organ"failure"assessment，SOFA）評分，以識別并評估膿毒癥[1]。

1""膿毒癥概述

Rudd等[2]將低中等收入國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)納入研究范圍，結(jié)果顯示1990—2017年，年齡標(biāo)準(zhǔn)化膿毒癥的發(fā)病率和死亡率均較之前下降，且膿毒癥的發(fā)病率和死亡率存在顯著地區(qū)差異。2017—2019年，中國膿毒癥年標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率從328.25/10萬增長至421.85/10萬，膿毒癥院內(nèi)死亡率達28.4%，且膿毒癥的院內(nèi)死亡率呈逐年上升趨勢[3]。目前，膿毒癥的發(fā)病機制尚未完全明確。膿毒癥的病理生理過程涵蓋全身炎癥反應(yīng)、組織器官損傷、凝血功能異常、免疫功能障礙、微生物毒素作用等機制，還涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡、細胞自噬、基因多態(tài)性等方面，與機體多器官、多系統(tǒng)密切相關(guān)[4-5]。

2""風(fēng)險預(yù)測評分系統(tǒng)

2.1""SOFA評分

SOFA評分由Vincent等[6]提出，用于評估呼吸、凝血、肝臟、心血管、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙/衰竭。2016年，sepsis"3.0納入SOFA評分。然而，SOFA評分依賴大量實驗室數(shù)據(jù)，時效性較低，限制了其在急診科中的應(yīng)用。

2.2""快速SOFA評分

為增強可行性和實用性，專家學(xué)者提出更簡易的評分系統(tǒng)，即快速SOFA（quick"SOFA，qSOFA）評分。該評分僅納入“意識形態(tài)改變、收縮壓≤100mmHg（1mmHg=0.133kPa）、呼吸頻率≥22次/min”3個指標(biāo)。盡管qSOFA評分在設(shè)計上力求簡便快捷，但在臨床應(yīng)用中其有效性和準(zhǔn)確性受到一定程度的爭議。

為提高qSOFA評分預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后風(fēng)險的敏感度，專家學(xué)者對其進行不斷改良，形成降鈣素原增強qSOFA（procalcitonin-enhanced"qSOFA，PqSOFA）評分、改良qSOFA（modified"qSOFA，MqSOFA）評分等。PqSOFA評分將降鈣素原（procalcitonin，PCT）引入qSOFA評分。Xia等[7]在821例成人急性膿毒癥患者中進行回顧性分析，將患者PCTgt;0.5ng/ml計為1分，證實PqSOFA評分顯著優(yōu)于qSOFA評分。MqSOFA評分是將氧合指數(shù)引入qSOFA，外周血氧飽和度（peripheral"oxygen"saturation，SpO2）/吸入氧濃度（inspired"fraction"of"oxygen，F(xiàn)iO2）≥315評分計為0分，SpO2/FiO2在314～236范圍內(nèi)評分計為1分，SpO2/FiO2≤235評分計為2分。Guarino等[8]研究發(fā)現(xiàn)MqSOFA評分預(yù)測不同病因所致膿毒癥患者28d死亡率顯著優(yōu)于qSOFA評分。

2.3""急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ評分

急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute"physiology"and"chronic"health"evaluation"Ⅱ，APACHE"Ⅱ）評分是臨床上重要的評估膿毒癥病情及預(yù)后的工具[9]。研究證實APACHE"Ⅱ評分是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，評分越高預(yù)示患者的預(yù)后越差、病死率越高[10-11]。在臨床實踐中應(yīng)結(jié)合患者的實際情況，綜合評估APACHE"Ⅱ評分的參考價值。

2.4""急診科膿毒血癥死亡率評分

急診科膿毒血癥死亡率（mortality"in"emergency"department"sepsis，MEDS）評分根據(jù)急診科特點設(shè)計，涵蓋終末期疾病、呼吸困難、感染性休克、血小板計數(shù)、桿狀核中性粒細胞、年齡、下呼吸道感染、居住在療養(yǎng)院及意識改變共9項指標(biāo)[12]。MEDS評分范圍為0～27分，根據(jù)評分將患者分為5個死亡風(fēng)險亞組，包括極低危、低危、中危、高危、極高危。MEDS評分在預(yù)測全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥急診患者28d死亡風(fēng)險方面表現(xiàn)卓越，還可預(yù)測急診感染患者1年遠期病死率。國際上已有多項研究證實MEDS評分對評估急診科膿毒癥患者1個月死亡風(fēng)險的準(zhǔn)確性極高，甚至優(yōu)于SOFA評分和其他評分系統(tǒng)[13-15]。MEDS評分的部分評價指標(biāo)依賴臨床醫(yī)生的主觀判斷。盡管現(xiàn)有研究已廣泛證實該評分預(yù)測院內(nèi)死亡風(fēng)險的準(zhǔn)確性，但針對各死亡風(fēng)險亞組病死率的詳細驗證仍顯不足[16]。

3""預(yù)后生物標(biāo)志物

近年來，除使用相關(guān)量表評估膿毒癥患者預(yù)后外，生物標(biāo)志物也用于膿毒癥患者的預(yù)后判斷[17]。

3.1""血常規(guī)相關(guān)標(biāo)志物

血小板計數(shù)在炎癥反應(yīng)中的重要性逐漸被探究[18]。研究顯示膿毒癥休克患者在病程初始24h內(nèi)出現(xiàn)血小板減少，這與28d死亡率顯著升高緊密相關(guān)[19]。紅細胞體積分布寬度（red"cell"volume"distribution"width，RDW）作為衡量紅細胞體積異質(zhì)性的指標(biāo)，其重要性在膿毒癥預(yù)后評估中逐漸顯現(xiàn)。伍羿等[20]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平可作為膿毒癥患者死亡的獨立預(yù)測因子，表現(xiàn)為RDW水平每上升1%，患者的死亡率增加18%。Huang等[21]研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥死亡患者的RDW水平在入院首周內(nèi)持續(xù)攀升。單核細胞分布寬度（monocyte"distribution"width，MDW）是反映血液中單核細胞分布情況的指標(biāo)。膿毒癥發(fā)生時，不僅單核細胞的數(shù)量有所變化，其大小、功能、表型等也呈現(xiàn)多樣化；且隨著疾病嚴(yán)重程度的加劇更加明顯，直觀表現(xiàn)為單核細胞形態(tài)的改變[22]。Malinovska等[23]研究揭示，MDW水平的升高與病情嚴(yán)重程度及器官障礙的發(fā)生呈正相關(guān)。

3.2""炎癥標(biāo)志物

C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）是經(jīng)典的非特異性炎癥標(biāo)志物，在肝臟內(nèi)合成。在機體發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒癥或嚴(yán)重組織損傷時，CRP水平可急劇升至正常水平的千倍以上，并促進多種炎癥介質(zhì)的釋放，加速器官組織損傷[24]。Koozi等[25]納入851例重癥監(jiān)護病房（intensive"care"unit，ICU）膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，CRPgt;100mg/L患者的死亡風(fēng)險顯著增加。

PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，在生理狀態(tài)下主要由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生。引入PCT的PqSOFA評分可用于膿毒癥患者的預(yù)后評估，其單獨使用對預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后也有極高價值。除生理功能外，PCT的基因表達受脂多糖和全身炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)。Samuel等[26]研究發(fā)現(xiàn)PCT可很好地預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后，且PCTgt;2ng/ml較PCTgt;0.5ng/ml的特異性更佳，更具預(yù)測價值。Liang等[27]通過回顧性分析146例ICU膿毒癥患者證實，PCT與膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)，且PCT是患者28d死亡率的獨立危險因素。

血清淀粉樣蛋白A（serum"amyloid"A，SAA）是一種急性時相反應(yīng)蛋白，其通過多種信號通路參與炎癥反應(yīng)[28]。譚睿等[29]研究闡明，SAA水平及其動態(tài)變化在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后方面有重要作用，其中24hnbsp;AA水平預(yù)測的效果最佳。

3.3""白細胞介素

白細胞介素（interleukin，IL）-10是一種主要由輔助性T細胞2、脂多糖等刺激單核巨噬細胞和上皮細胞產(chǎn)生的抑制因子，可調(diào)節(jié)過量促炎性細胞因子和趨化因子所致的免疫宿主反應(yīng)[30]。既往研究表明，IL-10的過表達可作為預(yù)測膿毒癥患者死亡的顯著標(biāo)志[31]。IL-37屬于IL-1家族，主要由造血細胞產(chǎn)生，是固有免疫反應(yīng)的天然抑制劑，是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要細胞因子[32]。林芳崇等[33]研究表明，IL-37在膿毒癥患者中呈高水平表達，且其水平隨病情進展而逐漸升高，更是影響患者28d預(yù)后的獨立危險因素。

3.4""可溶性CD14亞型sCD14-ST

可溶性CD14亞型sCD14-ST主要分布于血清中；在全身炎癥反應(yīng)期間，sCD14-ST由血漿蛋白酶切割可溶性CD14后形成[34]。sCD14-ST對機體炎癥反應(yīng)、感染性休克、器官衰竭的發(fā)生發(fā)展具有重要意義[35]。Liu等[36]研究指出，sCD14-ST是評估膿毒癥患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。研究證實膿毒癥死亡組患者的sCD14-ST水平顯著高于存活組，且病情嚴(yán)重患者的sCD14-ST水平更高[35]。

4""風(fēng)險預(yù)測模型

近年來，隨著大數(shù)據(jù)與人工智能（artificial"intelligence，AI）的蓬勃發(fā)展，機器學(xué)習(xí)、列線圖模型等先進工具被廣泛應(yīng)用于臨床研究中，促進眾多風(fēng)險預(yù)測模型的誕生與發(fā)展，這些模型涵蓋疾病的早期預(yù)測與診斷及預(yù)后預(yù)測等方面。研究表明基于大數(shù)據(jù)和機器學(xué)習(xí)的篩查工具可提高膿毒癥診斷的敏感度和準(zhǔn)確性[37]。篩查模型通過AI技術(shù)對臨床數(shù)據(jù)進行持續(xù)監(jiān)測，可提前數(shù)小時預(yù)測膿毒癥的發(fā)生，準(zhǔn)確率接近90%，較傳統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度評分有很大提高[38]。Nemati等[39]通過構(gòu)建人工智能膿毒癥專家（artificial"intelligence"sepsis"expert，AISE）模型預(yù)測膿毒癥，結(jié)果顯示AISE模型可提前4～12h預(yù)測膿毒癥的發(fā)生。Mao等[40]將基于機器學(xué)習(xí)的膿毒癥預(yù)測算法InSight模型應(yīng)用于ICU患者膿毒癥發(fā)生的預(yù)測中，結(jié)果顯示其可提前4h預(yù)測膿毒癥的發(fā)生。既往研究主要集中于ICU危重癥膿毒癥患者中，近期Meta分析結(jié)果顯示，與應(yīng)用于ICU患者相比，AI預(yù)警系統(tǒng)在急診科和普通病房中的益處更明顯[41]。Honeyford等[42]將基于圣約翰膿毒癥算法開發(fā)的數(shù)字膿毒癥警報用于急診膿毒癥患者的早期預(yù)測，結(jié)果顯示其可早期預(yù)測膿毒癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后，降低病死率。Burdick等[43]應(yīng)用機器學(xué)習(xí)算法預(yù)測膿毒癥，結(jié)果顯示其可有效預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。Gupta等[44]應(yīng)用樹形增強型樸素貝葉斯網(wǎng)絡(luò)開發(fā)的膿毒癥預(yù)測模型的受試者操作特征曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.840。García-Gallo等[45]采用隨機梯度推進法建立的膿毒癥預(yù)測模型的AUC為0.804。綜上，AI預(yù)測模型對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測較臨床醫(yī)生的判斷及傳統(tǒng)的評分系統(tǒng)更精準(zhǔn)，具有顯著優(yōu)勢。然而，上述模型中的大部分研究均為回顧性研究，各項研究之間存在較大的異質(zhì)性，無法相互驗證，尚不具備廣泛適用性。

5""小結(jié)與展望

膿毒癥的預(yù)后與多種因素相關(guān)，早期識別高風(fēng)險患者可為臨床提供及時干預(yù)依據(jù)，從而降低患者病死率。目前臨床上用于評估膿毒癥預(yù)后的工具眾多，包括風(fēng)險預(yù)測評分系統(tǒng)、生物標(biāo)志物和風(fēng)險預(yù)測模型等。然而，各種工具均有其優(yōu)勢及局限性，尚未形成統(tǒng)一、公認(rèn)的膿毒癥預(yù)后預(yù)測“金標(biāo)準(zhǔn)”。鑒于膿毒癥居高不下的發(fā)病率和死亡率，其依然是全球亟待解決的熱點問題之一。隨著AI、機器算法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普及和廣泛應(yīng)用，利用風(fēng)險預(yù)測模型評估膿毒癥患者的預(yù)后將成為未來發(fā)展的主流趨勢，但需考慮膿毒癥在不同人種、地域中的異質(zhì)性，以便構(gòu)建更有針對性的預(yù)測模型，確保其在不同臨床環(huán)境中的實用性和準(zhǔn)確性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–08）

（修回日期：2024–10–09）