超聲聯(lián)合血清TXNIP和Sirt1水平對妊娠期高血壓孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧預(yù)測價值

［摘 要］目的 探討超聲聯(lián)合血清硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）表達(dá)水平對妊娠期高血壓（HDP）孕婦胎兒發(fā)生宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價值。方法 將2021年5月至2023年6月北京市平谷區(qū)醫(yī)院就診的169例HDP孕婦納入研究，其中發(fā)生宮內(nèi)缺氧34例患者為宮內(nèi)缺氧組，其他125例患者為正常組。采用皮爾遜法分析評估血清TXNIP、Sirt1表達(dá)水平與阻力指數(shù)（RI），搏動指數(shù)（PI）以及收縮期峰值血液流速比舒張末期血液流速（S/D）的相關(guān)性，使用受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1表達(dá)水平對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧預(yù)測價值。結(jié)果 宮內(nèi)缺氧組Apgar評分低于正常組（t=8.961，P＜0.001），宮內(nèi)缺氧組RI、PI及S/D值較于正常組明顯升高（t=5.694，6.525和7.678，P＜0.001），兩組血清TXNIP和Sirt1表達(dá)水平存在顯著性差異（t=6.061和8.161，P＜0.001），血清TXNIP表達(dá)水平與RI、PI及S/D值呈顯著正相關(guān)（r=0.553，0.671和0.609，P＜0.001），血清Sirt1表達(dá)水平與RI、PI及S/D值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.546，-0.591和-0.761，P＜0.001）；RI、PI、S/D及血清TXNIP、Sirt1獨(dú)立預(yù)測HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的曲線下面積（AUC）分別為0.790、0.750、0.836、0.768、0.873，聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.964，超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1預(yù)測優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測（Z聯(lián)合-RI=3.610、Z聯(lián)合-PI=3.434，Z聯(lián)合-TXNIP=4.608，P均＜0.001；Z聯(lián)合-S/D=2.528，Z聯(lián)合-Sirt1=2.514，P=0.011和0.012）。結(jié)論 超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1表達(dá)對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧具有良好的預(yù)測價值。

［關(guān)鍵詞］超聲；硫氧還蛋白互作蛋白；沉默信息調(diào)節(jié)因子1；妊娠期高血壓；胎兒宮內(nèi)缺氧

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.07.014

［中圖分類號］R174［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）07-0085-06

Predictive value of ultrasonic combined with serum levels of TXNIP and Sirt1 for intrauterine hypoxia

in fetuses of pregnant women with gestational hypertension

［Abstract］ Objective To investigate the predictive value of ultrasound combined with serum thioredoxin-interacting protein （TXNIP） and silent information regulator 1 （Sirt1） expression levels in fetuses of pregnant women with hypertensive disorders of pregnancy （HDP） for intrauterine hypoxia. Methods 169 pregnant women with HDP who received treatment in Pinggu District Hospital in Beijing from May 2021 to June 2023 were included in the study.Among them，34 patients with intrauterine hypoxia constituted the intrauterine hypoxia group and the other 125 patients constituted the normal group.The correlation between the expression levels of TXNIP and Sirt1 in serum and resistance index （RI），pulsatility index （PI） and the ratio of systolic peak velocity to end-diastolic velocity （S/D） was evaluated by Pearson correlation analysis.Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of ultrasound combined with serum TXNIP and Sirt1 expression levels for intrauterine hypoxia in fetuses of pregnant women with HDP. Results The Apgar score in intrauterine hypoxia group was lower than that in normal group （t=8.961，P＜0.001）.The values of RI，PI and S/D in intrauterine hypoxia group were significantly higher than those in normal group （t=5.694，6.525 and 7.678，respectively，P＜0.001）.Significant differences were observed in the expression levels of TXNIP and Sirt1 in serum between the two groups （t=6.061 and 8.161，respectively，P＜0.001）.The serum TXNIP expression level was positively correlated with RI，PI and S/D values （r=0.553，0.671 and 0.609，respectively，P＜0.001），while the serum Sirt1 expression level was negatively correlated with RI，PI and S/D values （r=-0.546，-0.591 and -0.761，respectively，P＜0.001）.The independent predictive values，as indicated by the area under the curve （AUC），for RI，PI，S/D，and serum TXNIP and Sirt1 in predicting intrauterine hypoxia in fetuses of pregnant women with HDP were 0.790，0.750，0.836，0.768 and 0.873，respectively，and the AUC of combined prediction was 0.964.The combined prediction of ultrasound with serum TXNIP and Sirt1 was better than their individual predictions （Zcombination- RI=3.610，Zcombination- PI=3.434，Z combination- TXNIP=4.608，P＜0.001； Zcombination - S/D=2.528，Zcombination- Sirt1=2.514，P=0.011 and 0.012，respectively）. Conclusion Ultrasound combined with serum TXNIP and Sirt1 expression has good predictive value for intrauterine hypoxia in fetuses of pregnant women with HDP.

［Key words］ ultrasound;thioredoxin-interacting protein;silent information regulatory factor 1;hypertensive disorders of pregnancy;fetal intrauterine hypoxia

妊娠期高血壓（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是臨床常見的妊娠期疾病，HDP患者多表現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀［1］。HDP會引起孕婦血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致胎盤的供血及供氧量不足、血氧交換量減少等，不僅威脅孕產(chǎn)婦的生命健康，還會導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒發(fā)育不良，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)血管阻塞、胎盤血流量及流速減少，引發(fā)胎兒窒息、早產(chǎn)甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局［2-4］。宮內(nèi)胎兒發(fā)生缺氧時，其胎盤內(nèi)出現(xiàn)血管阻力增加，供血不足等異常血流動力學(xué)現(xiàn)象，心、腦及全身各組織及器官的血流狀況也隨之改變［5］，臨床常采用超聲技術(shù)檢測宮內(nèi)血流參數(shù)及動力學(xué)特征，進(jìn)行胎兒宮內(nèi)缺氧診斷［6］，由于超聲技術(shù)的實(shí)施需要醫(yī)師具有廣泛實(shí)操經(jīng)驗(yàn)，而判斷胎兒宮內(nèi)缺氧的參數(shù)臨界值難以把握，導(dǎo)致預(yù)測效能及診斷準(zhǔn)確率較低，因此尋找對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧發(fā)生進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測及診斷的特異性因子具有重要臨床意義。硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是硫氧還蛋白家族中的重要成員之一，國內(nèi)外大量研究表明，TXNIP能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，通過相關(guān)信號通路影響氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程［7］。近年來也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TXNIP在妊娠期糖尿病孕婦胎盤中異常表達(dá)，并推測其表達(dá)水平的升高不利于胎盤發(fā)育，與不良妊娠事件的發(fā)生具有相關(guān)性［8］。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）作為蛋白質(zhì)脫乙酰基酶，可通過相關(guān)信號通路起到保護(hù)血管內(nèi)皮、維持細(xì)胞屏障穩(wěn)定，推測其與新血管形成、血流動力學(xué)有關(guān)［9-10］。本研究測定HDP孕婦血清TXNIP和Sirt1表達(dá)水平，并探討了超聲聯(lián)合二者對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價值。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2021年5月至2023年6月期間北京市平谷區(qū)醫(yī)院就診的169例HDP孕婦為研究對象，年齡20～36（27.84±4.46）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會制定的有關(guān)HDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；②B超檢查顯示孕婦宮內(nèi)胎兒大小與孕周基本一致；③患者及其家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肺等臟器功能異常；②伴有惡性腫瘤；③伴有急、慢性炎性疾病；④合并感染性疾病；⑤伴有其他妊娠期并發(fā)癥；⑥宮內(nèi)胎兒血管、神經(jīng)管等系統(tǒng)發(fā)育不良；⑦宮內(nèi)胎兒存在明顯臍帶打結(jié)、繞頸等。根據(jù)有無發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧將研究對象分為宮內(nèi)缺氧組（34例）和正常組（125例）。胎兒缺氧的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①胎心率≥160次/min或≤110次/min，且持續(xù)10min以上；②胎動頻繁、減少或消失；③胎兒分娩1min及5min后Apgar評分≤7分［12］，滿足以上條件即判定為胎兒宮內(nèi)缺氧。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

收集納入研究孕婦的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕周、甘油三酯（triacyl-glycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）以及新生兒Apgar評分、出生體重等一般資料。

1.2.2超聲檢查

采用彩色多普勒超聲儀（BLS-810V）進(jìn)行檢查，探頭頻率為4Hz。所有孕婦檢查前禁食咖啡、酒等刺激性飲品，靜坐15min后開始超聲檢查，均取仰臥位。在胎兒相對安靜時將探頭置于臍帶距離胎盤附著點(diǎn)2cm范圍內(nèi)，開啟超聲儀，調(diào)整聲束方向，使其與血流束方向平行或呈≤30°夾角，取樣范圍為2～3mm，選取形態(tài)完整且連續(xù)的血流頻譜，記錄阻力指數(shù)（resistance index，RI），搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）和收縮期峰值血液流速與舒張末期血液流速的比值（systolic peak velocity to end-diastolic velocity，S/D），測定3次并記錄平均值。

1.2.3血清TXNIP和Sirt1表達(dá)水平測定

于清晨采集納入研究患者的空腹靜脈血5mL，以3500r/min的轉(zhuǎn)速離心5min后，保留上層血清，于-80℃條件下保存，后續(xù)于同一時間檢測。血清TXNIP和Sirt1表達(dá)水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定，TXNIP ELISA和Sirt1 ELISA試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書指導(dǎo)步驟進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間比較行LSD-t檢驗(yàn)，采用皮爾遜法分析血清TXNIP、Sirt1表達(dá)水平與RI，PI及S/D的相關(guān)性，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估超聲技術(shù)聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1表達(dá)對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價值，曲線下面積（area under the curve，AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料比較

兩組孕婦的年齡、孕前BMI、孕周、TG、TC、HDL及LDL不存在顯著性差異（P＞0.05），宮內(nèi)缺氧組Apgar評分低于正常組（P＜0.001），見表1。

2.2超聲指標(biāo)比較

超聲檢查結(jié)果顯示，宮內(nèi)缺氧組RI、PI及S/D值相較于正常組升高（P＜0.001），見表2。

2.3血清TXNIP和Sirt1表達(dá)水平比較

宮內(nèi)缺氧組血清TXNIP表達(dá)水平高于正常組，Sirt1表達(dá)水平低于正常組（P＜0.001），見表3。

2.4血清TXNIP，Sirt1表達(dá)水平與RI，PI及S/D相關(guān)性分析

血清TXNIP表達(dá)水平與RI，PI及S/D均呈正相關(guān)（P＜0.001），而血清Sirt1表達(dá)與之相反（P＜0.001），見表4。

2.5超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1表達(dá)對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，RI，PI、S/D及血清miR-362-3p、miR-129-5p獨(dú)立預(yù)測孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的AUC分別為0.790、0.750、0.836、0.768、0.873，而聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.964，超聲聯(lián)合血清TXNIP，Sirt1預(yù)測優(yōu)于獨(dú)立預(yù)測（Z聯(lián)合-RI=3.610、Z聯(lián)合-PI=3.434，Z聯(lián)合-TXNIP=4.608，P均＜0.001；Z聯(lián)合-S/D=2.528，Z聯(lián)合-Sirt1=2.514，P=0.011和0.012），見圖1和表5。

3討論

3.1 HDP與胎兒宮內(nèi)缺氧

HDP引發(fā)孕產(chǎn)婦全身小血管痙攣，導(dǎo)致胎盤血液循環(huán)異常，供血量減少，處于缺血缺氧狀態(tài)，容易引發(fā)胎兒生長受限、窘迫甚至胎死宮內(nèi)等［13-14］，并且胎盤血流量的下降易繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，不利于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)智力低下、腦癱等疾癥［15］。因此盡早對胎兒宮內(nèi)缺氧進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測及診斷并據(jù)此施以有效早期干預(yù)具有重要意義。目前臨床常采用超聲技術(shù)基于監(jiān)測臍帶血流指標(biāo)判斷胎兒宮內(nèi)缺氧，正常情況下臍帶血管阻力較低，但宮內(nèi)胎兒缺氧發(fā)生導(dǎo)致臍動脈、絨毛血管痙攣，管腔縮窄，血管阻力增加［16］。本研究中，宮內(nèi)缺氧組Apgar評分低于正常組，且宮內(nèi)缺氧組RI、PI及S/D值均高于正常組，與上述一致，表示胎兒宮內(nèi)缺氧使血管明顯擴(kuò)張，阻力降低，血流量及血流速度明顯加快［17］。本研究還測定HDP孕婦血清TXNIP和Sirt1的表達(dá)水平，并探討了二者聯(lián)合超聲對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測效能。

3.2胎兒宮內(nèi)缺氧與TXNIP

TXNIP是一種能夠影響細(xì)胞氧化應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程的蛋白因子，大量研究表明其在體液中的高表達(dá)能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙，與妊娠期并發(fā)癥具有一定的相關(guān)性［18-19］。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TXNIP能通過多種途徑參與血管病變過程，影響血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)。TXNIP可能與血流動力學(xué)異常相關(guān)疾病發(fā)生有關(guān)［20］。本研究中，宮內(nèi)缺氧組血清TXNIP表達(dá)水平高于正常組，本研究結(jié)果還顯示，血清TXNIP表達(dá)水平與各超聲參數(shù)RI，PI及S/D均呈正相關(guān)，表明血清TXNIP可能能夠作為輔助診斷HDP孕婦發(fā)生宮內(nèi)胎兒缺氧的特異性指標(biāo)。

3.3胎兒宮內(nèi)缺氧與Sirt1

相關(guān)研究表明，Sirt1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡代謝、基因轉(zhuǎn)錄及維持能量守衡的作用［21］。陳娟等［22］的研究顯示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者體液中Sirt1表達(dá)水平顯著低于健康對照組，推測其與妊娠期疾病發(fā)生有關(guān)。本研究對宮內(nèi)胎兒缺氧患者血清Sirt1表達(dá)水平進(jìn)行了測定，且宮內(nèi)缺氧組血清Sirt1表達(dá)水平低于正常組。林勇等［23］的研究結(jié)果顯示，患有急性呼吸窘迫綜合征的新生兒血清Sirt1表達(dá)水平相較于對照組明顯降低，與本研究結(jié)果一致。對血清Sirt1表達(dá)水平與各超聲指標(biāo)相關(guān)性分析顯示，血清Sirt1表達(dá)水平與RI，PI及S/D均呈負(fù)相關(guān)。本研究分析了超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1的預(yù)測價值優(yōu)于各自獨(dú)立檢測，三者聯(lián)合對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測價值。

綜上所述，血清TXNIP、Sirt1表達(dá)水平與HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧的發(fā)生有關(guān)，能夠作為輔助預(yù)測HDP孕婦發(fā)生宮內(nèi)胎兒缺氧的特異性指標(biāo)，超聲聯(lián)合血清TXNIP、Sirt1表達(dá)對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測價值。后續(xù)將深入探討TXNIP、Sirt1對HDP孕婦胎兒宮內(nèi)缺氧以及胎兒預(yù)后狀態(tài)的具體影響機(jī)制。

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