血清TSP-2聯(lián)合PTX3水平對(duì)產(chǎn)后出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

［摘 要］目的 探討血小板反應(yīng)蛋白2（TSP-2）與正五聚蛋白3（PTX3）在孕婦產(chǎn)后出血（PPH）患者血清中的表達(dá)，以及對(duì)PPH的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選取2018年9月至2022年9月于我院分娩且發(fā)生PPH的126例孕婦作為研究組，另外選取同期126例于我院分娩的正常孕婦為對(duì)照組。采用ELISA法檢測(cè)血清TSP-2、PTX3水平，采用ROC曲線分析TSP-2、PTX3對(duì)孕婦PPH的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用多因素Logistic回歸分析探究孕婦PPH的影響因素。結(jié)果 研究組血清鈣水平（t=2.158）、不良孕產(chǎn)史（χ2=8.966）顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）；研究組TSP-2、PTX3、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、APTT顯著高于對(duì)照組（t值介于2.339～8.414之間，P＜0.05），而纖維蛋白原（FIB）水平顯著低于對(duì)照組（t=2.413，P＜0.05）。TSP-2對(duì)孕婦PPH預(yù)測(cè)的AUC值為0.729（95%CI：0.666～0.793），PTX3預(yù)測(cè)的AUC值為0.732（95%CI：0.669～0.794），兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC值為0.808（95%CI：0.754～0.863），優(yōu)于兩者單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z兩者聯(lián)合-TSP-2=1.858，P=0.032；Z兩者聯(lián)合-PTX3=1.787，P=0.037）。多因素Logistic回歸分析顯示，TSP-2、PTX3、TT、FIB、PT、APTT、不良孕產(chǎn)史是孕婦PPH發(fā)生的影響因素（OR值介于1.131～2.249之間，P＜0.05）。結(jié)論 TSP-2、PTX3在孕婦PPH患者血清中均呈高表達(dá)，兩者聯(lián)合對(duì)PPH的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可成為輔助預(yù)測(cè)孕婦PPH的標(biāo)志物。

［關(guān)鍵詞］孕婦；產(chǎn)后出血；血小板反應(yīng)蛋白2；正五聚蛋白3

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.07.015

［中圖分類號(hào)］R173［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）07-0091-05

Predictive value of serum TSP-2 combined with PTX3 levels for postpartum hemorrhage

［Abstract］ Objective To investigate the expression of thrombospondin-2 （TSP-2） and pentraxin 3 （PTX3） in the serum of pregnant women with postpartum hemorrhage （PPH） and predictive value for PPH. Methods 126 pregnant women who delivered in our hospital from September 2018 to September 2022 and experienced PPH were selected as the study group.Additionally，another 126 normal pregnant women who delivered at our hospital were chosen as the control group.The levels of serum TSP-2 and PTX3 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），the predictive value of TSP-2 and PTX3 for maternal PPH was analyzed using receiver operating characteristic （ROC） curves.Multivariate logistic regression analysis was applied to analyze the influencing factors of PPH in pregnant women. Results The serum calcium levels （t=2.158） and adverse obstetric history （χ2=8.966） in the study group were significantly higher than those in the control group （P＜0.05）;TSP-2，PTX3，prothrombin time （PT），thrombin time （TT） and activated partial thromboplastin time （APTT） in the study group were significantly higher than in the control group （t values ranging from 2.339 to 8.414，P＜0.05），while the level of fibrinogen （FIB） was significantly lower than in the control group （t=2.413，P＜0.05）.The area under curve （AUC） value for predicting maternal PPH was 0.729 （95%CI：0.666-0.793） for TSP-2，0.732 （95%CI：0.669-0.794） for PTX3，and 0.808 （95%CI：0.754-0.863） for their combined prediction，which was superior to individual predictions （Zcombination-TSP-2=1.858，P=0.032;Zcombination-PTX3=1.787，P=0.037）.Multivariate logistic regression analysis showed that TSP-2，PTX3，TT，F(xiàn)IB，PT，APTT and adverse obstetric history were the influencing factors for the occurrence of maternal PPH （OR values ranging from 1.131 to 2.249，P＜0.05）. Conclusion TSP-2 and PTX3 both exhibit high expression in the serum of pregnant women with PPH.Their combination has a certain predictive value for the occurrence of PPH and can be an auxiliary marker for predicting PPH in pregnant women.

［Key words］ pregnant women;postpartum hemorrhage;thrombospondin-2;pentraxin 3

產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是一種嚴(yán)重的產(chǎn)科急癥，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升。出血量過(guò)多可能導(dǎo)致缺鐵性休克，嚴(yán)重危害孕產(chǎn)婦的生命安全［1］。因此，早期預(yù)測(cè)對(duì)PPH的預(yù)防具有重要意義。血小板反應(yīng)蛋白2（thrombospondin-2，TSP-2）主要由巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元、單核細(xì)胞分泌形成，廣泛表達(dá)于腫瘤、血管、真皮等部位，具備胚胎發(fā)育、血小板聚集和激活、新血管形成等多種生物學(xué)功能［2］。有研究發(fā)現(xiàn)TSP-2可參與血管的調(diào)節(jié)過(guò)程，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和血管的形成［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是一種急性期反應(yīng)蛋白，可作為機(jī)體的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物［4］。有關(guān)TSP-2與PTX3在機(jī)體中的研究，目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，因此本研究主要探究TSP-2與PTX3在PPH孕婦血清中的表達(dá)，以及二者聯(lián)合對(duì)PPH的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2018年9月至2022年9月于我院分娩并發(fā)生PPH的126例孕婦為研究組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PPH診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：分娩24h內(nèi)出血量超過(guò)500mL；②單胎妊娠；③自然分娩；④患者簽署知情同意書(shū)；⑤精神狀態(tài)良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性免疫缺陷；②有抗凝治療史；③有嚴(yán)重血液?。虎苄?、肝、腎等功能不全；⑤合并其他婦科疾??；⑥臨床資料不全。另外選取126例同期于我院分娩的正常孕婦為對(duì)照組。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：20180802）。

1.2一般資料收集

收集所有入組對(duì)象的一般臨床資料，包括：年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)周期、家族史、產(chǎn)次、孕周、月經(jīng)初潮年齡、不良孕產(chǎn)史等。

1.3血清指標(biāo)檢測(cè)

采集所有孕婦產(chǎn)前1～3 d空腹時(shí)靜脈血5mL，分離血清后，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法測(cè)定血清TSP-2、PTX3水平，TSP-2酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司（貨號(hào)：YX06291B），PTX3酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海恒斐生物科技有限公司（貨號(hào)：CSB-E12926h-1）。采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定研究對(duì)象凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）以及活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）；使用電解質(zhì)分析儀以離子選擇電極直接法檢測(cè)血清磷、血清鈣、血清鐵水平，所有操作按照對(duì)應(yīng)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）［n（%）］進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析TSP-2、PTX3對(duì)孕婦PPH的預(yù)測(cè)價(jià)值；多因素Logistic回歸分析孕婦PPH發(fā)生的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料

研究組與對(duì)照組年齡、BMI、月經(jīng)周期、月經(jīng)初潮年齡、產(chǎn)次、孕周、家族史、血清鐵和磷水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05），而研究組血清鈣水平、不良孕產(chǎn)史比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2血清TSP-2、PTX3以及凝血功能指標(biāo)比較

研究組TSP-2、PTX3、TT、PT、APTT水平顯著高于對(duì)照組，而FIB水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 TSP-2、PTX3對(duì)孕婦PPH的預(yù)測(cè)價(jià)值

TSP-2預(yù)測(cè)孕婦PPH的曲線下面積（area under the curve，AUC）值為0.729（95%CI：0.666～0.793），PTX3預(yù)測(cè)的AUC值為0.732（95%CI：0.669～0.794），兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC值為0.808（95%CI：0.754～0.863），優(yōu)于兩者單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z兩者聯(lián)合-TSP-2=1.858，P=0.032；Z兩者聯(lián)合-PTX3=1.787，P=0.037），見(jiàn)表3和圖1。

2.4多因素Logistic回歸分析孕婦PPH發(fā)生的影響因素

以ROC曲線的截?cái)嘀禐榻缦?，將TSP-2、PTX3分為高表達(dá)、低表達(dá)。TSP-2≥20.32ng/mL為高表達(dá)，＜20.32ng/mL為低表達(dá)；PTX3≥3.38ng/mL為高表達(dá)，＜3.38ng/mL為低表達(dá)。TT、FIB、PT、APTT、血清鈣中位值分別為15.74s、5.06g/L、12.98s、29.47s、1.89mmol/L，以中位值為界，分別將其分為高水平、低水平。以孕婦PPH為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以TSP-2（高表達(dá)=1，低表達(dá)=0）、PTX3（高表達(dá)=1，低表達(dá)=0）、TT（高水平=1，低水平=0），F(xiàn)IB（低水平=1，高水平=0）；PT（高水平=1，低水平=0）；APTT（高水平=1，低水平=0），血清鈣（高水平=1，低水平=0）、不良孕產(chǎn)史（有=1，無(wú)=0）為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示TSP-2、PTX3、TT、FIB、PT、APTT、不良孕產(chǎn)史是孕婦PPH發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

3討論

PPH是妊娠晚期和分娩期的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，是產(chǎn)婦死亡的主要原因，其臨床主要表現(xiàn)有頭暈、陰道流血、惡心、嘔吐等癥狀。研究表明［6］，子宮內(nèi)膜出血、子宮收縮乏力以及凝血功能障礙在孕婦PPH中占據(jù)重要地位。

3.1 TSP-2、PTX3對(duì)孕婦PPH的影響分析

血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondins，TSPs）是一種多功能基質(zhì)蛋白，是內(nèi)皮細(xì)胞血管生成和凋亡的介質(zhì)，目前對(duì)于TSP-2的研究較少，但其也能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡并抑制血管的形成［7］。梁春芳等［8］研究發(fā)現(xiàn)，血清TSP-2在高血壓血腫擴(kuò)大組中的水平高于對(duì)照組水平，并表明早期微創(chuàng)術(shù)后發(fā)生急性血腫擴(kuò)大可引起血清TSP-2水平的升高。本研究中，TSP-2在發(fā)生PPH的孕婦血清中水平高于正常孕婦，提示TSP-2的異常表達(dá)與孕婦發(fā)生PPH密切相關(guān)，其原因可能是TSP-2與血管的抑制有關(guān)，隨著TSP-2水平的不斷提高，抑制了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，影響血管形成，子宮內(nèi)膜的自我修復(fù)功能受阻，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出血的發(fā)生［9］。PTX3是一種潛在血管炎性標(biāo)志物，在正常的生理狀態(tài)下，PTX3水平較低，而在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)其水平迅速升高［10-11］。陸國(guó)云等［12］研究發(fā)現(xiàn)，PTX3在高血壓腦出血患者中呈高表達(dá)，且是患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感性標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn)PTX3高水平是妊娠不良結(jié)局的影響因素［13］。本研究中，PPH孕婦血清PTX3水平較高，提示PTX3水平升高與孕婦PPH密切相關(guān)。研究表明孕婦PPH與炎癥反應(yīng)有關(guān)［14-15］，可能原因是孕婦PPH引發(fā)了體內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而使PTX3水平升高。進(jìn)一步本研究通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)TSP-2和PTX3聯(lián)合對(duì)孕婦PPH具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示二者具有作為預(yù)測(cè)孕婦PPH的潛力。

3.2凝血功能指標(biāo)對(duì)孕婦PPH的影響因素

另外，本研究發(fā)現(xiàn)PPH孕婦血清鈣離子水平與正常孕婦比較，有顯著差異，前人研究報(bào)道，鈣離子對(duì)平滑肌收縮負(fù)荷十分重要，其活化后會(huì)刺激磷酸酯酶生成磷酸肌醇，提升子宮平滑肌的收縮力［16］。另外，鈣離子參與凝血過(guò)程，可以減少PPH量的發(fā)生［17］。研究證明高凝血狀態(tài)有利于產(chǎn)后止血，但長(zhǎng)期處于高凝血狀態(tài)會(huì)引發(fā)一些產(chǎn)后不良并發(fā)癥的發(fā)生。TT、FIB、PT、APTT是凝血功能四項(xiàng)中的重要指標(biāo)，能夠較好反應(yīng)孕婦的凝血功能，對(duì)于孕產(chǎn)婦選擇哪種分娩方式意義重大［18］。本研究中研究組TT、PT、APTT水平顯著高于對(duì)照組，而FIB水平顯著低于對(duì)照組，提示PPH孕婦處于高能凝血狀態(tài)，其原因可能是FIB作為人體能完成自動(dòng)止血的的凝血因子，其能促進(jìn)紅細(xì)胞增加和血小板的聚集，增強(qiáng)止血功能。研究顯示，F(xiàn)IB的合成主要與妊娠時(shí)長(zhǎng)有關(guān)，妊娠時(shí)間越長(zhǎng)，引起孕婦體內(nèi)纖溶酶的含量升高，降低纖溶的活力，進(jìn)而造成胎盤蛋白的含量升高，最后使FIB的水平下降，引起孕婦產(chǎn)后大量出血［19］。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，凝血因子是影響PPH的危險(xiǎn)因素，與孫淑慧［19］研究結(jié)果一致，提示上述凝血因子可作為孕婦產(chǎn)后不良的預(yù)測(cè)因子應(yīng)用于臨床研究中。季景環(huán)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，不良孕產(chǎn)史的次數(shù)越多，發(fā)生PPH的概率越大，是導(dǎo)致PPH的重要危險(xiǎn)因素。本研究中，研究組不良孕產(chǎn)史的比例顯著高于正常孕婦，且是PPH的影響因素，提示孕婦在妊娠期間應(yīng)盡量避免不良孕產(chǎn)的發(fā)生，以減少產(chǎn)后不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3局限性

由于本研究納入樣本量較少，因此未進(jìn)行列線圖預(yù)測(cè)模型分析，且未能深入分析二者在PPH中的作用機(jī)制，后續(xù)本研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，設(shè)置列線圖模型的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集進(jìn)行相關(guān)的內(nèi)外部驗(yàn)證，通過(guò)檢測(cè)孕婦孕早期或孕中期指標(biāo)水平預(yù)測(cè)PPH的價(jià)值，并深入分析二者在PPH中的作用機(jī)制，為臨床預(yù)防PPH提供更充分的理論依據(jù)。

綜上所述，TSP-2、PTX3在孕婦PPH患者血清中呈高表達(dá)，兩兩者聯(lián)合對(duì)PPH的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可成為臨床輔助預(yù)測(cè)產(chǎn)婦是否PPH，及時(shí)采用有效的止血措施來(lái)改善產(chǎn)婦結(jié)局。

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