sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-二聚體評(píng)估子癇前期妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

［摘 要］目的 探討可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）/胎盤生長因子（PlGF）比值聯(lián)合D-二聚體（D-D）評(píng)估子癇前期（PE）妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值。方法 回顧性選取2021年12月至2023年1月收治的102例PE患者作為子癇前期組，另選取同期在我院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的正常孕婦60例作為對(duì)照組，比較兩組28至32周時(shí)血清sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 子癇組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平高于對(duì)照組，PlGF水平低于對(duì)照組（t值分別為10.855、20.310、17.002和15.365，P＜0.05）；Logistic分析顯示，高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠期糖尿病或腎病、既往子癇前期史、sFlt-1/PlGF比值、D-D均為影響孕婦發(fā)生子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值及95%CI分別為18.171（6.493～50.849）、4.259（1.096～16.547）、11.367（1.226～105.391）、7.939（2.514～25.068）和1.567（1.330～1.845），P＜0.05。不良妊娠結(jié)局組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平高于非不良妊娠結(jié)局組，PlGF水平低于非不良妊娠結(jié)局組（t值分別為4.759、5.646、5.331和3.135，P＜0.05）。ROC曲線顯示，sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D預(yù)測妊娠結(jié)局的曲線下面積（AUC）為0.843，靈敏度和特異度分別為79.41%和75.00%。結(jié)論 子癇前期患者血清sFlt-1/PlGF比值、D-D水平升高，二者可用于評(píng)估子癇前期妊娠結(jié)局。

［關(guān)鍵詞］ 子癇前期；妊娠結(jié)局；可溶性fms樣酪氨酸激酶1；胎盤生長因子；D-二聚體

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.07.013

［中圖分類號(hào)］R173［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）07-0079-06

The clinical value of sFlt-1/PlGF ratio combined with D-D

in assessing the pregnancy outcomes of preeclampsia

［Abstract］ Objective To explore the clinical value of the soluble fms-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1）/placental growth factor （PlGF） ratio combined with D-dimer （D-D） in assessing the pregnancy outcomes of preeclampsia （PE）. Methods Retrospectively，102 cases of PE patients admitted from December 2021 to January 2023 were selected as the PE group，while 60 normal pregnant women undergoing prenatal examinations in our hospital during the same period were selected as the control group.The serum sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF ratio and D-D at 28 to 32 weeks were compared between the two groups.Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of sFlt-1/PlGF ratio combined with D-D for pregnancy outcome. Results Serum levels of sFlt-1，sFlt-1/PlGF ratio and D-D in PE group were higher than those in control group，while PlGF level in the PE group was lower than those in control group （t=10.855，20.310，17.002，and 15.365，P＜0.05）.Logistic analysis showed that high body mass index （BMI），gestational diabetes mellitus or kidney disease，history of PE，sFlt-1/PlGF ratio and D-D were independent risk factors for PE in pregnant women，with OR values and 95%CI of 18.171（6.493-50.849），4.259（1.096-16.547），11.367（1.226-105.391），7.939（2.514-25.068），and 1.567（1.330-1.845），respectively，P＜0.05.Serum levels of sFlt-1，sFlt-1/PlGF ratio and D-D in adverse pregnancy outcome group were higher than those in good pregnancy outcome group，while PlGF level was lower than those in non-adverse pregnancy outcome group，while PlGF levels in adverse pregnancy outcome group were lower than in the non-adverse pregnancy outcome group （t=4.759，5.646，5.331，and 3.135，P＜0.05）.ROC curves analysis showed that sFlt-1/PlGF ratio combined with D-D had an area under the curve （AUC） of 0.843 for predicting pregnancy outcomes，with sensitivity and specificity of 79.41% and 75.00%，respectively. Conclusion PE patients have elevated serum sFlt-1/PlGF ratio and D-D levels，both of which can be used to assess the pregnancy outcome of PE.

［Key words］ preeclampsia;pregnancy outcomes;soluble fms-like tyrosine kinase-1;placental growth factor;D-dimer

子癇前期是一種多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，其發(fā)病率達(dá)2%～5%［1］。這類疾病目前尚無有效的治療方法，研究指出，子癇前期嚴(yán)重可累及肝臟、腎臟等多系統(tǒng)，導(dǎo)致胎兒生長受限、羊水過少、宮內(nèi)胎兒死亡、神經(jīng)發(fā)育障礙，甚至不可逆的腦損傷（腦癱）等［2-3］。近年來，子癇前期的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加，但其病理生理機(jī)制仍然知之甚少，目前用于子癇前期診斷的有效標(biāo)志物仍然不多。相關(guān)研究表明，子癇前期與血小板、凝血酶以及纖溶因子等指標(biāo)異常密切相關(guān)［4］。可溶性fms樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）和胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）均為循環(huán)血管生成因子，sFlt-1/PlGF比值作為判斷胎盤功能障礙的指標(biāo)在過去十年得到了廣泛的研究［5-6］。D-二聚體（D-dimer，D-D）是一種特異性降解產(chǎn)物，可反映機(jī)體纖溶系統(tǒng)活性及血液高凝狀態(tài)［7］。基于此，本研究旨在分析sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D評(píng)估子癇前期妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性選取2021年12月至2023年1月收治的102例子癇前期患者作為子癇前期組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②年齡20～40歲；③孕周28～39周；④單胎妊娠者；⑤患者本人及家屬知曉并同意，本人自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②孕期服用致畸藥物者；③合并感染性疾?。虎苎合到y(tǒng)疾病者；⑤存在胎盤早剝、胎盤前置者；⑥嚴(yán)重心、肺、腎部疾病。另選取同期在我院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的正常孕婦60例作為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②年齡＜20歲或＞40歲；③孕期服用致畸藥物者；④存在胎盤早剝、胎盤前置者；⑤嚴(yán)重心、肺、腎部疾病。本研究符合相應(yīng)倫理原則和規(guī)范，已得到我院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

收集產(chǎn)婦28～32周時(shí)清晨空腹靜脈血5mL，放入普通不抗凝試管中保存。自然凝固30min后，3 000r/min離心15min分離上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測sFlt-1、PlGF、D-D水平，并計(jì)算sFlt-1/PlGF比值。收集所有孕婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕周、受孕方式、孕次、高血壓、妊娠期糖尿病或腎病、子癇前期史、自然流產(chǎn)史等資料。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平

患者空腹靜脈血液標(biāo)本5mL，酶聯(lián)吸附法檢測sFlt-1、PlGF、D-D水平，同時(shí)計(jì)算sFlt-1/PlGF比值。

1.3.2研究對(duì)象臨床資料

孕婦年齡、BMI、孕周、受孕方式、孕次、高血壓、妊娠期糖尿病或腎病、子癇前期史、自然流產(chǎn)史等資料。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以例數(shù)n表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D在評(píng)估子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的獲益情況，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1子癇前期組和對(duì)照組血清sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平比較

子癇前期組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平高于對(duì)照組，PlGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（t值分別為10.855、20.310、17.002和15.365，P＜0.05），見表1。

2.2子癇前期組和對(duì)照組臨床資料比較

子癇前期組和對(duì)照組在BMI、妊娠期糖尿病或腎病、既往子癇前期史方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2/t值分別為9.878、6.551和6.538，P＜0.05），見表2。

2.3多因素回歸分析孕婦發(fā)生子癇前期的影響因素

將表1和表2中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic分析，結(jié)果顯示，高BMI、妊娠期糖尿病或腎病、既往子癇前期史、sFlt-1/PlGF比值、D-D均為影響孕婦發(fā)生子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4不同妊娠結(jié)局孕婦血清sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平比較

不良妊娠結(jié)局組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值、D-D水平高于非不良妊娠結(jié)局組，PlGF水平低于非不良妊娠結(jié)局組（t值分別為4.759、5.646、5.331和3.135， P＜0.05），見表4。

2.5 sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線顯示，sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D預(yù)測妊娠結(jié)局的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.843，高于sFlt-1/PlGF的0.767、D-D的0.781，見表5，圖1。

3討論

子癇前期是一種動(dòng)態(tài)性疾病，病情可持續(xù)發(fā)展，可表現(xiàn)為輕度子癇前期（僅高血壓伴蛋白尿）或迅速發(fā)展為重度子癇前期（多器官和系統(tǒng)功能受損的子癇前期）、子癇（基于子癇前期發(fā)生且不明原因的癲癇發(fā)作）或HELLP（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count）綜合征（溶血、肝酶升高和血小板降低），導(dǎo)致胎兒和孕產(chǎn)婦死亡率較高［9-10］。因此，提高對(duì)子癇前期的臨床診斷對(duì)改善母嬰預(yù)后具有重要意義。

3.1血清sFlt-1、PlGF及sFlt-1/PlGF比值與子癇前期妊娠結(jié)局的關(guān)系

以往研究顯示，sFlt-1、PlGF與子癇前期的發(fā)展密切相關(guān)，但由于僅采用兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行子癇前期的預(yù)測存在敏感度和特異度較低的問題［11］。本研究中，子癇組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值水平高于對(duì)照組，PlGF水平低于對(duì)照組，這與以往的研究結(jié)果一致［12］。sFlt-1作為酪氨酸家族成員之一，其可與PlGF或血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控新生血管生成、重塑、再植，胎盤螺旋動(dòng)脈重塑以及促絨毛細(xì)胞增殖，進(jìn)而在子癇前期中發(fā)揮作用。進(jìn)一步分析顯示，sFlt-1/PlGF比值均為孕婦發(fā)生子癇前期的高危因素，提示臨床可基于sFlt-1/PlGF比值評(píng)估子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。sFlt-1、PlGF表達(dá)異?？梢饍?nèi)皮功能障礙以及氧化應(yīng)激，進(jìn)而激活下游調(diào)亡信號(hào)通路介導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，造成胎盤滋養(yǎng)不足，這也是子癇前期發(fā)生和發(fā)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)［13］。本研究中，不良妊娠結(jié)局組血清sFlt-1、sFlt-1/PlGF比值水平高于非不良妊娠結(jié)局組，PlGF水平低于非不良妊娠結(jié)局組，提示sFlt-1、PlGF水平與子癇前期妊娠結(jié)局密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PlGF可通過增強(qiáng)70kD核糖體蛋白激酶Ⅰ、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化，進(jìn)而改善或逆轉(zhuǎn)因哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）磷酸化帶來的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力的減弱，PLGF水平降低可引起滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒生長受限［14］。另有研究顯示，根據(jù)sFlt-1/PlGF比值將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，結(jié)果顯示高風(fēng)險(xiǎn)人群與更輕體重、更長住院時(shí)間相關(guān)［15］。

3.2血清D-D水子癇前期妊娠結(jié)局的關(guān)系

D-D是纖維蛋白溶解形成的一小部分蛋白質(zhì)，是診斷非妊娠人群靜脈血栓栓塞性疾病的重要標(biāo)志物［9］。研究表明，D-D在婦女懷孕期間顯著增加，且與胎齡呈正比，妊娠早期D-D值高于正常人的15%，妊娠中期為71%，妊娠晚期為96%［16］。本研究中子癇組血清D-D水平高于對(duì)照組，提示D-D與子癇前期密切相關(guān)。研究證實(shí)，炎癥細(xì)胞因子和凝血途徑的激活在子癇前期的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［17-18］。在子癇前期中，內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）和纖溶酶原激活劑抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）1型PAI-1增加，PAI-2減少，進(jìn)而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解。Logistic回歸分析顯示，D-D為影響孕婦發(fā)生子癇前期的高危因素，提示臨床可基于D-D評(píng)估子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不良妊娠結(jié)局組血清D-D水平高于非不良妊娠結(jié)局組，提示D-D水平與子癇前期妊娠結(jié)局密切相關(guān)。研究指出，在重度子癇前期中，較低濃度的PAI-2可上調(diào)纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)D-D水平升高，而微血栓的形成和D-D的過度沉積可影響到多個(gè)母體器官以及胎盤，進(jìn)而引發(fā)胎盤功能障礙［19］。ROC曲線顯示，sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D預(yù)測妊娠結(jié)局的AUC高于單一指標(biāo)，提示sFlt-1/PlGF比值聯(lián)合D-D預(yù)測子癇前期妊娠結(jié)局的預(yù)測效能較高。

3.3影響孕婦發(fā)生子癇前期的高危因素

本研究中，BMI為影響孕婦發(fā)生子癇前期的高危因素，這與以往的研究結(jié)果一致［20］。這一結(jié)果的主要原因?yàn)椋悍逝挚蓪?dǎo)致胰島素抵抗、糖脂代謝異常，進(jìn)而引發(fā)滋養(yǎng)層細(xì)胞障礙和胎盤缺血。妊娠期糖尿病或腎病由于存在血管內(nèi)皮功能損害，其可通過影響胎盤血液循環(huán)，進(jìn)而增加子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。既往子癇前期史是子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到了充分的研究［22］。

綜上所述，子癇前期患者血清sFlt-1/PlGF比值、D-D水平升高，二者可用于評(píng)估子癇前期妊娠結(jié)局。

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