腸球菌血流感染治療的研究進展

[摘要]"腸球菌是醫(yī)院感染常見菌之一，同時也是引起血流感染的主要病原菌之一。腸球菌對頭孢菌素類藥物存在固有耐藥性，或可產(chǎn)生獲得性耐藥性，出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌等多種耐藥菌株，對患者生命造成威脅，也給腸球菌血流感染的臨床治療帶來挑戰(zhàn)。本文對腸球菌血流感染的研究現(xiàn)狀及治療進展進行綜述。

[關鍵詞]"腸球菌；血流感染；抗菌治療

[中圖分類號]"R515""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.032

腸球菌是條件致病菌，通常情況下不會致病。在人體中，只有當腸球菌定植于黏膜的其他部位時才會引起感染，致病菌株通常包括糞腸球菌和屎腸球菌。近年來，隨著抗生素及侵入性醫(yī)療器械的廣泛應用，糞腸球菌所引起的血液、尿路和腹腔感染患者逐漸增多。

1""腸球菌的病原學特點

腸球菌是人和動物胃腸道中的正常菌群之一，為腸球菌屬鏈球菌科的革蘭陽性球菌，兼性厭氧、觸酶陰性。腸球菌對環(huán)境的耐受性極強，其在一般環(huán)境中可存活數(shù)周。腸球菌的致病性通常與其攜帶的毒力因子相關。目前，已知的毒力因子包括溶細胞素、明膠酶E、表面蛋白、心內膜炎抗原、聚集物質、透明質酸酶等[1]。此外，腸球菌慢性感染常與生物膜形成相關，可為細菌生長提供保護，抵抗更高濃度抗菌藥物及免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導致感染遷延不愈[2]。

2""腸球菌的研究現(xiàn)狀

1996—2016年，Diekema等[3]實施SENTRY抗菌藥物監(jiān)測計劃，對全球血流感染病原進行監(jiān)測，該項計劃覆蓋全球200多家醫(yī)療機構；監(jiān)測結果顯示，腸球菌的分離率呈上升趨勢。2021年度中國血流感染細菌耐藥監(jiān)測報告顯示，腸球菌是導致血流感染的常見革蘭陽性菌，僅次于金黃色葡萄球菌，位居第2[4]。整體而言，糞腸球菌對抗生素的敏感性較高，尤其是對糖肽類和唑烷酮類抗生素更為敏感。然而，屎腸球菌對抗生素也較敏感，但過去幾年中其對萬古霉素的耐藥性有所增加。2011—2014年，在中心導管相關血流感染中，屎腸球菌對萬古霉素的耐藥性高達83.8%[5]。中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2017—2021年，糞腸球菌中萬古霉素耐藥株檢出率為0.1%，呈穩(wěn)定狀態(tài)；而屎腸球菌中萬古霉素耐藥株檢出率為1.0%～1.4%，呈上升趨勢[6-10]。

3""腸球菌血流感染的治療藥物

3.1""β-內酰胺類抗生素

β-內酰胺類抗生素與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白結合，使其活性絲氨酸位點?；⑿纬煞€(wěn)定的?；Y構基團，細菌細胞壁的形成受阻，導致細菌細胞壁缺損，菌體膨脹裂解。

耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，糞腸球菌對β-內酰胺類抗生素，尤其是青霉素及氨芐西林表現(xiàn)出較高的敏感性，其耐藥率低于5%[11]。2014—2020年，糞腸球菌對青霉素G及氨芐西林的耐藥率呈下降趨勢，分別由17.1%、11.4%下降至3.8%、2.7%[12]。因β-內酰胺類抗生素的不良反應較小且對細菌的敏感性較高，通常被視為治療糞腸球菌感染的首選藥物。Souhail等[13]開展的一項回顧性多中心隊列研究顯示，在118例接受抗菌治療的患者中，98例（83%）患者的治療是有效的，其中61%的有效抗菌藥物是阿莫西林，表明含阿莫西林的抗菌治療策略與患者良好的短期預后顯著相關。相反，屎腸球菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥率較高，其耐藥機制與一種對β-內酰胺具有低水平親和力的特殊蛋白pbp5有關。因此，在治療屎腸球菌引起的感染中，β-內酰胺類抗生素通常不是首選治療藥物[14]。

3.2""糖肽類抗生素

糖肽類抗生素具有D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）結合特性；其通過與細菌細胞壁肽聚糖鏈的羧基末端D-Ala-D-Ala結合，干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，導致細菌細胞裂解。

3.2.1""萬古霉素""萬古霉素是由東方鏈霉菌菌株產(chǎn)生的一種窄譜糖肽類抗生素，是首個應用于臨床的糖肽類抗生素，常用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和腸球菌所引起的嚴重感染。研究顯示，當萬古霉素給藥劑量為10～15mg/kg時，治療革蘭陽性菌新生兒敗血癥的總有效率可達96.25%，且安全性較高[15]。臨床使用萬古霉素進行治療時，需要進行萬古霉素血藥濃度的監(jiān)測，其谷濃度不得低于10mg/L；針對新生兒或兒童患者，萬古霉素的谷濃度則應維持在5～15mg/L范圍內[16]。盡管萬古霉素具有高效的抗菌能力，Petersiel等[17]在青霉素敏感腸球菌菌血癥患者的治療中發(fā)現(xiàn)，分別使用β-內酰胺類藥物和萬古霉素亞組患者的死亡率無顯著差異。因此，臨床并不建議應用萬古霉素治療β-內酰胺類抗生素敏感的腸球菌感染。

3.2.2""替考拉寧""替考拉寧是從特定游動放線菌中獲得的糖肽類抗生素。替考拉寧是一種殺菌劑，和萬古霉素相似，其對金黃色葡萄球菌、腸球菌等革蘭陽性菌的抗菌活性較好。國內外多項研究表明，在革蘭陽性菌感染的治療中，與萬古霉素相比，替考拉寧的治療總有效率及細菌總清除率無明顯差異；但在不良反應發(fā)生風險方面，替考拉寧則低于萬古霉素[18-20]。因此，替考拉寧可考慮替代萬古霉素作為治療菌血癥的有效且安全的治療策略。

3.3""利奈唑胺

作為一種蛋白質合成抑制劑，惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺通過與細菌核糖體50S亞基結合抑制細菌蛋白質合成所需的70S起始復合物的形成，從而發(fā)揮其抗菌活性。利奈唑胺對腸球菌保持較高的體外抗菌活性，耐藥率lt;1%。利奈唑胺治療新生兒革蘭陽性球菌敗血癥的臨床有效率可達88.9%，細菌清除率達93.5%[21]。利奈唑胺常用于耐萬古霉素腸球菌所致血流感染的治療中。

美國食品藥品監(jiān)督管理局建議，12歲及以上青少年和成人對耐萬古霉素屎腸球菌感染及其所致菌血癥的利奈唑胺推薦劑量為600mg，1次/12h；12歲以下兒童的推薦劑量為10mg/kg，1次/8h；其療程均為14～28d。Yang等[22]基于藥代動力學/藥效學分析上述利奈唑胺的給藥方案，結果表明對最低抑菌濃度（minimum"inhibitory"concentration，MIC）≤1mg/L的革蘭陽性球菌，此給藥方案的有效率較高；但當致病菌MIC為2mg/L時，需將給藥劑量調整至600mg，1次/8h；對兒童患者而言，MIC≤1mg/L菌株利奈唑胺的給藥劑量為30mg/（kg·d），達到藥時曲線下面積/MIC≥100和谷濃度≤7mg/L時可保證藥物治療安全且有效；但當致病菌MICgt;1mg/L，需將給藥劑量調整為45～60mg/（kg·d），以獲得較好的臨床療效[23]。近年來國內外也有研究顯示，磷霉素聯(lián)合利奈唑胺用于治療耐萬古霉素腸球菌血流感染可獲得更好的抗菌活性，這為治療耐萬古霉素腸球菌引起的重癥感染提供新的治療方案[24-25]。

3.4""達托霉素

達托霉素屬環(huán)脂肽類抗生素，其與細菌細胞膜結合后可引起膜電位快速去極化，細胞膜電位的缺失抑制DNA、RNA和蛋白質的合成，最終導致細菌細胞死亡，但并不會導致菌體裂解。中國《耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識》[26]建議，耐萬古霉素腸球菌導致的菌血癥及心內膜炎，達托霉素推薦劑量為6mg/（kg·d）。多項研究表明，增加達托霉素給藥劑量可獲得更好的治療效果。美國臨床和實驗室標準協(xié)會推薦的達托霉素治療腸球菌血流感染（包括耐萬古霉素腸球菌）給藥方案：除屎腸球菌以外的腸球菌屬劑量為6mg/kg，1次/24h；屎腸球菌劑量為8～12mg/kg，1次/24h。一項多中心、前瞻性觀察研究通過比較接受8～11mg/kg及≥11mg/kg的達托霉素治療耐萬古霉素腸球菌血流感染患者的療效發(fā)現(xiàn)，高劑量達托霉素，尤其是≥11mg/kg劑量的達托霉素可提高患者的生存率，特別是對具有較高MIC的腸球菌[27]。Britt等[28]進行的一項回顧性研究同樣顯示，與其他劑量相比，大劑量達托霉素（≥10mg/kg）治療患者的30d死亡率明顯降低。以上治療劑量尚未被美國食品藥品監(jiān)督管理局推薦使用，仍需大量臨床試驗予以驗證。

利奈唑胺和達托霉素是治療耐萬古霉素腸球菌血流感染的主要選擇，但二者的療效可能存在差異。Chuang等[29]對比利奈唑胺和達托霉素（≥6mg/kg）治療耐萬古霉素腸球菌血流感染的治療效果，結果顯示使用利奈唑胺患者相比于使用高劑量達托霉素患者的死亡率更高。Britt等[30]研究顯示，利奈唑胺治療的失敗率較達托霉素更高，利奈唑胺治療患者可經(jīng)歷更多的不良事件，如血小板減少等。因此，感染耐萬古霉素腸球菌患者的治療可優(yōu)先考慮選擇高劑量達托霉素，以獲得更好的有效率和安全性。

3.5""新型抗生素

3.5.1""新型糖肽類抗生素""特拉萬星是第二代糖肽類抗生素。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2009年批準其用于治療革蘭陽性菌所致復雜性皮膚和皮膚結構感染。盡管中國于2021年10月申報上市，但目前仍未投入臨床應用。特拉萬星與其他糖肽類抗生素類似，不僅破壞細菌細胞壁，還能增加細胞膜的通透性，導致細胞內三磷酸腺苷和鉀外流，達到殺菌目的[31]。多種作用機制決定其對病原體的殺菌作用較萬古霉素更高效。來自五大洲的體外抗菌活性數(shù)據(jù)顯示，特拉萬星對萬古霉素敏感腸球菌具有較好的抗菌活性，且抗菌效力是萬古霉素及替考拉寧的2～4倍；同時，特拉萬星對Van-B基因型耐萬古霉素腸球菌表現(xiàn)出優(yōu)越的抗菌活性[32]。

3.5.2""新型唑烷酮類抗生素""康替唑胺是國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新抗菌藥物，于2021年6月獲批上市?？堤孢虬放c利奈唑胺的作用機制相同，既可保持利奈唑胺的抗菌活性，又能降低神經(jīng)和血液毒性及單胺氧化酶抑制作用，從而提高臨床應用的安全性。國內一項多中心研究測定康替唑胺對臨床分離株的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)其對萬古霉素耐藥屎腸球菌的活性顯著優(yōu)于萬古霉素和替考拉寧，與利奈唑胺相似[33]。

3.5.3""其他抗生素""Sphaerimicin類似物是一種高效的抗菌化合物，其通過阻斷細菌復制所須原料MraY蛋白質的合成而發(fā)揮抗菌作用。相對于天然Sphaerimicin，人工合成類似物在保留抗菌活性的同時，具有更簡單的化學結構，便于制備，設計合成的類似物包括SPM-1、SPM-2和SPM-3。其中，SPM-1表現(xiàn)出對革蘭陽性菌強大的抗菌活性，最低抑制濃度為2～4μg/ml。SPM-3的結構最簡單，對耐萬古霉素腸球菌及金黃色葡萄球菌都有較好的抗菌活性[34]。

4""小結與展望

在中國，腸球菌引發(fā)的血流感染較常見。隨著抗生素的廣泛使用，腸球菌的耐藥率呈上升趨勢，特別是耐萬古霉素腸球菌導致患者病死率進一步升高。目前，針對糞腸球菌引發(fā)的血流感染，臨床治療首選抗生素是青霉素、氨芐西林等β-內酰胺類藥物。對屎腸球菌引發(fā)的血流感染，推薦使用萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗生素，但需密切監(jiān)測患者的藥物反應，防止不良反應發(fā)生。對耐萬古霉素腸球菌引發(fā)的血流感染，臨床治療首選利奈唑胺、達托霉素，可根據(jù)病原菌MIC值制定個體化給藥方案。在臨床實踐中，醫(yī)務工作者需切實執(zhí)行手衛(wèi)生等防護措施，謹慎選用藥物，減少非必須用藥，適時進行抗生素降級治療，有效減少抗藥性腸球菌的產(chǎn)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–21）

（修回日期：2024–03–15）