血脂異常相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

[摘要]"血脂異常被認(rèn)為是多種內(nèi)科疾病的重要危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床研究表明，血脂異常與包括干眼在內(nèi)的多種眼部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。干眼又稱(chēng)為“角結(jié)膜干燥癥”，是多因素引起的慢性眼表疾病，其臨床發(fā)病率逐年上升，給人們的工作和生活帶來(lái)嚴(yán)重不良影響。本文查閱國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，就血脂異常相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展進(jìn)行概括整理，為臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"血脂異常；干眼；發(fā)病機(jī)制；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R777.34""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.031

血脂是人體血液中的脂肪類(lèi)物質(zhì)，具有重要的生理作用。受社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們飲食結(jié)構(gòu)改變等因素影響，肥胖人群數(shù)量不斷上升，而作為代謝綜合征的主要組成部分，肥胖常伴有血脂異常[1]?？偰懝檀?、三酰甘油、載脂蛋白等脂類(lèi)物質(zhì)在血液中主要以血漿脂蛋白的形式存在。臨床通常將血漿中的總膽固醇和（或）三酰甘油水平過(guò)高或高密度脂蛋白膽固醇水平過(guò)低稱(chēng)為脂質(zhì)異常，即血脂異常[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究表明，血脂異常與包括干眼在內(nèi)的多種眼病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。

干眼又稱(chēng)為“角結(jié)膜干燥癥”，病因復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，存在多種致病因素，常伴隨眼表炎癥反應(yīng)、組織損傷、神經(jīng)感覺(jué)異常，已發(fā)展為最常見(jiàn)的慢性眼表疾病之一。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病與干眼有一定的關(guān)聯(lián)，本文查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)血脂異常相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制及治療最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1""發(fā)病機(jī)制

1.1""瞼板腺功能異常

瞼板腺是人體最大的皮脂腺組織。瞼脂為瞼板腺的分泌物，其主要化學(xué)成分為蠟酯、膽固醇酯、脂肪酸、膽固醇、甘油酯、磷脂、鞘脂等[4]。因瞼脂本質(zhì)上是脂質(zhì)，因此有人提出系統(tǒng)性脂質(zhì)與瞼脂之間存在一定的相關(guān)性，全身脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為可引發(fā)瞼板腺功能障礙，是血脂異常相關(guān)干眼的重要發(fā)病原因[5]。

理論上，瞼板腺中膽固醇含量的增加可提高瞼板腺脂質(zhì)的熔點(diǎn)，從而增加其黏度，進(jìn)而導(dǎo)致瞼板腺孔堵塞、淚膜脂質(zhì)層發(fā)生改變，隨后出現(xiàn)脂質(zhì)異常型干眼的體征和癥狀。研究顯示，瞼板腺功能障礙受試者可出現(xiàn)瞼板腺脂質(zhì)熔點(diǎn)及黏度升高的情況，提示膽固醇水平升高；而隨著膽固醇水平的升高，一些有毒物質(zhì)和破壞淚膜穩(wěn)定的成分也隨之產(chǎn)生，如游離脂肪酸[6]。

Osae等[7]通過(guò)喂食高脂飲食（high"fat"diet，HFD）誘導(dǎo)小鼠模型，造模結(jié)束后發(fā)現(xiàn)HFD小鼠的體質(zhì)量較普通飲食小鼠增加30%；與普通飲食小鼠相比，HFD小鼠的平均空腹血漿膽固醇、神經(jīng)酰胺和鞘磷脂水平升高2～3倍。HFD小鼠的瞼板腺肥大和淚液過(guò)度分泌，瞼板腺肥大可能是瞼板腺功能障礙和眼表疾病的前期表現(xiàn)[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，干眼患者中瞼板腺形態(tài)發(fā)生變化或缺失者比例較大，表明改善瞼板腺狀態(tài)可作為干眼治療的重要方向[9]。研究表明，HFD小鼠的瞼板腺中飽和脂肪酸種類(lèi)普遍增加，導(dǎo)致瞼板腺脂質(zhì)變硬，引起淚膜脂質(zhì)層組分與其他淚膜組分（如水或黏蛋白）之間的相互作用變差，最終導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定和眼表?yè)p傷[10]。

1.2""氧化應(yīng)激

體內(nèi)的氧化應(yīng)激來(lái)自于代謝或環(huán)境因素產(chǎn)生的活性氧（reactive"oxygen，ROS）、活性氮和活性羰基所提供的自由基。在這些自由基中，氧化產(chǎn)物ROS起重要作用[11]。ROS可競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)分子的成對(duì)電子，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)修飾、染色體和線粒體DNA破壞，從而改變信息傳遞和基因表達(dá)，最終引發(fā)自噬、細(xì)胞凋亡和壞死并引發(fā)組織功能障礙[12]。近期研究表明，ROS通過(guò)攻擊細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸，促使過(guò)氧化脂質(zhì)與細(xì)胞膜上的受體形成共價(jià)鍵，破壞細(xì)胞膜的完整性[13]。

相關(guān)研究表明，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致眼表?yè)p害，從而參與干眼癥的發(fā)病過(guò)程[14]。在HFD誘導(dǎo)的血脂異常小鼠模型中，HFD可導(dǎo)致眼表ROS相關(guān)的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4和3-硝基酪氨酸表達(dá)水平上調(diào)，表明HFD可激活眼表的氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激可通過(guò)損傷線粒體DNA、抑制線粒體呼吸鏈轉(zhuǎn)換、增加線粒體膜通透性等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，細(xì)胞凋亡是干眼發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一，抑制細(xì)胞凋亡也被認(rèn)為是打破干眼惡性循環(huán)的有效潛在治療靶點(diǎn)[15]。胱天蛋白酶-3（caspase-3）是內(nèi)源性和外源性細(xì)胞凋亡途徑的集合體，也是實(shí)施細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶[16]。Wu等[17]研究發(fā)現(xiàn)HFD可激活caspase-3，通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

淚腺和瞼板腺分泌的淚液形成覆蓋眼表的薄膜，即淚膜。除潤(rùn)滑和清潔作用外，淚膜還含有溶菌酶和免疫球蛋白，具有抗菌和免疫反應(yīng)的功能；淚膜還富含乳鐵蛋白、尿酸和半胱氨酸等抗氧化劑。因此，受淚液分泌和眨眼頻率等因素的影響，淚膜出現(xiàn)功能障礙或維護(hù)失?？蓪?dǎo)致眼表感染和慢性炎癥，氧化壓力升高，表皮和腺體細(xì)胞氧化損傷，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致干眼[18]。

1.3""結(jié)膜杯狀細(xì)胞缺失

杯狀細(xì)胞是結(jié)膜上皮中的一種特異性分化細(xì)胞，結(jié)膜杯狀細(xì)胞可表達(dá)多種黏蛋白；在人體淚液中，其主要表達(dá)黏蛋白5AC（mucin"5AC，MUC5AC），具有營(yíng)造眼表濕潤(rùn)環(huán)境、保持淚膜穩(wěn)定、保護(hù)角膜上皮完整等作用[19]。除此以外，杯狀細(xì)胞還可生成可溶性黏蛋白、三葉肽因子、防衛(wèi)素等抗菌物質(zhì)，協(xié)助清除微生物和病原體，是結(jié)膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分[20]。結(jié)膜杯狀細(xì)胞缺失是不同類(lèi)型干眼的關(guān)鍵特征。Wu等[17]研究證實(shí)，為期3個(gè)月的HFD可降低小鼠結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量。這與結(jié)膜中的細(xì)胞凋亡水平增加一致，表明HFD導(dǎo)致的血脂異?？赏ㄟ^(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起杯狀細(xì)胞丟失，從而導(dǎo)致黏蛋白缺失和淚膜不穩(wěn)定，進(jìn)而造成干眼，但這一結(jié)論尚缺乏更多有力證據(jù)。

1.4""炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在干眼的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，炎癥細(xì)胞分泌促炎因子和抗炎因子水平降低、蛋白酶和炎癥因子被激活等均是常見(jiàn)的致炎因素[21]。眼表炎癥反應(yīng)被激活時(shí)，大量炎癥因子被釋放，引起角結(jié)膜及淚腺組織上皮細(xì)胞鱗狀化生，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，破壞淚膜穩(wěn)定性，使眼表微環(huán)境失衡。血脂異常引起巨噬細(xì)胞在脂肪、肝臟、肌肉或其他組織中聚集，導(dǎo)致白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子水平升高[22]。高脂血癥引發(fā)的慢性炎癥環(huán)境可對(duì)眼表造成損害。

血脂異常與炎癥存在復(fù)雜關(guān)系，在一些動(dòng)物模型研究中，HFD誘導(dǎo)的血脂異常和瞼板腺脂質(zhì)組成的改變可導(dǎo)致瞼板腺炎，造成瞼板腺功能障礙，使瞼板腺功能障礙和干眼的惡性循環(huán)永久化[23]。

2""治療方法

2.1""他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物可降低肝臟膽固醇的生物合成，是臨床治療高脂血癥的常用藥。β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）是一種膽固醇合成限速酶。他汀類(lèi)藥物的主要成分是HMG-CoA還原酶抑制劑，其可阻斷膽固醇生物合成的限速步驟，從而有效降低低密度脂蛋白水平[24]。HMG-CoA還原酶是一種對(duì)人瞼板腺上皮細(xì)胞中合成甾醇和類(lèi)異戊二烯的限速步驟進(jìn)行催化的酶?，F(xiàn)已證實(shí)人瞼板腺皮脂腺細(xì)胞中表達(dá)HMG-CoA還原酶；他汀類(lèi)藥物可通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶在皮脂腺或瞼板腺中的作用，改善眼表健康，治療干眼癥狀[25]。

2.2""過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome"proliferator-activated"receptor，PPAR）不僅可調(diào)控脂質(zhì)合成和瞼板腺細(xì)胞分化，還在抑制炎癥基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用[26]。

羅格列酮是一類(lèi)人工合成的特異性PPARγ激動(dòng)劑。研究證實(shí)羅格列酮通過(guò)活化PPARγ，抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)角膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻止角膜、脈絡(luò)膜新生血管形成[27]。同時(shí)，羅格列酮對(duì)瞼板腺細(xì)胞分化發(fā)育和瞼板腺脂質(zhì)合成也具有重要意義。研究證實(shí)羅格列酮可上調(diào)HFD小鼠瞼板腺中PPARγ的表達(dá)水平，減輕HFD誘導(dǎo)的瞼板腺炎癥，改善HFD小鼠因脂質(zhì)代謝異常和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加所造成的眼表和瞼緣病變[28]。

非諾貝特是臨床常用調(diào)脂藥之一，屬于PPARα激動(dòng)劑，具有抗炎和抗氧化功能。Aldaas等[29]給予HFD小鼠非諾貝特治療1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)小鼠體質(zhì)量減輕，脂質(zhì)沉積減少，淚液分泌增加，其可阻止腺泡萎縮；免疫組織化學(xué)等結(jié)果顯示，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，凋亡細(xì)胞減少，淚腺PPARα表達(dá)上調(diào)，血紅素氧合酶1、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4、核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear"factor-erythroid"2-related"factor"2，Nrf2）和線粒體超氧化物歧化酶2等抗氧化酶表達(dá)水平明顯降低，過(guò)氧化氫酶水平升高。因此，補(bǔ)充非諾貝特可部分逆轉(zhuǎn)HFD所誘導(dǎo)的PPARα表達(dá)水平下降，一定程度改善淚腺的病理變化，對(duì)高脂血癥所引起的干眼癥狀具有治療作用；但非諾貝特在眼表疾病方面的報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步研究以證實(shí)其在脂質(zhì)異常型干眼治療中的應(yīng)用價(jià)值。

2.3""ω-3脂肪酸

ω-3脂肪酸屬于不飽和脂肪酸，人體內(nèi)無(wú)法直接合成，須通過(guò)食物獲取。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ω-3脂肪酸可降低細(xì)胞中三酰甘油的水平，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合ω-3脂肪酸可進(jìn)一步降低三酰甘油和低密度脂蛋白水平[30]。Macsai[31]研究發(fā)現(xiàn)，ω-3脂肪酸可降低瞼脂飽和性，顯著改善瞼脂質(zhì)量。推測(cè)其可能是通過(guò)減輕炎癥、降低血脂水平兩條途徑調(diào)節(jié)瞼板腺功能，從而治療瞼板腺功能障礙引起的干眼。

3""結(jié)論

綜上，相關(guān)研究顯示血脂異常與瞼板腺功能障礙引起的干眼之間確有關(guān)聯(lián)，但國(guó)內(nèi)外針對(duì)血脂異常相關(guān)干眼的研究數(shù)量偏少，具體的發(fā)病機(jī)制及治療方法等尚未完全挖掘。相信隨著臨床和實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，血脂異常相關(guān)干眼的機(jī)制會(huì)逐漸明確，治療方法也更加全面。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

• BORLAUG"B"A，"REDDY"Y"N."Getting"at"the"heart"of"central"obesity"and"the"metabolic"syndrome[J]."Circ"Cardiovasc"Imaging，"2016，"9（6）："e005110."
• 中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專(zhuān)家委員會(huì)."中國(guó)血脂管理指南（2023年）[J]."中國(guó)循環(huán)雜志，"2023，"38（3）："237–271."
• WANG"S，"BAO"X."Hyperlipidemia，"blood"lipid"level，"and"the"risk"of"glaucoma："A"Meta-analysis[J]."Invest"Ophthalmol"Vis"Sci，"2019，"60（4）："1028–1043."
• 孫旭光."瞼緣炎與瞼板腺功能障礙[M]."北京："人民衛(wèi)生出版社，"2015，"11."
• AKOWUAH"P"K，"OWUSU"E，"SENANU"E"N，"et"al."Association"between"dyslipidemia"and"meibomian"gland"dysfunction："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Optom"Vis"Sci，"2023，"100（3）："211–217."
• SHINE"W"E，"MCCULLEY"J"P."Polar"lipids"in"human"meibomian"gland"secretions[J]."Curr"Eye"Res，"2003，"26（2）："89–94."
• OSAE"E"A，"BULLOCK"T，"CHINTAPALATI"M，"et"al."Obese"mice"with"dyslipidemia"exhibit"meibomian"gland"hypertrophy"and"alterations"in"meibum"composition"and"aqueous"tear"production[J]."Int"J"Mol"Sci，"2020，"21（22）："8772."
• MIYAKE"H，"ODA"T，"KATSUTA"O，"et"al."A"novel"model"of"meibomian"gland"dysfunction"induced"with"complete"freund’s"adjuvant"in"rabbits[J]."Vision"（Basel），"2017，"1（1）："10."
• FENG"Y，"GAO"Z，"FENG"K，"et"al."Meibomian"gland"dropout"in"patients"with"dry"eye"disease"in"China[J]."Curr"Eye"Res，"2014，"39（10）："965–972."
• SLEDGE"S，"HENRY"C，"BORCHMAN"D，"et"al."Human"meibum"age，"lipid-lipid"interactions"and"lipid"saturation"in"meibum"from"infants[J]."Int"J"Mol"Sci，"2017，"18（9）："1862."
• SIES"H，"BERNDT"C，"JONES"D"P."Oxidative"stress[J]."Annu"Rev"Biochem，"2017，"86："715–748."
• NITA"M，"GRZYBOWSKI"A."The"role"of"the"reactive"oxygen"species"and"oxidative"stress"in"the"pathomechanism"of"the"age-related"ocular"diseases"and"other"pathologies"of"the"anterior"and"posterior"eye"segments"in"adults[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2016，"2016："3164734."
• SU"L"J，"ZHANG"J"H，"GOMEZ"H，"et"al."Reactive"oxygen"species-induced"lipid"peroxidation"in"apoptosis，"autophagy，"and"ferroptosis[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2019，"2019："5080843."
• WANG"B，"PENG"L，"OUYANG"H，"et"al."Induction"of"DDIT4"impairs"autophagy"through"oxidative"stress"in"dry"eye[J]."Invest"Ophthalmol"Vis"Sci，"2019，"60（8）："2836–2847."
• LI"S，"LU"Z，"HUANG"Y，"et"al."Anti-oxidative"and"anti-inflammatory"micelles："Break"the"dry"eye"vicious"cycle[J]."Adv"Sci"（Weinh），"2022，"9（17）："e2200435."
• LOSSI"L，"CASTAGNA"C，"MERIGHI"A."Caspase-3"mediated"cell"death"in"the"normal"development"of"the"mammalian"cerebellum[J]."Int"J"Mol"Sci，"2018，"19（12）："3999."
• WU"Y，"WU"J，"BU"J，"et"al."High-fat"diet"induces"dry"eye-like"ocular"surface"damages"in"murine[J]."Ocul"Surf，"2020，"18（2）："267–276."
• PERIMAN"L"M，"PEREZ"V"L，"SABAN"D"R，"et"al."The"immunological"basis"of"dry"eye"disease"and"current"topical"treatment"options[J]."J"Ocul"Pharmacol"Ther，"2020，"36（3）："137–146."
• GIPSON"I"K."Goblet"cells"of"the"conjunctiva："A"review"of"recent"findings[J]."Prog"Retin"Eye"Res，"2016，"54："49–63."
• KNOOP"K"A，"NEWBERRY"R"D."Goblet"cells："Multifaceted"players"in"immunity"at"mucosal"surfaces[J]."Mucosal"Immunol，"2018，"11（6）："1551–1557.
• WEI"Y，"ASBELL"P"A."The"core"mechanism"of"dry"eye"disease"is"inflammation[J]."Eye"Contact"Lens，"2014，"40（4）："248–256."