miRNA與非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥的研究進(jìn)展

[摘要]"肺癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌病例數(shù)的80%，其早期病情隱匿，多數(shù)患者初診時(shí)已近晚期，預(yù)后較差。放化療是非小細(xì)胞肺癌常用干預(yù)措施，對(duì)改善患者的臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期具有積極意義。以順鉑為主的化療是非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案，但有相當(dāng)一部分患者對(duì)順鉑耐藥，導(dǎo)致其治療效果欠佳。闡明順鉑耐藥的機(jī)制、提高順鉑敏感度是解決順鉑耐藥、提高非小細(xì)胞肺癌患者生存率的有效途徑。微RNA（microRNA，miRNA）是一類影響調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的小分子RNA，探尋miRNA影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的上下游調(diào)控機(jī)制是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)miRNA在非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"微RNA；非小細(xì)胞肺癌；順鉑；化療

[中圖分類號(hào)]"R734.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.027

在全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均位居前列[1-2]。根據(jù)病理組織分型，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small"cell"lung"carcinoma，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small"cell"lung"carcinoma，SCLC）；其中NSCLC約占80%，是最常見(jiàn)的肺癌病理類型。大部分NSCLC患者在初次診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率不足15%。近年來(lái)，雖然免疫治療、分子靶向治療可大大提高NSCLC患者的5年生存率，但以順鉑為主的化療仍是NSCLC臨床治療的主要手段之一[3-4]。

順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒性藥物，通過(guò)誘導(dǎo)活性氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)p53等轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)細(xì)胞死亡。順鉑還可抑制抑癌基因及抗凋亡蛋白的表達(dá)，激活內(nèi)外源性凋亡途徑介導(dǎo)的死亡受體，引起線粒體損傷[5]。順鉑是肺癌一線用藥，但耐藥問(wèn)題一直困擾著臨床。依據(jù)順鉑耐藥性的不同可分為固有性耐藥和獲得性耐藥。研究顯示，約63%的NSCLC患者存在順鉑耐藥[6]。因此，闡明順鉑耐藥的機(jī)制對(duì)解決順鉑耐藥十分關(guān)鍵。

微RNA（microRNA，miRNA）是一種不編碼蛋白質(zhì)的小分子RNA，長(zhǎng)度為21～25bp。miRNA可與相應(yīng)靶基因的3’-UTR區(qū)結(jié)合，致信使RNA的降解或翻譯抑制，起到負(fù)性調(diào)控作用，并以轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控靶基因表達(dá)。在人類基因組中普遍存在miRNA，miRNA對(duì)靶基因的表達(dá)和翻譯可起調(diào)控作用；除了在正常細(xì)胞中扮演重要角色外，還可對(duì)細(xì)胞分化、增殖、遷移及調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物敏感度等多種生物學(xué)行為產(chǎn)生影響[7]。目前，腫瘤研究的熱點(diǎn)之一是探尋miRNA上下游調(diào)控機(jī)制，通過(guò)調(diào)控相關(guān)通路影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展，也影響化療藥物的敏感度。本文綜述miRNA與NSCLC順鉑耐藥的相關(guān)研究進(jìn)展，希望為NSCLC順鉑耐藥提出新研究思路。

1""NSCLC順鉑耐藥的分子機(jī)制

先天性耐藥是指首次使用順鉑治療就表現(xiàn)出對(duì)順鉑的不敏感，獲得性耐藥指既往接受順鉑治療有效，隨著治療周期的增加，表現(xiàn)出對(duì)順鉑治療逐漸不敏感。參與順鉑耐藥的因素眾多，目前認(rèn)為與DNA損傷修復(fù)功能異常、藥物細(xì)胞積聚改變、細(xì)胞自噬、耐藥相關(guān)基因的改變、細(xì)胞凋亡等均有關(guān)聯(lián)。

1.1""DNA損傷修復(fù)異常

順鉑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生DNA-鉑加合物引發(fā)DNA損傷。順鉑敏感度的改變主要是因DNA加合物修復(fù)能力發(fā)生變化。核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)是損傷修復(fù)的主要方法。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision"repair"cross"complementing"group"1，ERCC1）是順鉑耐藥中研究較多的基因。研究證實(shí)，ERCC1信使RNA在肺癌中過(guò)表達(dá)，同時(shí)與DNA損傷修復(fù)異常所致順鉑耐藥有關(guān)。順鉑耐藥細(xì)胞中ERCC1的表達(dá)也顯著增加[8]。通過(guò)下調(diào)miR-495/"UBE2C/ABCG2/ERCC1軸可影響腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal"transition，EMT），從而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥[9]。Pan等[10]研究證實(shí)組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過(guò)下調(diào)E2F1/miR-149/"ERCC1軸，使ERCC1高表達(dá)促進(jìn)NSCLC對(duì)順鉑的敏感度。

1.2""細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞可通過(guò)清除有缺陷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器來(lái)阻止細(xì)胞異常增殖和分化。研究顯示，細(xì)胞自噬參與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展[11]。miRNA參與細(xì)胞自噬的全過(guò)程并通過(guò)影響自噬調(diào)節(jié)NSCLC對(duì)順鉑的敏感性。研究顯示，過(guò)表達(dá)miR-223可抑制FBXW7蛋白的表達(dá)促進(jìn)自噬，從而降低NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感度[12]。同樣，miR-425-3p可通過(guò)外泌體靶向蛋白激酶B（protein"kinase"B，AKT）激活細(xì)胞自噬導(dǎo)致NSCLC鉑耐藥[13]。另一項(xiàng)研究顯示，過(guò)表達(dá)miR-181可通過(guò)第10號(hào)染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶基因（phosphatase"and"tensin"homologue"deleted"on"chromosome"ten"gene，PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/"Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）途徑誘導(dǎo)A549細(xì)胞自噬和凋亡，從而導(dǎo)致NSCLC順鉑耐藥[14]。

1.3""細(xì)胞凋亡

細(xì)胞的凋亡也是NSCLC順鉑耐藥的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Feng等[15]研究表明，膜聯(lián)蛋白A2通過(guò)抑制p53激活Jun激酶/c-Jun信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡進(jìn)而誘導(dǎo)NSCLC順鉑耐藥。另外，YAP凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)升高可能與肺癌干細(xì)胞的順鉑耐藥有關(guān)，通過(guò)沉默YAP可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的凋亡和NSCLC干細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感度[16]。

2""miRNA與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展

miRNA可對(duì)腫瘤細(xì)胞起到抑制作用，也能對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)作用。miRNA參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成等。同一miRNA可對(duì)不同基因產(chǎn)生作用，而同一基因可受多個(gè)miRNA的影響。目前miRNA與NSCLC的研究在腫瘤診斷、相關(guān)標(biāo)志物及逆轉(zhuǎn)耐藥方面均有涉及。

NSCLC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程都有miRNA的參與[14]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-422a在NSCLC組織中表達(dá)明顯降低，而上調(diào)miR-422a可靶向作用于硫酸酯酶2（sulfatase"2，SULF2），激活SULF2/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming"growth"factor"β，TGF-β）/Smad軸，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、集落形成及EMT，從而影響NSCLC的發(fā)生、發(fā)展[17]。Yang等[18]研究顯示miR-942具有調(diào)節(jié)EMT的作用，且在NSCLC組織中高表達(dá)，miR-942可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成。miR-193a可在細(xì)胞和體內(nèi)調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）抑制NSCLC的增殖和侵襲，并促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的凋亡[19]。有研究證實(shí)p53缺失誘導(dǎo)的EGFR積聚是NSCLC進(jìn)展的新機(jī)制。腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)p53可促進(jìn)miR-193a的表達(dá)，進(jìn)一步抑制EGFR表達(dá)。因此，p53/miR-193a的表達(dá)可抑制EGFR在NSCLC細(xì)胞中的抗凋亡、促增殖和促侵襲作用，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。研究指出，miR-21在NSCLC組織中高表達(dá)，并激活其下游靶基因Wnt，激活β-catenin通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲能力的增強(qiáng)。同時(shí)，miR-21還可通過(guò)靶向Atg5基因調(diào)控NSCLC細(xì)胞自噬，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。

3""miRNA與非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥

3.1""miRNA對(duì)順鉑轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)

miRNA可調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)改變細(xì)胞對(duì)順鉑的攝取和排出，從而改變NSCLC對(duì)順鉑的敏感度。研究發(fā)現(xiàn)，miR-495-3p可靶向下調(diào)銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型三磷酸腺苷，使細(xì)胞內(nèi)順鉑的有效濃度上升，從而提高NSCLC順鉑敏感度[21]。Ma等[22]研究證實(shí)miR-106a-"5p在順鉑耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，而miR-106a-5p可靶向結(jié)合于下游的ABCA1基因，從而降低細(xì)胞內(nèi)的順鉑濃度而誘導(dǎo)順鉑耐藥。另一項(xiàng)研究表明，下調(diào)miR-21-5p可使多藥耐藥1基因表達(dá)，導(dǎo)致P糖蛋白（permeability"glycoprotein，P-gp）表達(dá)降低，而P-gp可外泵順鉑，逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥[23]。

3.2""miRNA對(duì)EMT的調(diào)節(jié)

EMT即上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性同時(shí)進(jìn)行間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，顯著增加細(xì)胞的遷移性與侵襲性，細(xì)胞外基質(zhì)降解并獲得抗凋亡等能力，同時(shí)也是NSCLC順鉑耐藥的重要影響因素[24]。miRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)EMT影響NSCLC順鉑耐藥，其中miR-129可靶向調(diào)節(jié)微球蛋白1（microspherule"protein"1，MCRS1）活性，使miR-155過(guò)表達(dá)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，導(dǎo)致順鉑耐藥[25]。

3.3""miRNA對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)

當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡缺陷時(shí)，miRNA可通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑不敏感。當(dāng)順鉑不足以激活腫瘤細(xì)胞的凋亡信號(hào)時(shí)，細(xì)胞即表現(xiàn)為順鉑耐藥[26]。miRNA被證實(shí)可調(diào)控NSCLC的凋亡，而細(xì)胞凋亡也是順鉑耐藥的重要機(jī)制之一[27]。Bcl-2家族成員是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的重要影響因素，研究顯示miR-503可靶向調(diào)節(jié)抗凋亡Bcl-2蛋白，促進(jìn)NSCLC對(duì)順鉑的敏感度；miR-497也可作用于抗凋亡Bcl-2蛋白，逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥；下調(diào)miR-184表達(dá)，增強(qiáng)Bcl-2活性，并導(dǎo)致NSCLC順鉑耐藥[28-29]。

3.4""miRNA在肺癌順鉑耐藥中的其他作用

miRNA還可通過(guò)影響NSCLC的增殖及細(xì)胞周期促進(jìn)順鉑耐藥。研究證實(shí)，上調(diào)miR-26a-5p可靶向抑制高遷移率族蛋白A2，從而抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F1的活化使細(xì)胞周期發(fā)生改變，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖，并最終導(dǎo)致順鉑耐藥[30]。miRNA還可調(diào)控某些順鉑的解毒關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如上調(diào)miR513a-3p可降低谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶蛋白表達(dá)，從而減弱細(xì)胞對(duì)順鉑的解毒作用，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥[31]。

4""小結(jié)與展望

以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案依然是局部晚期和晚期NSCLC治療的重要方法之一。隨著對(duì)順鉑在腫瘤細(xì)胞中抑制機(jī)制的逐漸明確，順鉑耐藥機(jī)制的研究也逐漸成為關(guān)注的重點(diǎn)。通過(guò)探索miRNA在NSCLC發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)與順鉑耐藥的關(guān)系，以期為逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥提供新的思路。目前，關(guān)于miRNA在NSCLC順鉑耐藥中的研究還處于探索階段，需要繼續(xù)深入研究。此外，有研究報(bào)道中藥可調(diào)節(jié)miRNA并靶向相關(guān)基因逆轉(zhuǎn)NSCLC順鉑耐藥。黃芩素通過(guò)miR-424-3p/PTEN/PI3K/Akt途徑影響NSCLC對(duì)順鉑的敏感度[14]。人參皂苷Rg3可減少順鉑耐藥誘導(dǎo)的程序性死亡蛋白配體1表達(dá)，增強(qiáng)免疫作用同時(shí)增加NSCLC對(duì)順鉑的敏感度[32]。多項(xiàng)研究顯示中藥或天然化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥。其優(yōu)勢(shì)在于，中藥及藥物食材是中國(guó)傳統(tǒng)治療手段，具有價(jià)廉便捷的特點(diǎn)，結(jié)合miRNA進(jìn)行相關(guān)順鉑耐藥研究很有前景。因此，這也是很多研究的熱點(diǎn)和方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–24）

（修回日期：2024–03–14）