克立硼羅治療炎癥性皮膚病的研究進(jìn)展

[摘要]"克立硼羅是一種磷酸二酯酶4抑制劑，常用于輕中度特應(yīng)性皮炎的治療。部分皮膚病由免疫和炎癥失調(diào)引起，而克立硼羅具有免疫調(diào)節(jié)功能，其在皮膚病治療中的應(yīng)用前景廣闊。本文概述克立硼羅的作用機(jī)制及其在炎癥性皮膚病中的最新臨床研究與應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"克立硼羅；磷酸二酯酶4抑制劑；特應(yīng)性皮炎；銀屑??；白癜風(fēng)

[中圖分類號(hào)]"R751""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.030

克立硼羅是一種小分子選擇性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）4抑制劑。2016年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)克立硼羅用于治療2歲及以上患兒與成人患者的輕中度特應(yīng)性皮炎（atopic"dermatitis，AD）；2020年，美國食品藥品監(jiān)督管理局將克立硼羅治療輕中度AD患兒的最低年齡限制擴(kuò)展至3個(gè)月[1]。在中國，克立硼羅于2020年7月獲批上市。與其他治療AD的傳統(tǒng)藥物相比，克立硼羅的不良反應(yīng)小，耐受性良好，療效確切。根據(jù)克立硼羅的作用機(jī)制，推測(cè)其對(duì)銀屑病、脂溢性皮炎、白癜風(fēng)、炎性線狀疣狀表皮痣等多種炎癥性皮膚病可能有效[2]。PDE有11個(gè)不同的家族，分別為PDE1～11。其中，PDE4有PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D共4種不同的亞型，廣泛表達(dá)于人體的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中，其對(duì)環(huán)磷酸腺苷（cyclic"adenosine"monophosphate，cAMP）有高度特異性[3]?？肆⑴鹆_是一種包含硼原子的小分子四面體結(jié)構(gòu)化合物，其與PDE4的活性部位cAMP結(jié)合位點(diǎn)緊密結(jié)合，抑制PDE4活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，cAMP進(jìn)而活化蛋白激酶A（protein"kinase"A，PKA），激活cAMP/PKA信號(hào)通路，下調(diào)下游γ干擾素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-5、IL-13和IL-17等炎癥因子水平，以調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)[2]。

1""特應(yīng)性皮炎

AD是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量反復(fù)發(fā)作的瘙癢性炎癥性疾病，其嚴(yán)重程度受遺傳和免疫因素的影響[4]。AD的治療目標(biāo)是控制病情，而非治愈疾病。其治療方法包括教育心理支持、表皮屏障的保護(hù)和修復(fù)、藥物治療等[5]。近年來，AD已進(jìn)入小分子生物靶向治療時(shí)代?？笽L-4/IL-13單克隆抗體度普利尤單抗通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th細(xì)胞）2相關(guān)免疫反應(yīng)，促進(jìn)AD患者表皮增生，維持皮膚穩(wěn)態(tài)和皮膚表面的先天性免疫反應(yīng)[6]?？肆⑴鹆_可逆轉(zhuǎn)AD的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，包括表皮增殖標(biāo)志物KRT16、極化Th2細(xì)胞的趨化因子CCL17和CCL22等?？肆⑴鹆_可減少經(jīng)皮水分流失，降低IL-13和瘙癢相關(guān)細(xì)胞因子IL-31的表達(dá)，改善皮損區(qū)皮膚屏障功能[7]。研究表明，克立硼羅主要通過減輕瘙癢嚴(yán)重程度，改善患者的生活質(zhì)量[8]。

輕中度AD治療的常用藥物包括外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等?？肆⑴鹆_是輕中度AD患者治療的新選擇，其適用于3個(gè)月及以上患兒、成人患者的治療。Thom等[9]研究表明，2%克立硼羅在≥2歲輕中度AD患兒中的治療效果較1%和0.03%吡美莫司好。一項(xiàng)日本的2b期、隨機(jī)、雙盲研究表明，1次/d和2次/d克立硼羅組2歲及以上患兒的體征總積分、皮膚瘙癢程度等均顯著改善，且2次/d組的療效優(yōu)于1次/d組[10]。林楊楊等[11]研究表明，外用克立硼羅可有效降低輕中度AD患兒的AD積分指數(shù)，與氫化可的松相比臨床療效更好。Spergel等[12]研究表明，克立硼羅對(duì)輕中度AD和其他特應(yīng)性合并癥患者有效且耐受性良好?？肆⑴鹆_的常見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、AD病情加重或突然發(fā)作、局部反應(yīng)（疼痛、灼燒和刺痛）[13]。研究發(fā)現(xiàn)，克立硼羅治療AD患者48周后的相關(guān)不良事件發(fā)生率較低[14]。Geng等[15]將418例輕中度AD患者納入Ⅲ期臨床研究中，患者經(jīng)1～4個(gè)治療周期后（28d/周期），其中77.6%的患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低。外用潤(rùn)膚劑與外用藥物聯(lián)合治療可緩解AD患者皮膚的干燥狀況，有助于皮膚屏障修復(fù)。體外模型研究表明，克立硼羅應(yīng)在涂抹潤(rùn)膚劑前至少15min使用，以最大限度減少真皮對(duì)克立硼羅的吸收[16]。截至目前，未見關(guān)于克立硼羅用于孕前或孕期AD患者相關(guān)治療的研究報(bào)道。因此，目前并不建議將克立硼羅應(yīng)用于孕前、孕期或哺乳期AD患者的治療中[4]?？傮w而言，克立硼羅的有效性已得到證實(shí)，但安全性還需更多研究予以證實(shí)。

2""銀屑病

銀屑病是一種與機(jī)體免疫密切相關(guān)并可影響皮膚和關(guān)節(jié)的慢性全身性疾病，常伴有多種共病，包括代謝綜合征、缺血性心臟病、高血壓、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等。銀屑病會(huì)給患者身心帶來巨大負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。銀屑病患者身體伸側(cè)常出現(xiàn)紅斑、鱗屑、斑塊，且易反復(fù)發(fā)作；其治療方法主要包括潤(rùn)膚劑、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物、阿維A、免疫抑制劑和物理光照治療等[17]。然而，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)限制其在敏感區(qū)域（如面部、生殖器和間擦部位）的使用；受成本、不良反應(yīng)等因素影響，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和維生素D3衍生物的使用也受到限制。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、Ⅱ期臨床研究表明，2%克立硼羅軟膏（2次/d）對(duì)斑塊狀銀屑病有效，患者耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)安全問題[18]。Lee等[19]報(bào)道2例經(jīng)常規(guī)治療后部分皮損無效的銀屑病患者，經(jīng)克立硼羅軟膏（2次/d）治療后，患者前額、腹股溝、面部、腋窩、背部、乳房下區(qū)的皮損得以明顯改善。生物制劑已廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療，然而在某些情況下，單獨(dú)使用生物制劑并無法完全清除皮損。Liu等[20]報(bào)道1例使用阿達(dá)木單抗6個(gè)月后面部皮損未見好轉(zhuǎn)，而經(jīng)2%克立硼羅（2次/d）治療后皮損狀況明顯好轉(zhuǎn)的病例。上述研究提示，克立硼羅是一種新的治療局部銀屑病患者的有效方法。

掌跖膿皰病作為一種病情較難控制的銀屑病分型，其治療選擇主要包括局部外用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇，系統(tǒng)用藥如阿維A、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等，生物制劑如阿普米司特、司庫奇尤單抗等，但受不良反應(yīng)等因素影響，患者的依從性較差。Robbins等[21]報(bào)道1例患有掌跖膿皰病10年患者的情況，阿普米司特對(duì)其治療有效，但因腹痛等不良反應(yīng)無法堅(jiān)持治療；使用克立硼羅軟膏3個(gè)月后，病情明顯改善，除燒灼感外無其他不良反應(yīng)；且在7個(gè)月的隨訪中，雖使用頻率低于治療初期，但患者病情得到持續(xù)改善。

3""脂溢性皮炎

脂溢性皮炎是一種常見的慢性疾病，可出現(xiàn)于嬰兒和成人患者中。脂溢性皮炎的臨床表現(xiàn)是在患者的頭皮、眉毛、鼻唇溝、胸部和間擦部位等皮脂分泌旺盛處出現(xiàn)黃色油膩性鱗屑的紅色斑塊。研究表明，脂溢性皮炎的發(fā)病機(jī)制與皮膚微生物組營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，包括真菌（馬拉色菌和曲霉菌）和細(xì)菌（葡萄球菌和假單胞菌）[22]。皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑廣泛用于脂溢性皮炎的治療。Liu等[23]研究認(rèn)為，克立硼羅可能是治療脂溢性皮炎的有效藥物。

4""炎性線狀疣狀表皮痣

炎性線狀疣狀表皮痣是一種罕見的表皮痣，常出現(xiàn)于兒童早期。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為沿著Blaschko線延伸的強(qiáng)烈瘙癢、紅斑、鱗狀丘疹和斑塊[24]。手術(shù)切除或激光治療對(duì)炎性線狀疣狀表皮痣小病灶非常有效，但在大面積區(qū)域使用可受到瘢痕和不完全切除所致復(fù)發(fā)的限制[25]。炎性線狀疣狀表皮痣在臨床和組織學(xué)上類似于線狀銀屑病，考慮克立硼羅軟膏治療有效。Barney等[26]報(bào)道克立硼羅成功治療1例5歲的廣泛炎性線狀疣狀表皮痣患兒，該患兒在多種局部藥物治療失敗后，開始使用2%克立硼羅軟膏，2次/d涂抹于面部，2個(gè)月后病灶得以顯著改善；此后，2次/d涂抹于身體其他皮損部位，3個(gè)月內(nèi)患兒的瘙癢消失，皮損變平，紅斑減少，提示克立硼羅可能是一種有效的炎性線狀疣狀表皮痣治療選擇。

5""白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種常見的自身免疫性皮膚病，臨床表現(xiàn)為斑片狀脫色，易累及面頸部、手足等暴露部位[27]。白癜風(fēng)的治療包括控制疾病進(jìn)展及已發(fā)展病變的重新色素沉著兩方面。目前，控制白癜風(fēng)進(jìn)展的治療方案有限，且大多數(shù)治療方案都有短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Majid等[28]研究證明，白癜風(fēng)患者的組織和血清樣本中PDE4水平顯著高于健康對(duì)照組，PDE4依賴通路可能在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究顯示，1例患病長(zhǎng)達(dá)18年的難治性白癜風(fēng)女性患者，其皮損位于面部，既往對(duì)局部皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑均無反應(yīng)，經(jīng)外用克立硼羅軟膏4個(gè)月后，其面部皮損狀況得到明顯改善，面部白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)由3.49降至0.34[29]。Tam等[30]報(bào)告1例同時(shí)患有AD和白癜風(fēng)的男性患者，使用度普利尤單抗、0.05%丙酸氯倍他索軟膏和0.1%他克莫司軟膏后，雙手白癜風(fēng)皮損無改善；而在外用克立硼羅軟膏10個(gè)月后可見皮損區(qū)域復(fù)色，22個(gè)月后手背側(cè)色素沉著增加，白癜風(fēng)病情得到控制。

6""結(jié)語

克立硼羅在治療炎癥性皮膚病方面具有直接和間接的治療潛力。如上所述，克立硼羅對(duì)特殊部位的銀屑病、掌跖膿皰病、脂溢性皮炎、炎性線狀疣狀表皮痣和白癜風(fēng)具有潛在治療前景。在許多皮膚厚度影響治療效果的情況下，克立硼羅的小分子尺寸可獲得更好的皮膚滲透效果，從而獲得更好的臨床結(jié)局。同時(shí)，克立硼羅有助于了解某些炎癥性皮膚病的發(fā)病機(jī)制。特定炎癥通路在銀屑病和AD發(fā)病機(jī)制中的作用相當(dāng)明確，但關(guān)于白癜風(fēng)、脂溢性皮炎和炎性線狀疣狀表皮痣等疾病的發(fā)病機(jī)制仍有很多未知。若克立硼羅可治療這些疾病，說明克立硼羅作用于發(fā)病機(jī)制中某特定炎癥因子，從而為開發(fā)靶向治療開辟更多研究途徑。

克立硼羅是一種較新的治療炎癥性皮膚病的藥物，因此，支持其治療AD以外疾病的證據(jù)非常有限。迄今為止可用的文獻(xiàn)表明，克立硼羅具有較大的治療開發(fā)潛力。同時(shí)，鑒于其整體安全性、不良反應(yīng)小和治療效果的潛力，可考慮將其作為頑固性炎癥性皮膚病的單一或輔助療法。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–05）

（修回日期：2024–03–11）