Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在部分器官缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

[摘要]"缺血再灌注損傷是發(fā)生在許多器官和疾病中的病理過(guò)程，主要包括兩個(gè)階段，一是缺血期缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，二是血流恢復(fù)后所引起的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。缺血再灌注損傷可加重細(xì)胞和組織損傷。Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、分化、凋亡過(guò)程中起重要作用，是一個(gè)高度保守的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路可減輕缺血再灌注損傷。本文就Wnt/β-catenin信號(hào)通路在部分器官缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路；器官；缺血再灌注損傷

[中圖分類號(hào)]"R459.7""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.10.028

缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion"injury，IRI）包括兩個(gè)階段的病理生理過(guò)程，特征是缺血期缺氧誘導(dǎo)細(xì)胞損傷及組織恢復(fù)血氧供應(yīng)后所引起的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而加重細(xì)胞和組織損傷[1]。IRI可累及多個(gè)器官，主要包括腦、心、腎、肝等，從而出現(xiàn)腦功能障礙、急性心力衰竭、急性腎損傷、肝衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等一系列嚴(yán)重臨床表現(xiàn)[2]。Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路被認(rèn)為是胚胎發(fā)生和生理生長(zhǎng)的重要調(diào)控途徑[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在IRI中發(fā)揮重要作用。

1""Wnt/β-catenin信號(hào)通路

現(xiàn)已證實(shí)Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，其包括經(jīng)典Wnt信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。目前，研究最多的是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，即Wnt/β-catenin通路。Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活物的水平發(fā)揮作用，以黏附相關(guān)蛋白在細(xì)胞核中的積累和易位為標(biāo)志[4]。

β-catenin是一種受到嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)蛋白。在沒(méi)有Wnt蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合的情況下，β-catenin通常由糖原合成酶激酶-3β、軸蛋白和腺瘤樣結(jié)腸息肉病易感基因（adenomatous"polyposis"coli，APC）組成的破壞復(fù)合物磷酸化，并被標(biāo)記為泛素蛋白酶體途徑降解。但當(dāng)受到一定的病理生理刺激時(shí)，Wnt配體可與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6、卷曲蛋白等跨膜受體結(jié)合，Wnt/β-catenin通路被激活，β-catenin去磷酸化并在細(xì)胞質(zhì)中累積，隨后遷移至細(xì)胞核中，作用于轉(zhuǎn)錄因子TCF和LEF，激活Wnt信號(hào)通路下游細(xì)胞周期蛋白D1、基質(zhì)金屬蛋白酶-7、凋亡抑制蛋白survivin、致癌基因c-Myc、環(huán)氧合酶-2等100多個(gè)靶基因的表達(dá)[5-6]。既往研究表明，Wnt信號(hào)通路具有抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管再生和神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化及促進(jìn)損傷后修復(fù)的作用[6]。

2""IRI的發(fā)生機(jī)制

IRI是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多位點(diǎn)的病理過(guò)程，所涉及的機(jī)制極其復(fù)雜。①在缺血缺氧狀態(tài)下，線粒體內(nèi)出現(xiàn)無(wú)氧代謝和電子轉(zhuǎn)移異常，三磷酸腺苷生成減少，導(dǎo)致離子交換通道功能障礙，鈉、氫和鈣滯留，從而出現(xiàn)細(xì)胞腫脹和細(xì)胞質(zhì)酶活性受損。②恢復(fù)血流灌注后，線粒體損傷和電解質(zhì)平衡紊亂通過(guò)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系統(tǒng)、一氧化氮合酶系統(tǒng)及黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)等加速氧化應(yīng)激的發(fā)生。③活性氧蓄積引起細(xì)胞損傷，并通過(guò)自噬、有絲分裂、壞死及凋亡等方式導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2]。缺血為再灌注后產(chǎn)生有毒分子創(chuàng)造條件，特別是活性氧中間體，這是表征IRI級(jí)聯(lián)事件的基礎(chǔ)。研究表明，缺血再灌注的機(jī)制主要涉及炎癥、氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞凋亡和谷氨酸興奮性毒性等方面。

3""Wnt/β-catenin在腦缺血再灌注損傷中的作用

腦卒中分為缺血性和出血性兩種，是患者致死或致殘的主要原因之一，其中缺血性腦卒中占所有腦卒中的87%。缺血性腦卒中是指大腦動(dòng)脈被阻塞導(dǎo)致血流中斷，從而對(duì)局灶性腦組織造成嚴(yán)重?fù)p傷[7]。研究表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在腦缺血再灌注損傷（cerebral"ischemia-reperfusion"injury，CIRI）中起重要作用，其具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及增殖等功能，被認(rèn)為是促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)的重要信號(hào)通路之一[8]。耿武軍等[9]在建立CIRI動(dòng)物模型后，發(fā)現(xiàn)皮層自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ表達(dá)水平升高，β-catenin表達(dá)水平降低，同時(shí)皮層內(nèi)存活的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)減少；而在給予Wnt/β-catenin激動(dòng)劑氯化鋰后，β-catenin的表達(dá)增加，細(xì)胞自噬被抑制，腦梗死面積減少，證實(shí)Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)下調(diào)細(xì)胞自噬改善大鼠CIRI。同時(shí)該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)參麥注射液通過(guò)上調(diào)Wnt/"β-catenin信號(hào)通路活性改善IRI后的腦損傷程度[10]。

此外，Wnt信號(hào)通路是CIRI中經(jīng)典的抗凋亡信號(hào)通路磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的下游效應(yīng)因子[11]。Du等[12]研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)降鈣素基因相關(guān)肽通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)正常人星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期過(guò)程，抑制細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮保護(hù)大鼠局灶性腦缺血損傷的作用。

血-腦脊液屏障損傷是引起腦水腫和腦出血的重要原因，可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[13]。維持血-腦脊液屏障的完整性可抵御循環(huán)有害物質(zhì)對(duì)神經(jīng)元的侵害。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在血-腦脊液屏障的形成與維持及腦血管再生與重塑中起至關(guān)重要的作用[14]。Jin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路減少腦水腫和血-腦脊液屏障滲漏，改善血-腦脊液屏障功能障礙；而這種保護(hù)作用可在Wnt信號(hào)通路負(fù)調(diào)控因子Dickkopf1的作用下被逆轉(zhuǎn)。

4""Wnt/β-catenin在心肌缺血再灌注損傷中的作用

心肌缺血可導(dǎo)致心肌不可逆損傷[16]。急性心肌梗死以心肌細(xì)胞死亡和纖維瘢痕組織形成為特征，心肌收縮力隨著瘢痕的形成及心肌細(xì)胞數(shù)量的減少而下降，最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡[17]。Wnt信號(hào)通路在心臟發(fā)育及協(xié)調(diào)心臟損傷反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，包括代謝改變、心血管重塑和結(jié)構(gòu)改變[16]。

基因表達(dá)后的轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)改變蛋白質(zhì)水平至關(guān)重要。Pang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶Mettl14以N6-甲基腺苷依賴方式促進(jìn)Wnt1的轉(zhuǎn)錄和翻譯，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，達(dá)到減輕IRI心肌細(xì)胞損傷和心功能障礙的作用[19]。微RNA（microRNA，miRNA）與多種心血管疾病的病理生理學(xué)過(guò)程相關(guān)，其作為循環(huán)生物標(biāo)志物在心血管疾病中發(fā)揮不可或缺的作用。研究證實(shí)，miRNA在心血管疾病患者中異常表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR-148b可通過(guò)靶向激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，提高抗氧化能力，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減小心肌梗死面積，從而減輕心肌缺血再灌注損傷[20]。同時(shí)，Zhu等[21]研究證實(shí)，miR-423-5p可通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路減少IRI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。血管生成過(guò)程涉及多種基因和血管生長(zhǎng)因子，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為多種類型的細(xì)胞，有助于組織再生[22]。Tang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR-497通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力，強(qiáng)化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)心肌梗死的治療效果。

5""Wnt/β-catenin在腎臟缺血再灌注損傷中的作用

腎臟缺血再灌注損傷（renal"ischemia"reperfusion"injury，RIRI）是急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI）的常見(jiàn)原因之一，其原因主要是氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向腎臟的輸送中斷[23]。RIRI發(fā)生時(shí)，先天性免疫應(yīng)答迅速啟動(dòng)，并通過(guò)活化補(bǔ)體及天然免疫細(xì)胞，分泌并釋放多種損傷相關(guān)分子、趨化因子及炎癥因子，進(jìn)一步招募免疫細(xì)胞進(jìn)入腎損傷微環(huán)境中，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡和腎小管間質(zhì)炎癥[24]。RIRI是腎移植、腎外傷時(shí)無(wú)法避免的病理?yè)p傷過(guò)程，可導(dǎo)致急性腎小管壞死，加重排斥反應(yīng)，最終造成移植物功能下降甚至衰竭[25]。

新的證據(jù)表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在RIRI或AKI后的腎臟修復(fù)和再生中起關(guān)鍵作用[3]。AKI后，Wnt/β-catenin信號(hào)通路被短暫激活，其被認(rèn)為是一種保護(hù)反應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)管狀細(xì)胞修復(fù)和再生減少細(xì)胞損傷[26]。這一結(jié)論也被后續(xù)的多項(xiàng)研究所證實(shí)。Kuncewitch等[5]應(yīng)用所建立的RIRI模型評(píng)估血清中功能因子的水平及腎臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-catenin活性降低可激活炎癥反應(yīng)，引起腎組織損傷；而使用Wnt信號(hào)通路激動(dòng)劑可上調(diào)β-catenin活性，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕RIRI所造成的損傷，提高腎損傷后的細(xì)胞增殖和再生能力。Zhu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，miR-214通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路抑制細(xì)胞的凋亡和纖維化，從而改善大鼠的AKI癥狀。Chen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素通過(guò)促進(jìn)Wnt7b和β-catenin的表達(dá)，阻止腎小管細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而顯著改善RIRI后的腎功能。

隨著血液凈化技術(shù)的進(jìn)步，重癥AKI患者的預(yù)后得到一定程度的改善，腎功能恢復(fù)，但仍有部分患者在AKI后進(jìn)展為慢性腎臟?。╟hronic"kidney"disease，CKD），而腎臟纖維化是CKD的常見(jiàn)病理改變[29]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的過(guò)度和持續(xù)激活促使AKI向CKD的轉(zhuǎn)變，且這種轉(zhuǎn)變與腎成纖維細(xì)胞的活化有關(guān)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路可導(dǎo)致腎臟纖維化，而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可減輕RIRI后的腎纖維化[29-30]。因此，適當(dāng)控制Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)維持腎臟組織的完整性和穩(wěn)態(tài)是必要的。

6""Wnt/β-catenin在肝臟缺血再灌注損傷中的作用

肝臟缺血再灌注損傷（hepatic"ischemia"reperfusion"injury，HIRI）是肝切除術(shù)、肝移植術(shù)及患者休克后肝損傷或肝衰竭的重要原因，是移植物功能障礙的核心驅(qū)動(dòng)因素，其極大可能導(dǎo)致肝移植患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥甚至死亡[1]。肝臟發(fā)生缺血時(shí)，ATP在數(shù)秒內(nèi)即被消耗殆盡。在此過(guò)程中，肝細(xì)胞因缺血無(wú)法維持細(xì)胞代謝，因缺氧轉(zhuǎn)向無(wú)氧代謝；而恢復(fù)灌注后氧氣輸送急劇增加，超過(guò)細(xì)胞新陳代謝所能承受的極限，造成自由基大量生成，從而加速DNA和細(xì)胞損傷[31]。研究表明，HIRI的發(fā)病機(jī)制涉及諸多方面，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞活化、中性粒細(xì)胞聚集、血管細(xì)胞黏附因子過(guò)度表達(dá)、自噬和鈣超載等[32]。

肝臟與其他內(nèi)臟器官的短期再生能力不同。刺激新的肝細(xì)胞增殖途徑以替代死亡細(xì)胞，或調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)缺血性損傷做出不同反應(yīng)的方法可能有益于HIRI患者的治療。已有文獻(xiàn)對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在HIRI中的具體機(jī)制進(jìn)行闡述[33]。Han等[4]建立肝局部IRI模型，發(fā)現(xiàn)肝組織中Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白Wnt1、β-catenin、c-Myc和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)水平降低；而經(jīng)胍丁胺處理后，上述關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平升高；同時(shí)使用兩種Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制劑后，胍丁胺對(duì)肝臟的保護(hù)作用顯著降低，認(rèn)為胍丁胺通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)HIRI的保護(hù)作用。Xie等[34]在探索外泌體治療HIRI的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞中外泌體miR-"1246可直接靶向糖原合成酶激酶-3β，促進(jìn)β-catenin表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路通過(guò)維持線粒體的功能減輕HIRI，而線粒體對(duì)維持細(xì)胞代謝和信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要[35]。

7""結(jié)論與展望

綜上所述，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可緩解上述各組織器官IRI，發(fā)揮保護(hù)作用。但對(duì)不同細(xì)胞具有不同的生理特性，如神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞作為不可再生細(xì)胞，Wnt信號(hào)通路的激活更傾向于減輕損傷并促進(jìn)損傷后組織修復(fù)；而對(duì)再生能力較強(qiáng)的肝細(xì)胞，激活Wnt信號(hào)通路可減輕損傷，但其促進(jìn)新肝細(xì)胞增殖分化取代受損細(xì)胞的作用更為重要。Wnt信號(hào)通路的激活是纖維化疾病的共同特征，其促使β-catenin在細(xì)胞中持續(xù)積累并激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維的分泌。研究表明激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路可導(dǎo)致腎臟纖維化，而這種作用同樣也存在于腦、心肌及肝細(xì)胞中。

目前，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在部分器官IRI中的研究已取得重要進(jìn)展，機(jī)制也愈發(fā)明確。但一定程度上仍難以捉摸其激活的精確度，作用效果也存在爭(zhēng)議。仍需深入探究其作用機(jī)制，對(duì)該信號(hào)通路在各器官IRI中的確切效應(yīng)進(jìn)行更加精確地闡明，為有效治療策略的制訂提供可能。目前，如何減輕IRI是全球關(guān)注的熱點(diǎn)之一。IRI的潛在機(jī)制、治療方法和治療靶點(diǎn)對(duì)緩解IRI及其相關(guān)并發(fā)癥、提高患者生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。如何解決上述問(wèn)題無(wú)疑是人們目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)，但同時(shí)也將為各器官IRI的防治提供新的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–20）

（修回日期：2024–03–14）