多重耐藥鮑曼不動桿菌血流感染患者臨床特點和預后回顧性分析

周婷+梁秀婷++吳潔

[摘要] 目的 探討多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-AB）血流感染患者臨床特征和影響預后的危險因素。 方法 回顧性分析2012年1月～2015年12月解放軍總醫(yī)院MDR-AB血流感染患者相關臨床資料，根據(jù)14 d死亡情況分為存活和死亡組，應用單因素分析及多因素Logistic回歸分析探討患者死亡的危險因素。 結果 本研究納入157例患者，55.4%來自ICU，14 d總體死亡率為54.8%。單因素分析表明存活組在惡性腫瘤、免疫抑制治療、中性粒細胞缺乏、機械通氣、PBS方面低于死亡組（P < 0.05），在接受“適當治療”、治療方案包含舒巴坦方面高于死亡組（P < 0.05）。多因素分析表明惡性腫瘤（OR=4.78，95%CI：1.30～15.32，P < 0.05）、中性粒細胞缺乏（OR=16.01，95%CI：1.64～172.21，P < 0.05），高PBS（OR=0.47，95%CI：0.32～0.63，P < 0.05）是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨立危險因素。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者因常伴有中性粒細胞缺乏，生存分析示其預后要明顯劣于實體腫瘤患者（P < 0.05）；存活組使用含舒巴坦制劑比例顯著高于死亡組（P < 0.05），但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為死亡保護因素。 結論 MDR-AB血流感染人群多為病情較重的ICU患者，病死率較高。惡性腫瘤、中性粒細胞缺乏，高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨立危險因素。含舒巴坦制劑可作為臨床治療MDR-AB血流感染的一種選擇，但其效果需進一步探究。

[關鍵詞] 血流感染；多重耐藥鮑曼不動桿菌；危險因素；預后

[中圖分類號] R571 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（a）-0060-04

A retrospective analysis of clinical features and prognostic of patients with bloodstream infections caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii

ZHOU Ting* LIANG Xiuting* WU Jie

Department of Respiratory， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical manifestations and risk factors of patients with bloodstream infections （BSI） caused by multi-drug resistant Acinetobacter baumannii （MDR-AB）. Methods Clinical data of patients with BSI caused by MDR-AB hospitalized in Chinese PLA General Hospital from January 2012 to December 2015 were analyzed retrospectively. According to the 14-day survival after diagnosis， the patients were divided into survival group and death group. The risk factors of death were investigated by single-factor analysis and multifactor Logistic regression analysis. Results Among the 157 patients， 55.4% were collected from ICU， and the 14-day mortality was 54.8%. Single-factor analysis showed that the survival group was significantly lower than the death group in malignancy， immunosuppressive therapy， neutropenia，ventilator use and Pitt Bacteremia Score （PBS）， with statistically significant difference （P < 0.05）. And the survival group was significantly higher than the death group in appropriate therapy and treatment with Sulbactam， with statistically significant difference （P < 0.05）. Multifactor Logistic regression analysis showed malignancy （OR=4.78， 95%CI： 1.30-15.32， P < 0.05）， neutropenia （OR=16.01， 95%CI： 1.64-172.21， P < 0.05） and increased PBS （OR=0.47， 95%CI： 0.32-0.63， P < 0.05） were independent risk factors of 14-day mortality. Patients with hematological malignancies were often accompanied with neutropenia， and the survival analysis revealed that mortality in patients with hematological malignancies was higher than that in patients with solid tumors （P < 0.05）.The percentage of patients treated with antibiotics containing Sulbactam in the survival group was significantly higher than that in the death group （P < 0.05）， but it was not revealed as a death protection factor in multivariate analysis. Conclusion The patients with BSI caused by MDR-AB usually have serious sunder lying diseases from ICU， and the mortality is quite high. Malignancy， neutropenia and increased PBS are independent risk factors of early mortality. Antimicrobial regimens containing Sulbactam may be a candidate for the treatment of BSI caused by MDR-AB， but its clinical efficacy deserves further exploration.endprint

[Key words] Bloodstream infection； Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii； Risk factors； Prognosis

鮑曼不動桿菌為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，是引起院內重癥感染的主要要病原菌之一，其中該菌所致的血流感染患者的死亡率高達29%～63%[1-3]。因近年來多重耐藥（MDR）甚至泛耐藥（XDR）鮑曼不動桿菌在我國廣泛流行，而臨床可選擇的有效抗菌藥物又十分有限，故由MDR或XDR菌株所致血流感染死亡率可能會更高。既往研究分析了鮑曼不動桿菌血流感染患者的臨床特點及預后危險因素，如菌株耐藥性，疾病嚴重程度，抗感染治療是否恰當，及是否合并免疫抑制等均可能與預后相關[2-4]。但這些研究樣本量較小，有些也并未區(qū)分是定植還是感染或未考慮患者合并癥的嚴重程度等。因此，為了進一步明確多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-AB）血流感染患者的臨床特點和影響其預后的相關危險因素，本研究回顧分析了解放軍總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2012年1月～2015年12月MDR-AB血流感染患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析我院2012年1月～2015年12月，年齡>18歲，住院期間至少1次血培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌且有感染癥狀、體征的病例資料。

1.2 診斷標準

血流感染診斷標準參考文獻[5]：血培養(yǎng)單次或多次培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，且同時至少符合下列其中兩項：樣本采集當日患者體溫≥38℃，或<36℃伴有寒戰(zhàn)；呼吸頻率>24次/ min；脈搏>90次/min；白細胞總數(shù) > 12 000/mm3或< 4000/mm3；其他感染部位分離出鮑曼不動桿菌。MDR-AB定義參考國際專家共識[6]：對三類（比如氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、β內酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥。中性粒細胞減少定義為絕對中性粒細胞計數(shù)< 500/mm3。如果在血培養(yǎng)陽性48 h內使用至少一種對MDR-AB敏感的抗菌藥物，則抗菌治療定義為“適當”，若未使用或使用已耐藥抗菌藥物，則定義為“不適當”。

1.3納入和排除標準

符合上述診斷標準的患者均納入，其中≥2次以上均培養(yǎng)出病原菌患者，按第1次血培養(yǎng)陽性時間開始納入。排除標準為血培養(yǎng)結果為混合感染、不符合上述診斷標準或者臨床資料不完整患者。

1.4臨床資料收集

患者人口學資料；血培養(yǎng)陽性前住院天數(shù)；基礎疾??；血培養(yǎng)陽性前是否有手術（第1次血培養(yǎng)陽性前4周內）、免疫抑制（6個月內接受過化療、激素治療、HIV陽性等）、侵入性的操作；微生物學結果；抗感染方案；繼發(fā)血流感染可能原發(fā)病灶，絕對中性粒細胞計數(shù)，死亡時間等?？紤]到PBS評分為血流感染嚴重程度的有效評價指標[7]，統(tǒng)計患者第1次血培養(yǎng)陽性24 h內的PBS。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)M，四分位數(shù)間距Q（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic逐步回歸；用Kaplan-Meier法繪制觀察指標不同水平下的生存曲線，并進行l(wèi)og-rank檢驗比較相應的生存曲線，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果

研究期間共收集235例血培養(yǎng)鮑曼不動桿菌陽性的患者資料，178例為MDR-AB感染，排除混合感染8例，臨床資料不完整13例，最終納入157例。根據(jù)14 d死亡情況分為存活組（71例）和死亡組（86例，死亡率為54.8%）。兩組患者臨床基線資料見表1。死亡組中患有惡性腫瘤、中性粒細胞缺乏、免疫抑制治療、機械通氣比例和PBS均高于存活組（P < 0.05）。兩組患者中分離的MDR-AB對碳青霉烯類的耐藥率均在90%以上。存活組接受“適當治療”和使用含舒巴坦制劑治療的比例均高于死亡組（P < 0.05）。

2.2 Logistic回歸分析結果

Logistic回歸分析結果顯示，PBS、中性粒細胞缺乏、惡性腫瘤是MDR-AB血流感染患者14 d死亡的獨立危險因素。見表2。

2.3 累計生存率分析

進一步分析惡性腫瘤對患者預后的影響，將惡性腫瘤患者分為有血液系統(tǒng)惡性腫瘤（22例）和實體腫瘤患者（42例）。兩組患者基線資料表明，血液系統(tǒng)腫瘤患者年齡（中位年齡45歲）顯著低于實體腫瘤組（中位年齡58歲）（P < 0.05），更多接受免疫抑制治療[45.4%（10/22）比7.1%（3/42），P < 0.05]，且90.9%（20/22）血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者伴有中性粒細胞缺乏，實體腫瘤患者僅4.8%（2/42）伴有粒細胞缺乏。Kaplan-Meier生存曲線示有血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者預后明顯劣于實體腫瘤患者（P < 0.05）。見圖1。

3 討論

鮑曼不動桿菌是引起血流感染常見病原菌，且隨著廣譜抗生素的廣泛應用，耐藥率呈逐年上升趨勢，MDR-AB暴發(fā)流行時有發(fā)生[8]。全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)201l～2012年度血流感染細菌耐藥監(jiān)測結果表明，鮑曼不動桿菌分離率為6.5%，其中74.3%的為MDR-AB[9]。本研究納入的235例患者中，75.7%為MDR-AB，這與耐藥監(jiān)測結果基本一致。本研究中納入患者主要來自ICU（55.4%），均至少合并一種基礎疾病，因ICU患者病情危重，經常長期使用廣譜抗菌藥物，且多有較長時間行機械通氣、氣管切開、深靜脈置管、各種引流管等，易造成菌群失調和耐藥菌定植[10]，繼而發(fā)生MDR細菌感染。此外，血流感染原發(fā)病灶以肺部感染最常見，這與其他中心報道相同[11-12]，提示重癥患者MDR-AB血流感染與肺部感染關系密切，有效防治肺部感染可能會降低血流感染發(fā)生率。endprint

本研究中MDR-AB血流感染14 d總體死亡率為54.8%，多因素分析表明惡性腫瘤、中性粒細胞缺乏，高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的危險因素。既往研究也表明，患者預后較差與原發(fā)病危重、APACHEⅡ評分高、多臟器受累、住院時間長、長時間使用廣譜抗生素、各種侵入性操作多等因素有關[11-13]。此外，本研究結果提示，粒細胞缺乏患者幾乎均為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，這些患者死亡率要顯著高于實體腫瘤患者。張密等[14]也曾報道了136例鮑曼不動桿菌血流感染患者，其中中性粒細胞降低28例，粒細胞缺乏者達19例，且多數(shù)為造血干細胞移植前的預處理所導致。因此，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受化療或干細胞移植預處理后，易造成粒細胞缺乏，導致機體免疫功能下降和感染耐藥病原菌，且一旦發(fā)生MDR-AB血流感染，病死率較高。

本研究中，分離到的MDR-AB菌株對二、三代頭孢、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類的耐藥率均在90%以上，僅對替加環(huán)素和頭胞哌酮舒巴坦較敏感。因此，臨床治療MDR-AB感染可選用的抗菌藥物十分有限。本研究中僅14%的患者在血培養(yǎng)陽性后接受了“適當治療”，雖然接受“適當治療”患者比例在存活組和死亡組間有明顯差異，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為患者死亡的保護因素，這可能與本研究中此部分患者樣本量較少有關。我國的專家共識推薦以舒巴坦、替加環(huán)素或多黏菌素為基礎治療MDR-AB及XDR-AB[15]。張銀維等[16]研究表明頭孢哌酮/舒巴坦治療組病死率低于對照組。本研究結果提示，存活組患者使用含舒巴坦制劑比例顯著高于死亡組，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為死亡保護因素。替加環(huán)素雖然對MDR-AB敏感率高，但常規(guī)劑量替加環(huán)素血清濃度峰濃度較低[17]，且蛋白結合率較高（80%），故游離血藥濃度偏低，并不推薦用于治療血流感染[18]。加大給藥劑量可提高血藥濃度[15]，既往研究提示劑量加倍可提高治療醫(yī)院內獲得性肺炎等感染的效果[19-20]，但治療MDR-AB血流感染療效需進一步探索。

總之，本研究提示，MDR-AB血流感染人群中多為病情較重的ICU患者，病死率較高。惡性腫瘤、中性粒細胞缺乏、高PBS是MDR-AB血流感染患者早期死亡的獨立危險因素。含舒巴坦制劑可作為臨床治療MDR-AB血流感染的一種選擇，雖然替加環(huán)素對MDR-AB體外敏感率較高，但其治療血流感染的效果需進一步探究。

[參考文獻]

[1] Wisplinghoff H，Bischoff T，Tallent SM，et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals：analysis of 24，179 cases from a prospective nationwide surveillance study [J]. Clin Infect Dis，2004，39：309-317.

[2] Metan G，Sariguzel F，Sumerkan B. Factors influencing survival in patients with multi-drug-resistant Acinetobacter bacteraemia [J]. Eur J Intern Med，2009，20：540-544.

[3] Nutman A，Glick R，Temkin E，et al. A case-control study to identify predictors of 14-day mortality following carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia [J]. Clin Microbiol Infect，2014，20：O1028-O1034.

[4] 陸坤，李靜，李金，等.鮑曼不動桿菌血流感染預后危險因素分析[J].中華臨床感染病雜志，2014，7（5）：401-404.

[5] KT Kwon，WS Oh，JH Song，et al. Impact of imipenem resistance on mortality in patients with Acinetobacter bacteraemia [J]. J Antimicrob Chemother，2007，59（3）：525-530.

[6] Magiorakos AP，Srinivasan A，Carey RB，et al. Multidrug-resistant， extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria：an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance [J]. Clin Microbiol Infect，2012，18（3）：268-281.

[7] Rhee JY，Kwon KT，Ki HK，et al. Scoring systems for prediction of mortality in patients with intensive care unit-acquired sepsis：a comparison of the Pitt bacteremia score and the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ scoring systems [J]. Shock，2009，31（2）：146-150.

[8] 廉婕，蔡博濤，雷鑫星.耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌耐藥性及感染危險因素分析[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（4）：109-112.endprint

[9] 呂媛，李耘，薛峰，等.衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）2011-2012年度血流感染細菌耐藥監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30：278-288.

[10] Guo N，Xue W，Tang D，et al. Risk factors and outcomes of hospitalized patients with blood infections caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii complex in a hospital of Northern China [J]. Am J Infect Control，2016， 44（4）：e37-e39.

[11] 鄒穎，徐曉剛，郭慶蘭，等.多重耐藥不動桿菌屬血流感染74例臨床分析[J].中國感染與化療雜志，2014，14（3）：190-195.

[12] 何祿娟，孟婕，黃大毛，等.ICU多重耐藥鮑曼不動桿菌血流感染的回顧性分析[J].中南大學學報：醫(yī)學版，2015， 40（12）：1327-1331.

[13] 張巖巖，朱婉，張靜萍，等.多重耐藥鮑曼不動桿菌血流感染危險因素分析[J].中國感染與化療雜志，2017，17（2）：134-139.

[14] 張密，陳延斌.鮑曼不動桿菌血流感染136例臨床分析[J].中國感染與化療雜志，2016，16（4）：385-388.

[15] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-85.

[16] 張銀維，周華，蔡洪流，等.鮑曼不動桿菌血流感染臨床特征和死亡危險因素分析[J].中華內科雜志，2016，55（2）：121-126.

[17] Cooper TW，Pass SE，Brouse SD，et al. Can pharmacokinetic and pharmacodynamic principles be applied to the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter？ [J]. Ann Pharmacother，2011，45（2）：229-240.

[18] Bi W，Liu H，Dunstan RA，et al. Extensively drug-resistant klebsiella pneumoniae causing nosocomial bloodstream Infections in China：molecular investigation of antibiotic resistance determinants，informing therapy，and clinical outcomes [J]. Front Microbiol，2017，8：1230.

[19] Ni W，Han Y，Liu J，et al. Tigecycline treatment for car？鄄bapenem-resistant enterobacteriaceae infections：a syste？鄄matic review and Meta-analysis. [J]. Medicine （Baltimore），2016，95（11）：e3126.

[20] Falagas ME，Vardakas KZ，Tsiveriotis KP，et al. Effectiveness and safety of high-dose tigecycline-containing regimens for the treatment of severe bacterial infections [J]. Int J Antimicrob Agents，2014，44（1）：1-7.

（收稿日期：2017-08-01 本文編輯：李岳澤）endprint