迷走神經(jīng)刺激在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機(jī)制中的應(yīng)用研究進(jìn)展

【摘要】 心迷走神經(jīng)作為心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)，對(duì)于慢性心力衰竭的治療有著重要的作用。近年來(lái)，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激通過(guò)減少炎性因子及相關(guān)蛋白的表達(dá)、凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，來(lái)改善心肌功能及心室重塑等，從而對(duì)心臟功能進(jìn)行保護(hù)，延緩慢性心力衰竭的進(jìn)展。然而，關(guān)于迷走神經(jīng)在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機(jī)制的相關(guān)報(bào)道較少，因此本文綜述了心迷走神經(jīng)的解剖、治療的可能機(jī)制、迷走神經(jīng)刺激實(shí)用參數(shù)以及近年來(lái)有關(guān)迷走神經(jīng)刺激在慢性心力衰竭炎癥和凋亡機(jī)制中的應(yīng)用和最新臨床進(jìn)展，為后續(xù)相關(guān)研究開(kāi)展提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】 心力衰竭；迷走神經(jīng)刺激術(shù)；慢性心力衰竭；炎癥；凋亡；綜述

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 541.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0693

Advances in the Application of Vagus Nerve Stimulation in Inflammation and Apoptosis Mechanism of Chronic Heart Failure

HU Yuchi，DAI Songyuan，ZHAO Ling*，ZHAO Lulu*

Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650500，China

*Corresponding authors：ZHAO Ling，Professor；E-mail：zhaoling580@126.com

ZHAO Lulu，Attending physician；E-mail：757432706@qq.com

【Abstract】 As a crucial component of the cardiac autonomic nervous system，the cardiac vagus nerve plays a significant role in the management of chronic heart failure. In recent years，several studies have found that vagus nerve stimulation protects cardiac function and delays the progression of chronic heart failure by reducing the expression of inflammatory factors and related proteins，apoptosis-related proteins，and improving myocardial function and ventricular remodeling. However，there are limited reports related to the mechanism of inflammation and apoptosis of the vagus nerve in chronic heart failure. Hence，this article reviews the anatomy of the cardiac vagus nerve，potential treatment mechanisms，practical parameters of vagus nerve stimulation，and the recent applications and clinical progress of vagus nerve stimulation in inflammation and apoptosis mechanisms in chronic heart failure，in order to provide a reference for the future related research.

【Key words】 Heart failure；Vagus nerve stimulation；Chronic heart failure；Inflammation；Apoptosis；Review

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組癥狀和/或體征由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的心臟臨床綜合征［1］。近年來(lái)，CHF的發(fā)生率和死亡率［2］呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。盡管藥物治療和設(shè)備治療技術(shù)相對(duì)成熟，但對(duì)于CHF的預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸的療效仍不夠理想。迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種新型干預(yù)CHF的治療方法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究，并且取得了一定的成果以及具備一定的安全性和有效性［3-8］。雖然VNS在慢性心力衰竭治療上具有良好效應(yīng)，但其治療機(jī)制多年來(lái)仍未得到確證。因此，本文綜述了心迷走神經(jīng)的解剖、治療的可能機(jī)制、VNS實(shí)用參數(shù)以及近年來(lái)有關(guān)VNS在CHF炎癥和凋亡機(jī)制中的應(yīng)用和最新臨床進(jìn)展，為后續(xù)VNS在CHF的應(yīng)用提供一定的參考。

1 心迷走神經(jīng)的解剖及功能

1.1 解剖

迷走神經(jīng)起源于延髓的迷走神經(jīng)背核和疑核［9］，心迷走神經(jīng)自這兩個(gè)核心發(fā)出。心迷走神經(jīng)經(jīng)過(guò)頸部下行進(jìn)入胸腔，經(jīng)過(guò)下腔靜脈和肺靜脈，以及左心房下部的交界處，這個(gè)交界處是心迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)。此外，在房室溝的脂肪墊中也存在著心迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)。神經(jīng)節(jié)后纖維由此發(fā)出，穿過(guò)房室溝，在心內(nèi)膜下分布廣泛，管理著心臟神經(jīng)節(jié)的活動(dòng)，從而控制心率和壓力反射調(diào)節(jié)［10］。

1.2 功能

在健康人群中，心迷走神經(jīng)與心交感神經(jīng)相互依存、相互拮抗，維持穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡，保障心臟的正常運(yùn)行。但在病理情況下，心交感神經(jīng)過(guò)度激活，心迷走神經(jīng)過(guò)度抑制，導(dǎo)致迷走-交感神經(jīng)的動(dòng)態(tài)平衡被打破，進(jìn)而加重心肌纖維化，甚至出現(xiàn)不可逆的心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心功能失代償，引發(fā)心力衰竭。迷走神經(jīng)的功能包括對(duì)一氧化碳的調(diào)控，從而影響心功能及心肌收縮力［11］；VNS可以增加乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的釋放，減少氧化應(yīng)激［3］，恢復(fù)心臟自主神經(jīng)平衡，抑制炎癥反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞損傷［4］。因此，治療CHF可以通過(guò)抑制心交感神經(jīng)的激活，興奮心迷走神經(jīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2 VNS治療CHF的可能機(jī)制

隨著研究的深入，有關(guān)VNS治療CHF的可能機(jī)制相繼提出，且有著一定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床研究的支持，以下是研究中廣泛認(rèn)可的機(jī)制。

2.1 改善自主神經(jīng)失衡

VNS的重要機(jī)制之一是改善自主神經(jīng)失衡。相關(guān)研究證實(shí)，VNS可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)狀態(tài)的不平衡，從而緩解CHF癥狀并改善預(yù)后［5-8］。此外，VNS還可以解除心迷走神經(jīng)抑制，防止心交感神經(jīng)過(guò)度激活，并延緩心臟重構(gòu)，從而減少危及生命的快速心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在VNS應(yīng)用于CHF的治療中，去甲腎上腺素水平顯著下降，證明了心迷走神經(jīng)可以拮抗心交感神經(jīng)，改善心臟自主神經(jīng)的失衡［12］。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥在CHF的發(fā)展中扮演著重要的角色。研究證實(shí)，VNS可以抑制炎癥反應(yīng)，具有抑制巨噬細(xì)胞活化和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）合成的潛力［13］。STAVRAKIS等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，低水平的經(jīng)皮VNS（low-level vagus nerve stimulation，LL-VNS）能夠抑制人體的炎癥反應(yīng)，并且CHF患者經(jīng)VNS治療后，顯著降低了心肌中的炎性因子，包括TNF-α和白介素（interleukin，IL）8等。

2.3 對(duì)一氧化氮（nitric oxide，NO）的調(diào)節(jié)

VNS通過(guò)調(diào)節(jié)NO釋放來(lái)影響心臟功能。NO由內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶產(chǎn)生，能促進(jìn)心肌舒張，調(diào)節(jié)心肌收縮力并促進(jìn)冠狀動(dòng)脈灌注，且在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、程序性細(xì)胞死亡、血管舒張和抗血栓中起著重要作用［15］。ALLEN等［16］發(fā)現(xiàn)低電壓和高頻VNS可以顯著改變左心室中NO的釋放，從而調(diào)節(jié)心肌收縮力，降低心肌耗氧量，對(duì)心肌起到保護(hù)作用。

2.4 對(duì)心率的控制

迷走神經(jīng)在心率控制中也具有重要作用。流行的理論是，通過(guò)一定的VNS降低心率，從而抑制交感神經(jīng)興奮和促炎細(xì)胞因子形成，且促進(jìn)NO的形成和間隙連接蛋白在心肌內(nèi)表達(dá)［17］。此外，VNS通過(guò)降低心率、延長(zhǎng)心室舒張期的充盈時(shí)間和減少心肌耗氧量來(lái)影響心臟功能。

3 VNS治療CHF的相關(guān)研究

3.1 VNS參數(shù)的設(shè)定

VNS是侵入性神經(jīng)刺激方法，其裝置由一個(gè)脈沖發(fā)生器、纏繞在迷走神經(jīng)周?chē)穆菪隣铍姌O和一根連接導(dǎo)線組成。為獲得良好的療效，其常規(guī)放置于左側(cè)迷走神經(jīng)的頸部，并在此前的研究也得到證實(shí)［18］。刺激參數(shù)設(shè)置包括：傳遞電流、脈沖傳遞持續(xù)時(shí)間、脈沖間歇時(shí)間等，制造商對(duì)參數(shù)的建議是刺激強(qiáng)度為1.5 mA、信號(hào)頻率為30 Hz、脈沖寬度為250 μs、間歇時(shí)間為12 s［19］。而在最近的一項(xiàng)研究中，HARCOURT-BROWN等［20］對(duì)VNS的設(shè)置進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)緩慢增加電流強(qiáng)度（每1～3周增加0.25 mA），刺激頻率由30 Hz調(diào)整為20 Hz，不僅能獲得到良好治療效果，且有利于減少不良反應(yīng)發(fā)生，但該研究并未對(duì)VNS的刺激時(shí)間進(jìn)行探討。

因此，LI等［21］對(duì)CHF大鼠進(jìn)行短時(shí)間的VNS治療（3～7 d）后發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，VNS組的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）與左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）等指標(biāo)得到明顯改善，且心肌細(xì)胞的排列紊亂程度也得到一定改善，證實(shí)VNS有一定改善心肌重塑的功能。而在一項(xiàng)長(zhǎng)時(shí)間（18個(gè)月）VNS治療CHF的研究中，接受不同時(shí)間（6、18個(gè)月）VNS治療的患者與對(duì)照組相比，LVEF、LVEDV與LVESV等指標(biāo)同樣得到改善，心肌纖維化程度及心肌重塑也得到了一定的改善；而兩治療組雖然因刺激時(shí)間延長(zhǎng)，心功能指標(biāo)及纖維化程度有所改善，但治療療效并未因時(shí)間的延長(zhǎng)表現(xiàn)出顯著的差異［22］。同樣，在關(guān)于通過(guò)左頸VNS或右頸VNS治療慢性心力衰竭患者（Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve Stimulation in Patients with Chronic Heart Failure，ANTHEM-HF）的研究中也得到相應(yīng)的證實(shí)［6］?？傊?，VNS對(duì)心臟功能及心肌重塑有改善作用，且其治療效果因刺激時(shí)間和刺激參數(shù)的不同而不同。但VNS刺激時(shí)間和刺激參數(shù)的設(shè)定仍是一個(gè)難題，還需要更多的臨床研究驗(yàn)證。

3.2 VNS在CHF炎癥機(jī)制中的研究

對(duì)VNS在CHF治療中的應(yīng)用進(jìn)行大量研究后，隨著研究的深入，VNS治療CHF的部分機(jī)制已被揭示，尤其是在炎癥機(jī)制中取得了重大突破。

2019年，ZHOU等［23］納入了48只Dahl鹽敏感（DS）大鼠并分組：LS（low salt，0.3% NaCl低鹽飲食）對(duì)照組（n=12）、HS（high salt，4% NaCl高鹽飲食）組（n=36）。其中HS組又分為L(zhǎng)L-VNS組（n=18）和假刺激組（n=18）。在模型建立完成并進(jìn)行短時(shí)間（4周）VNS治療后，LS組的左心室炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯低于HS組，且LL-VNS組的LV炎性細(xì)胞浸潤(rùn)較HS組顯著減少。在基因表達(dá)層面，發(fā)現(xiàn)IL-11、IL-18和IL-23a、分泌型磷蛋白1、骨橋蛋白在假刺激組中上調(diào)，而在LL-VNS組中下調(diào)。并且這些基因的表達(dá)與超聲心動(dòng)圖左心室測(cè)量值（周向應(yīng)變）以及收縮壓之間呈正相關(guān)關(guān)系。因此，有理由認(rèn)為L(zhǎng)L-VNS通過(guò)抑制心肌促炎和促纖維化基因的表達(dá)來(lái)防止左心室功能惡化。然而，在這項(xiàng)研究中，尚不能確定左心室肥厚消退與炎癥和纖維化減少對(duì)舒張功能障礙的影響有多大。此外，之前的研究已經(jīng)表明，干擾素γ可以調(diào)節(jié)心肌肥厚而不依賴(lài)血壓調(diào)節(jié)，因此，在不影響左心室肥厚的情況下，舒張功能障礙能夠得到改善。這些研究共同提示左心室炎癥的改善可能導(dǎo)致舒張功能的增強(qiáng)。因此，進(jìn)一步探索VNS在CHF治療的炎癥機(jī)制對(duì)舒張功能障礙的改善是有必要的。

為進(jìn)一步探討炎癥機(jī)制，趙利等［24］進(jìn)行了有關(guān)比格犬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分為假手術(shù)組、CHF組和LL-VNS組，在完成CHF模型建立并進(jìn)行LL-VNS治療后，發(fā)現(xiàn)LL-VNS組犬的N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）和TNF-α水平均顯著低于CHF組，而且心肌組織表現(xiàn)出心肌細(xì)胞排列更為整齊有序，總體上纖維增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)也較少。此外，STAVRAKIS等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，納入52例CHF患者并進(jìn)行隨機(jī)分組，VNS組在接受為期3個(gè)月的治療后，發(fā)現(xiàn)盡管左房室瓣流入多普勒速度與舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)的速度之間無(wú)明顯差異，但手術(shù)組在TNF-α和IL-8水平方面明顯改善，有效改善了患者的整體炎癥水平。總之，VNS能夠降低炎性因子水平，并對(duì)心肌組織的炎癥浸潤(rùn)和炎癥后增生具有一定改善作用，有助于抑制CHF的進(jìn)一步惡化，為CHF患者長(zhǎng)期治療的臨床結(jié)局提供了基礎(chǔ)。

除了以上有關(guān)VNS治療CHF的炎癥機(jī)制外，有研究表明CHF晚期的關(guān)鍵特征之一是心肌葡萄糖攝取和利用的破壞［25］。這與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）1-α和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）4的下調(diào)以及丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）4的上調(diào)相關(guān)。于是在2020年，LUO等［26］通過(guò)在大鼠左前降支冠狀動(dòng)脈（left anterior descending coronary artery，LAD）結(jié)扎來(lái)制備心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與假刺激組相比，VNS成功減輕了心臟引發(fā)的典型炎癥過(guò)程，并減少了細(xì)胞凋亡。同時(shí)，伴隨著VNS的治療，心肌中磷酸化蛋白激酶水平的升高，P53和P16水平的降低，以及P65-核因子κB核轉(zhuǎn)位的降低。另外，VNS還顯著增加了與心肌收縮相關(guān)的心肌肌節(jié)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)，如α-肌動(dòng)蛋白、?。蹆?nèi)］-質(zhì)網(wǎng)Ca2+ ATPase2、心臟肌鈣蛋白T和原肌球蛋白1，并改善了心肌的肌節(jié)組織。此外，在VNS治療下，心臟中的CPT1-α和GLUT4水平降低，PDK4表達(dá)增加，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，新的信號(hào)通路蘇氨酸激酶（namely protein kinase，AKT）/轉(zhuǎn)錄因子FOXO 3A/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factors，VEGF），該通路的激活增加了主要組織相容性復(fù)合物α表達(dá)、肌節(jié)組織化和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）產(chǎn)生，表明該通路可能促進(jìn)了受損心臟中心肌細(xì)胞表型和能量代謝的改善，最終改善心臟的心肌肌節(jié)結(jié)構(gòu)和心功能，同時(shí)優(yōu)化心肌細(xì)胞的肌節(jié)組織和能量代謝，減輕心肌炎癥浸潤(rùn)程度，從而阻止心臟代償性肥厚向失代償性心力衰竭轉(zhuǎn)變。該研究提供了一種新穎且有前景的臨床策略，并說(shuō)明了VNS改善心肌細(xì)胞表型是伴隨代謝過(guò)程的優(yōu)化［26］。

此后，SUN等［27］設(shè)計(jì)了一個(gè)特殊且具有重要意義的實(shí)用系統(tǒng)，即基于摩擦電納米發(fā)電技術(shù)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，選擇雄性SD大鼠隨機(jī)分成4組：對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組和治療組（LL-VNS組）。此后，通過(guò)LL-VNS混合納米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)自供電低水平VNS系統(tǒng)進(jìn)行治療4周（刺激強(qiáng)度為5～15 La），研究結(jié)果顯示，治療組較模型組的膠原體積分?jǐn)?shù)明顯降低，連接蛋白43（connexin 43，Cx43）、細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）基因的表達(dá)水平明顯增加和Bax蛋白表達(dá)、Cx43偏側(cè)劃水平顯著減弱。此外，通過(guò)測(cè)定心肌組織中TNF-α和IL-6的含量，發(fā)現(xiàn)治療組的動(dòng)脈血中炎性分子減少。表明LL-VNS改善了心肌纖維化，抑制了心房肌細(xì)胞的凋亡通過(guò)，并可以減少炎性因子的浸潤(rùn)，防止心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。而且LL-VNS的刺激強(qiáng)度遠(yuǎn)低于VNS，這意味著治療對(duì)器官的影響更小，導(dǎo)致的不良反應(yīng)更少?？傊?，基于納米發(fā)生器的閉環(huán)LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性，并且能較好地提高刺激治療的靶向性。未來(lái)，該系統(tǒng)將有助于推動(dòng)家庭健康監(jiān)護(hù)的發(fā)展，降低臨床治療成本，同時(shí)也為VNS應(yīng)用于心臟炎癥和凋亡研究提供了新思路與方向。

綜上所述，VNS可以通過(guò)減少炎性因子的釋放來(lái)改善心肌的功能，并減輕炎癥對(duì)其造成的影響。近年來(lái)的研究在VNS治療CHF的炎癥機(jī)制方面取得了重要發(fā)現(xiàn)，并提出了實(shí)用的應(yīng)用系統(tǒng)。因此，有必要對(duì)這一機(jī)制進(jìn)行深入研究。

3.3 VNS在CHF凋亡機(jī)制中的研究

研究表明，炎癥與凋亡在CHF發(fā)病機(jī)制中相互依存。近年來(lái)，VNS除了在CHF炎癥機(jī)制研究中取得了一定突破外，在凋亡機(jī)制研究中也有了重要發(fā)現(xiàn)。

XUAN等［28］將58只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組（SO-SS組）、假刺激組（CHF-SS組）以及刺激組（CHF-VNS組），并持續(xù)治療3周，結(jié)果顯示，CHF-SS組中非編碼RNA205（MicroRNA205，MIR-205）的表達(dá)水平顯著升高，而CHF-VNS組中顯著降低，且MIR-205表達(dá)水平能夠反應(yīng)CHF的心肌凋亡水平。表明VNS治療可能通過(guò)降低MIR-205表達(dá)水平改善心肌的凋亡，延緩CHF進(jìn)程并改善預(yù)后。

除對(duì)MIR-205研究外，有研究表明，心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控中有意義的基因?yàn)锽cl-2與Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）。Bcl-2通過(guò)減少機(jī)體氧自由基的生成和降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流入來(lái)抑制細(xì)胞凋亡；而B(niǎo)ax通過(guò)抑制Bcl-2的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流入而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［29-32］。因此，Bcl-2/Bax的比值常用來(lái)指示細(xì)胞凋亡程度。BEAUMONT等［33］對(duì)18只豚鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，除4只豚鼠在MI建模中死亡，剩下的14只豚鼠被隨機(jī)分為刺激組（VNS-MI組）和不刺激組（MI組），同時(shí)，使用未進(jìn)行手術(shù)的年齡匹配動(dòng)物作為并行對(duì)照組；經(jīng)過(guò)90 d的慢性、間歇性（連續(xù)循環(huán)）、低強(qiáng)度的左頸VNS治療后，VNS-MI組的Bax水平較MI組明顯降低，而B(niǎo)cl-2的水平明顯增加，而通過(guò)VNS的治療，VNS-MI組與對(duì)照組的Bax水平和Bcl-2的水平并沒(méi)有明顯差異。上述結(jié)果表明，VNS能夠通過(guò)降低Bax和增加Bcl-2水平來(lái)影響心肌細(xì)胞的凋亡。為更進(jìn)一步證實(shí)VNS的治療降低CHF中Bcl-2、Bax水平，張秀等［34］選擇了40只健康的Wistar大鼠，并將其隨機(jī)分為假手術(shù)組（SO組）、CHF組、生理性缺血組（PIT組）和迷走神經(jīng)切斷組（VN-CUT組），在建模后完成8周治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)與VN-CUT組相比，CHF組的Bcl-2/Bax比值顯著降低。上述結(jié)果表明，切斷迷走神經(jīng)后Bcl-2的表達(dá)下調(diào)，而B(niǎo)ax的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡程度增加。提示VNS能夠通過(guò)降低Bax水平來(lái)影響心肌細(xì)胞的凋亡。然而，暫無(wú)研究證實(shí)VNS對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的直接作用，需要進(jìn)一步對(duì)凋亡機(jī)制進(jìn)行研究。

以上研究證實(shí)了VNS確實(shí)能夠在CHF的凋亡過(guò)程中發(fā)揮作用，影響心肌細(xì)胞的凋亡，為后續(xù)研究提供了方向。

3.4 VNS治療CHF的臨床研究進(jìn)展

近來(lái)，VNS在CHF中的應(yīng)用除在機(jī)制上取得重大突破外，在臨床研究中，NEARING等［35］于2021年進(jìn)行了一項(xiàng)ANTHEM-HF的研究，通過(guò)對(duì)CHF患者應(yīng)用低強(qiáng)度和高強(qiáng)度的VNS治療24個(gè)月，發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度組的內(nèi)在心率恢復(fù)程度顯著增加，而低強(qiáng)度組僅較小幅度增加，同時(shí)患者LVEF均顯著改善，表明了VNS的強(qiáng)度不同，可能對(duì)于VNS的治療有一定的影響。但該研究樣本來(lái)源較單一且樣本量較少，后續(xù)可進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。KONSTAM等［36］進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)以確定VNS對(duì)CHF患者的治療效果，在經(jīng)過(guò)幾個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)：VNS治療的患者，6 min步行試驗(yàn)、LVEF、生活質(zhì)量均較基線水平有所改善，并且超過(guò)了聯(lián)合指南指導(dǎo)的藥物治療的效果。此外，近期KUMAR等［37］對(duì)ANTHEM-HF研究進(jìn)行改良后，同樣發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療后的患者美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)（Plt;0.000 1）、6 min步行距離（Plt;0.05）和生活質(zhì)量（Plt;0.000 1）得到改善，自主神經(jīng)張力和反射得到改善。由此可見(jiàn)，近期VNS治療CHF在一定程度上取得了成功，對(duì)改善患者HYHA分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)、LVEF、延緩心室重塑等都發(fā)揮了一定作用。

4 小結(jié)與展望

CHF是多種心臟病的終末期，發(fā)病率和死亡率較高［38］。盡管CHF已經(jīng)研究了幾十年，但其治療方式及治療手段對(duì)CHF的預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸的療效仍不夠理想。因此，本文對(duì)新型的治療方法VNS進(jìn)行綜述，探討其對(duì)于CHF治療的相關(guān)機(jī)制，并著重描述了VNS在CHF中的炎癥及凋亡機(jī)制中的應(yīng)用。

在VNS治療CHF炎癥機(jī)制的探索中，ZHOU等［23］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在接受VNS治療后的DS大鼠，心肌中炎性細(xì)胞和炎性因子及炎性基因的表達(dá)確有所減少。在后續(xù)研究中，趙利等［14］、STAVRAKIS等［24］在大型動(dòng)物及臨床上的研究均證實(shí)了VNS治療能有效降低心力衰竭指標(biāo)和炎性因子指標(biāo)。LUO等［26］、SUN等［27］更深入地對(duì)VNS治療CHF的炎癥機(jī)制做出了解釋?zhuān)琕NS通過(guò)形成ACh-m/nAChR-FOXO 3A-VEGF-A/B整合信號(hào)系統(tǒng)和改善Cx43的表達(dá)，促進(jìn)了受損心臟中心肌細(xì)胞表型和能量代謝的改善并提高Bcl-2/Bax的比值，減輕心臟中典型炎癥過(guò)程及減少炎性因子的浸潤(rùn)，防止炎癥對(duì)心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。在應(yīng)對(duì)CHF引起不良損傷上，通過(guò)VNS治療能有效改善減少心肌細(xì)胞的凋亡，XUAN等［28］發(fā)現(xiàn)VNS治療通過(guò)MIR-205改善CHF引起的心肌凋亡，并且相關(guān)研究也證實(shí)了Bcl-2/Bax比值的顯著下調(diào)減輕心肌細(xì)胞的凋亡與VNS治療有著密切的關(guān)系［29-34］。上述研究對(duì)于更進(jìn)一步了解VNS在治療CHF中的應(yīng)用機(jī)制有著一定幫助，為臨床醫(yī)生提供了新穎且有前景的臨床策略，同時(shí)也為VNS應(yīng)用于心臟炎癥和凋亡研究提供了新思路與方向。

盡管VNS應(yīng)用于CHF有了較大進(jìn)展且解釋了不同的治療機(jī)制［39-40］，但也存在著一定不足。相關(guān)研究表明，選取VNS的最佳劑量和刺激參數(shù)是一大難題。干預(yù)劑量是治療成功的基礎(chǔ)，然而目前尚沒(méi)有一個(gè)明確的衡量標(biāo)準(zhǔn)，這可能會(huì)阻礙VNS的發(fā)展。此外，大型臨床試驗(yàn)心力衰竭的神經(jīng)心臟治療（Neural Cardiac Therapy for Heart Failure，NECTAR-HF）和ANTHEM-HF并沒(méi)有取得預(yù)期的結(jié)果［32-33］，需要進(jìn)一步探討VNS治療在CHF的機(jī)制。近年來(lái)在炎癥及凋亡機(jī)制的研究領(lǐng)域，盡管從細(xì)胞因子、炎癥通路等說(shuō)明了部分機(jī)制，但該領(lǐng)域的研究方案仍需要完善，設(shè)置不同刺激參數(shù)梯度進(jìn)行研究，闡明在代謝過(guò)程中，糖酵解和氧化磷酸化對(duì)ATP生成的相對(duì)貢獻(xiàn)和在VNS治療中的相關(guān)機(jī)制等。

現(xiàn)關(guān)于VNS治療CHF機(jī)制除在炎癥和凋亡上的研究外，針對(duì)“腸心軸”機(jī)制［41-42］的探索和治療可能會(huì)進(jìn)一步提高人們對(duì)VNS治療CHF機(jī)制的認(rèn)識(shí)，得到有希望的治療靶點(diǎn)。

本文對(duì)VNS在CHF炎癥及凋亡機(jī)制中的研究進(jìn)行了綜述，探討了VNS在該領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，VNS可以通過(guò)減少炎性因子和相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)改善心肌功能，改善CHF，并討論了VNS在CHF中抗炎和凋亡方面的作用機(jī)制及存在的不足。本文提供了關(guān)于VNS在CHF研究的新思路、新方法，提供可能的治療靶點(diǎn)。然而VNS應(yīng)用于CHF仍需大量研究，因此，為了更好地將VNS應(yīng)用于臨床，需要進(jìn)一步探討其機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：胡宇馳、代松源負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究資料的收集與整理、論文撰寫(xiě)；趙玲、趙璐露負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

胡宇馳：https：//orcid.org/0009-0007-1703-9904

趙玲：https：//orcid.org/0009-0002-9588-0751

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（本文編輯：康艷輝）

*通信作者：趙玲，教授；E-mail：zhaoling580@126.com

趙璐露，主治醫(yī)師；E-mail：757432706@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82160080）；云南省“興滇英才支持計(jì)劃”項(xiàng)目（YNWR-MY-2020-011，XDYC-QNRC-2022-0315）

引用本文：胡宇馳，代松源，趙玲，等. 迷走神經(jīng)刺激在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機(jī)制中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（24）：3044-3050. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0693.［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.