卵巢畸胎瘤相關(guān)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎發(fā)病機制及診療研究進展

【摘要】 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一種自身免疫性腦炎，是卵巢畸胎瘤的罕見并發(fā)癥之一，主要治療方式為手術(shù)切除腫瘤聯(lián)合免疫治療，但卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制目前尚不明確，且患者臨床表現(xiàn)多樣，多以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主，易誤診及漏診，需婦科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同診斷及治療。本文綜述了NMDAR的結(jié)構(gòu)和功能，歸納了既往卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究成果，總結(jié)其發(fā)病機制、早期診斷、鑒別診斷、治療、預后和復發(fā)的研究進展，為更好地診斷和治療卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎提供理論依據(jù)和思路。

【關(guān)鍵詞】 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎；畸胎瘤；抗NMDAR受體；發(fā)病機制

【中圖分類號】 R 739.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0363

Advances in Pathogenesis，Diagnosis and Treatment of Ovarian Teratoma Associated Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis

ZHANG Shan1，ZHANG Meng1，XU Xin1，LIAO Lixin1，SUN Mingjun1，MA Haiyan1，ZHANG Haibin2，GUO Yuzhen2*

1.Second Clinical Medical College，Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

2.Department of Gynecology，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730030，China

*Corresponding author：GUO Yuzhen，Professor；E-mail：guoyz@lzu.edu.cn

【Abstract】 Anti-N-methyl-D-aspartate receptor （NMDAR） encephalitis is an autoimmune encephalitis that is a rare complication of ovarian teratoma. The primary treatment is surgical resection of the tumor combined with immunotherapy，however，the pathogenesis of ovarian teratoma associated anti-NMDAR encephalitis is still unclear. In addition，the patients present with various clinical manifestations，with neurological manifestations predominating，which is easy to be misdiagnosed and overlooked，requiring joint diagnosis and treatment by gynecologists and neurologists. This article briefly describes the structure and function of NMDAR，reviews the previous research results on ovarian teratoma associated anti-NMDAR encephalitis，and summarizes the research progress on its pathogenesis，early diagnosis，differential diagnosis，treatment，prognosis and recurrence，aiming to provide theoretical basis and ideas for better diagnosis and treatment of ovarian teratoma associated anti-NMDAR encephalitis.

【Key words】 Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis；Teratoma；Anti-NMDAR antibody encephalitis；Pathogenesis

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是與NMDAR抗體相關(guān)的副腫瘤性邊緣葉腦炎，是卵巢畸胎瘤（OT）引起的副腫瘤神經(jīng)綜合征的最常見類型，發(fā)病率為5/10萬～8/10萬。DALMAU等［1］在2007年首次從OT合并神經(jīng)精神癥狀患者的血清和腦脊液中分離出抗NMDAR抗體。有隊列研究結(jié)果顯示，在577例抗NMDAR腦炎患者中，38%的患者合并腫瘤，其中94%為OT、2%為卵巢外畸胎瘤、4%為其他腫瘤［2］。OT相關(guān)抗NMDAR腦炎多見于年輕女性，急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)主要有精神行為異常、癲癇發(fā)作、記憶缺陷、意識減退、運動障礙、自主神經(jīng)紊亂、中樞性通氣不足和認知障礙，其中癲癇發(fā)作可發(fā)生于病程中的任何階段［3］，但OT與抗NMDAR腦炎的關(guān)系及其發(fā)病機制尚不清楚，患者常因神經(jīng)和精神癥狀首診于神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)抗NMDAR抗體檢測陽性并伴有OT進而轉(zhuǎn)入婦科行手術(shù)治療，易漏診或誤診，治療延誤和出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥時可危及生命，早期手術(shù)切除腫瘤可顯著改善神經(jīng)精神癥狀并減少復發(fā)。本文通過對OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制、診斷方法、治療策略等方面的研究進展進行綜述，加強婦科醫(yī)生對本病的認識，為臨床診治提供新的方向。

1 本文文獻檢索策略

以“ovarian teratoma”“Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis” “anti-NMDAR antibody encephalitis” “NMDAR” “pathogenesis”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“卵巢畸胎瘤”“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎”“抗NMDAR受體”“發(fā)病機制”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)。檢索時間為建庫至2023年2月。納入標準：有關(guān)卵巢畸胎瘤相關(guān)抗NMDAR腦炎的臨床研究、基礎研究和文獻研究。排除標準：與本文主題無關(guān)、無法獲取全文信息、質(zhì)量差、年代久遠、重復發(fā)表的文獻。最終納入文獻37篇。

2 NMDAR結(jié)構(gòu)和功能

NMDAR屬于離子型谷氨酸受體，是由NR1、NR2和NR3亞基構(gòu)成的異四聚體。NR1是基本功能亞基，具有配體結(jié)合活性，存在甘氨酸的結(jié)合位點，是使NMDAR具備離子通道功能的必要成分，在受體開放中起決定性作用［4］；NR2是調(diào)節(jié)亞基，存在谷氨酸的結(jié)合位點，決定 NMDAR的激動劑親和力、Ca2+通透性、Mg2+敏感性等生理功能［5］，NR2亞基包括NR2A、NR2B、NR2C和NR2D，不同類型的NR2與NR1組合形成功能和腦內(nèi)分布不同的NMDAR；NR3也是調(diào)節(jié)亞基，包括NR3A和NR3B，存在甘氨酸結(jié)合位點，負性調(diào)節(jié)NMDAR的Ca2+通透性和Mg2+敏感性，具有神經(jīng)保護功能［6］。NMDAR廣泛分布于大腦和脊髓，不同亞型的NMDAR在不同腦區(qū)的分布不同，NR2A亞型在成人海馬和大腦皮層中呈高表達，NR2B亞型在紋狀體中呈高表達［7］。功能性NMDAR通常由2個NR1亞基和2個NR2亞基組成。少部分功能性NMDAR包含NR3亞基，組成成分為2個NR1亞基和2個NR3亞基，或2個NR1亞基、1個NR2亞基和1個NR3亞基。NMDAR通道的開放受配體和膜電位雙重控制，除神經(jīng)元去極化，NMDAR的激活還同時需要甘氨酸和谷氨酸分別與NR1和NR2結(jié)合［8］。靜息狀態(tài)時，Mg2+的電壓依賴性阻滯作用使突觸后膜的NMDAR功能抑制；當興奮性沖動傳入時，突觸前膜釋放谷氨酸和甘氨酸，使突觸后膜產(chǎn)生興奮性突觸后電位，減輕Mg2+的阻滯作用，鑲嵌在通道內(nèi)的Mg2+被電場力移開，通道開放，大量Ca2+內(nèi)流，激活長時程增強作用，參與突觸重塑、編碼記憶信息和學習記憶維持和鞏固。因此NMDAR功能障礙會引起各種精神和神經(jīng)癥狀。

3 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制

目前主流理論為OT產(chǎn)生抗NMDAR抗體，抗體穿越血-腦脊液屏障（BCSFB）并介導神經(jīng)元損傷［9］。過程如下：（1）OT含有凋亡腫瘤細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、炎性細胞和具有生發(fā)中心的三級淋巴結(jié)構(gòu)；（2）成熟的樹突狀細胞捕獲凋亡的腫瘤細胞釋放NMDAR抗原，并通過MHCⅡ類復合體將抗原片段呈遞給CD4+T細胞，誘導T細胞激活、分化和增殖?；罨腃D4+T細胞誘導B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白（Ig）G自身抗體。免疫細胞和自身抗體在血液和淋巴系統(tǒng)中循環(huán)，穿過BCSFB進入腦脊液；（3）自身抗體主要針對大腦的海馬體和前額葉皮層造成神經(jīng)元損傷，結(jié)合在NMDAR中NR1亞基的氨基末端結(jié)構(gòu)域的表位區(qū)域，誘導NMDAR交聯(lián)，破壞與Ephrin-B2受體等突觸蛋白的相互作用，最終引起NMDAR的內(nèi)化和降解，降低突觸內(nèi)和突觸外NMDAR數(shù)量。

3.1 OT組織中的異型神經(jīng)元和免疫細胞

OT組織中含有神經(jīng)膠質(zhì)組織、淋巴細胞聚集體和巨核異型神經(jīng)元。DAY等［10］研究發(fā)現(xiàn)OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者的腫瘤組織中存在呈節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤改變的異型神經(jīng)元。NOLAN等［11］指出腫瘤組織中神經(jīng)膠質(zhì)組織和具有生發(fā)中心的淋巴聚集體共定位，神經(jīng)纖維內(nèi)存在大量星形膠質(zhì)細胞群，未見成熟神經(jīng)元。成熟神經(jīng)元樹突形態(tài)良好，同時表達微管蛋白2（MAP2）和神經(jīng)元核抗原（NeuN），但OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者的腫瘤組織中有免疫表型為MAP2+/NeuN-的短柄突起小細胞，這種小細胞可能為損傷、退化的神經(jīng)元。JIANG等［12］有類似發(fā)現(xiàn)，與無腦炎OT患者相比，僅在抗NMDAR腦炎患者的OT組織中存在細胞形狀不規(guī)則、細胞核巨大、呈浮蛙樣的異型神經(jīng)元聚集，并對NMDAR亞基NR1、NR2A、NR2B具有強免疫反應性，免疫熒光顯示NMDAR亞基與IgG共定位，表明自身抗原可能來源于異型神經(jīng)元并觸發(fā)抗NMDAR腦炎。CHEFDEVILLE等［13］的研究顯示與無腦炎OT患者相比，抗NMDAR腦炎患者的OT組織中含有更多的神經(jīng)膠質(zhì)成分和免疫細胞，包括T細胞、B細胞和成熟樹突狀細胞，符合三級淋巴結(jié)構(gòu)，這些免疫細胞對神經(jīng)組織成分持續(xù)浸潤，其中IgG、IgA、漿細胞與神經(jīng)膠質(zhì)組織密切接觸，提示參與神經(jīng)膠質(zhì)組織觸發(fā)或維持免疫反應。MAKUCH等［14］提取OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者腫瘤組織中的B細胞并進行體外培養(yǎng)，產(chǎn)生出針對NR1的IgG，證實OT相關(guān)抗NMDAR腦炎與體液免疫介導的自身免疫反應存在聯(lián)系。推測患者的腫瘤組織內(nèi)存在異型神經(jīng)元并表達自身抗原，誘導體液免疫應答，淋巴細胞聚集體的生發(fā)中心中存在NR1和NR2亞基所對應的相應抗體，神經(jīng)膠質(zhì)組織也參與觸發(fā)及維持免疫反應，引起神經(jīng)元持續(xù)自身免疫損傷，導致成熟神經(jīng)元缺失，表現(xiàn)神經(jīng)功能障礙癥狀。

3.2 抗NMDAR抗體穿越BCSFB

患者的免疫細胞產(chǎn)生自身抗體穿越BCSFB進入腦脊液，介導神經(jīng)元損傷導致相應癥狀，但抗體穿越BCSFB的機制尚不清楚。HAMMER等［15］從抗NMDAR腦炎患者血清中提取抗NMDAR抗體并注入小鼠尾靜脈，健康野生型小鼠完整的BCSFB可有效阻止抗體進入海馬，但BCSFB缺陷的APOE-/-小鼠表現(xiàn)出自發(fā)活動降低。清蛋白商值（QAlb）是腦脊液清蛋白和血清清蛋白的比值，Qlim（Alb）是4+（年齡/15），BCSFB功能障礙定義為QAlbgt;Qlim（Alb）。WANG等［16］發(fā)現(xiàn)29.3%的抗NMDAR腦炎患者QAlbgt;Qlim（Alb），存在BCSFB功能障礙。YU等［17］研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)IgG合成增加與QAlb的變化顯著相關(guān)，BCSFB的損傷程度增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性免疫應答增強。并且OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素10（IL-10）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）水平升高［12］，TNF-α通過內(nèi)皮細胞間緊密連接蛋白的內(nèi)化調(diào)節(jié)BCSFB的通透性，GM-CSF可上調(diào)巨噬細胞或樹突狀細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，也促進造血祖細胞分化為髓系細胞，破壞BCSFB，促進血清抗體通過BCSFB轉(zhuǎn)移至腦脊液。患者常合并自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為高血壓和交感神經(jīng)興奮，從而增加BCSFB的通透性［18］。BCSFB與OT相關(guān)抗NMDAR腦炎密切相關(guān)，推測患者體內(nèi)免疫反應和炎癥浸潤破壞BCSFB完整性，導致BCSFB功能障礙，使抗NMDAR抗體穿越BCSFB。

3.3 OT組織中的鱗狀上皮組織

NMDAR在表皮角質(zhì)形成細胞的細胞膜上大量表達，對維持皮膚屏障穩(wěn)定起重要作用。OT組織通常起源于3個胚層，分別為外胚層、中胚層和內(nèi)胚層，其中神經(jīng)組織、毛發(fā)及皮膚附件均來源于外胚層，兩者在胚胎學上擁有共同受體，鱗狀上皮組織中NMDAR的表達可能有助于抗NMDAR腦炎的發(fā)生。CLARK等［19］指出若OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者的腫瘤組織中無神經(jīng)組織成分，鱗狀組織是唯一表達NMDAR的部位。XIAO等［20］同樣發(fā)現(xiàn)NR1亞基在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和淋巴細胞浸潤附近的鱗狀細胞組織中呈高表達。JIANG等［21］也指出除神經(jīng)組織外，OT的皮脂腺和鱗狀組織中NDMAR亞基染色也呈陽性。但由于回顧性研究存在偏差及樣本量較少，仍有待更進一步的研究驗證。

3.4 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎與基因

ZHAO等［22］研究顯示OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者的腫瘤組織中人類白細胞抗原（HLA）-A和HLA-DBR1水平顯著增高，推測OT組織中有某種自身抗原導致HLA-A和HLA-DRB1蛋白增加，產(chǎn)生的自身抗體通過BCSFB攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但目前沒有證據(jù)直接證明這一假設。XIAO等［20］研究也有同樣的發(fā)現(xiàn)，且HLA-A（+）和HLA-DRB1（+）細胞聚集更明顯，這兩個等位基因與增加多種自身免疫性疾病的易感性有關(guān)，但與OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的易感性關(guān)聯(lián)程度尚不明確，仍需進一步研究。

4 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)

4.1 抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)

急性或亞急性起病，前驅(qū)癥狀有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等，2周至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)典型癥狀，表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、記憶缺陷、意識減退、運動障礙、認知障礙、言語障礙、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性通氣不足和口面部不自主運動。60.9%合并OT的抗NMDAR腦炎患者以精神行為異常為首發(fā)癥狀，包括焦慮、妄想、狂躁、緊張等［23］?；颊叱０橛兴哒系K及中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害，表現(xiàn)為失眠、嗜睡、日間過度睡眠、睡眠覺醒周期紊亂、復視、共濟失調(diào)、偏癱等。

4.2 OT的臨床表現(xiàn)

缺乏特異性表現(xiàn)，多于影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，多為單側(cè)，腫瘤體積較大時可出現(xiàn)腹痛、腹部包塊、腹脹，也可能出現(xiàn)蒂扭轉(zhuǎn)、破裂、感染等并發(fā)癥，其中蒂扭轉(zhuǎn)最為常見，患者表現(xiàn)為突發(fā)性一側(cè)下腹劇痛，伴惡心、嘔吐，重者可有休克，系腹膜牽引絞窄所致。少數(shù)病人可能發(fā)生腫瘤破裂導致化學性腹膜炎。因OT無特異臨床癥狀，故OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者常因首發(fā)神經(jīng)和精神癥狀就診于神經(jīng)內(nèi)科，易誤診及漏診，需經(jīng)進一步檢查確診后轉(zhuǎn)入婦科行手術(shù)治療。

5 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的診斷

2016年GRAUS等［24］于Lancet Neurology提出抗NMDAR腦炎的診斷標準，分為擬診和確診，主要確診條件為臨床癥狀和抗NMDAR抗體陽性，見表1。OT篩查首選超聲，超聲無法確定時可選擇CT或MRI，目前缺乏特異性血清腫瘤標志物，有研究提示血清腫瘤標志物CA125、CA199、AFP水平升高可輔助診斷OT［25-27］。因OT缺乏特異臨床表現(xiàn)，OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者通常僅表現(xiàn)抗NMDAR腦炎相關(guān)癥狀，通過典型臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、腦電圖檢查及抗體檢驗確診抗NMDAR腦炎后，進一步完善影像學檢查發(fā)現(xiàn)并診斷OT，耗時長，易延誤治療，故年輕女性出現(xiàn)抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)時應立刻篩查卵巢腫瘤，以便婦科聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科進行早期診斷及治療。

6 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的治療

6.1 手術(shù)治療

OT相關(guān)抗NMDAR腦炎患者早期行手術(shù)切除腫瘤可顯著改善預后，且有助于減少腦炎復發(fā)，嚴重的全身和神經(jīng)并發(fā)癥不應被視為手術(shù)禁忌證［28］。若OT在體內(nèi)長期存在，持續(xù)的抗原呈遞會誘導生成長壽命漿細胞，增加抗體親和力，使后期腫瘤切除和免疫治療無效。沒有檢測到OT的抗NMDAR腦炎患者，不建議行預防性卵巢切除術(shù)。MASGHATI等［29］報道了一對同卵雙胞胎患者，2例患者的盆腔超聲、CT及MRI均未發(fā)現(xiàn)卵巢病變，且免疫治療均無效，其中1例患者繼續(xù)接受免疫抑制藥物，最終死亡，尸檢未發(fā)現(xiàn)OT，另一例患者行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，病理檢查卵巢及輸卵管未見異常，術(shù)后繼續(xù)接受免疫治療，病情逐漸緩解，最終康復。提示卵巢可能含有在影像檢查中看不到的卵巢微畸胎瘤，建議免疫治療效果欠佳的難治性抗NMDAR腦炎患者行卵巢切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果為未成熟卵巢畸胎瘤的患者，除手術(shù)及免疫治療外，還應行化療等抗腫瘤治療。對于妊娠期患者，有個案報道顯示手術(shù)切除OT和一線免疫治療有效緩解臨床癥狀，并可加快分娩或終止妊娠后的恢復［30］。妊娠期行卵巢腫物切除術(shù)不會增加胎兒畸形或死胎的風險，在加強圍術(shù)期管理的基礎上，可首選腹腔鏡手術(shù)。對于妊娠中期患者，若免疫治療可有效控制癥狀，可選擇維持治療至妊娠晚期，若病情進展，必要時需行手術(shù)切除OT或剖宮產(chǎn)以獲得較好的妊娠結(jié)局［31］。

6.2 免疫治療

手術(shù)聯(lián)合免疫治療可更快緩解患者臨床癥狀、縮短治療時間并減少嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［32］。免疫治療包括一線、二線及三線免疫治療，藥物、適應證、作用機制及并發(fā)癥見表2［33-34］。一線免疫治療包括類固醇皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換；二線免疫治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等。一些妊娠期患者在一線免疫治療失敗后對二線免疫治療有反應，但由于致畸性和早產(chǎn)的風險，在胎兒存活時應避免使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗［30］；三線免疫治療包括硼替佐米、托珠單抗和阿那白滯素等。

7 OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的預后

OT相關(guān)NMDAR腦炎患者其中約80%可完全康復或僅有輕微后遺癥，煩躁易怒是最普遍、最持久的精神癥狀，少數(shù)病例嚴重致殘甚至死亡，這些患者通常伴有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、嚴重并發(fā)癥、病理結(jié)果為未成熟性畸胎瘤或治療延誤［9］。國內(nèi)一項單中心前瞻性研究顯示［35］，患者在接受治療后的1年內(nèi)，94.1%病情好轉(zhuǎn)，2.3%死亡，17.3%復發(fā)，血清和腦脊液抗NMDAR抗體滴度越高，預后越差。大多數(shù)患者在初次治療后2年內(nèi)初次復發(fā)，但也有6年后初次復發(fā)的病例，故需要對患者進行長期隨訪。早期切除OT聯(lián)合免疫治療可降低復發(fā)風險和顯著改善長期預后，防止更嚴重的神經(jīng)退化。因此，早期發(fā)現(xiàn)、識別OT相關(guān)NMDAR腦炎并及時治療十分重要。對于妊娠期患者，妊娠中晚期患者的胎兒結(jié)局通常優(yōu)于妊娠早期患者［31］。有研究納入13例妊娠期抗NMDAR腦炎病案報道并進行分析［30］，其中5例合并OT，1例出現(xiàn)肌張力障礙，1例死于交叉感染，其余患者均恢復良好，除3例胎兒流產(chǎn)、2例新生兒存在神經(jīng)后遺癥，其余新生兒均健康。因NMDAR在大腦發(fā)育中起重要作用，故新生兒需要長期隨訪。

8 合并抗NMDAR腦炎的其他婦科腫瘤

除OT外，抗NMDAR腦炎還與多種腫瘤相關(guān)，如小細胞肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺癌；與婦科相關(guān)的腫瘤有卵巢癌［28］、卵巢黏液性囊腺瘤［36］和卵巢囊性腺纖維瘤［37］。合并卵巢黏液性囊腺瘤及卵巢囊性腺纖維瘤的患者均行手術(shù)切除患側(cè)卵巢和輸卵管，并接受免疫治療，均恢復良好未見復發(fā)。目前僅發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤合并抗NMDAR腦炎，其他女性生殖器如宮頸、子宮體、輸卵管等尚無發(fā)現(xiàn)，其相關(guān)性及發(fā)病機制仍待進一步探討。

9 總結(jié)與展望

OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制復雜，缺乏早期診斷的生物標志物，易漏診、誤診及延誤治療時機。若年輕女性出現(xiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作等應考慮抗NMDAR腦炎，盡早查找腫瘤及檢測血清和腦脊液抗NMDAR抗體，診斷本病后應早期切除OT并結(jié)合免疫治療改善預后。更深入探索OT相關(guān)抗NMDAR腦炎的分子機制，尋找更有效的藥物及新型治療方法，將成為提高臨床治療效果的關(guān)鍵。

作者貢獻：張珊提出研究思路和命題，檢索文獻并收集整理，起草、撰寫論文；張萌收集文獻、修訂論文；徐欣、廖麗鑫負責檢索、整理文獻；孫明軍、馬海燕負責修訂論文；張海濱、郭鈺珍負責審核和監(jiān)督管理，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

DALMAU J，TüZüN E，WU H Y，et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］. Ann Neurol，2007，61（1）：25-36. DOI：10.1002/ana.21050.

TITULAER M J，MCCRACKEN L，GABILONDO I，et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study［J］. Lancet Neurol，2013，12（2）：157-165. DOI：10.1016/S1474-4422（12）70310-1.

LIU Y B，TIAN Y P，GUO R Y，et al. Anti-NMDA receptor encephalitis：retrospective analysis of 15 cases，literature review，and implications for gynecologists［J］. J Healthc Eng，2022，2022：4299791. DOI：10.1155/2022/4299791.

DING J，ZHOU H H，MA Q R，et al. Expression of NR1 and apoptosis levels in the hippocampal cells of mice treated with MK?801［J］. Mol Med Rep，2017，16（6）：8359-8364. DOI：10.3892/mmr.2017.7674.

NEUPANE C，SHARMA R，PAI Y H，et al. High salt intake recruits tonic activation of NR2D subunit-containing extrasynaptic NMDARs in vasopressin neurons［J］. J Neurosci，2021，41（6）：1145-1156. DOI：10.1523/JNEUROSCI.1742-20.2020.

CRAWLEY O，CONDE-DUSMAN M J，PéREZ-OTA?O I. GluN3A NMDA receptor subunits：more enigmatic than ever？［J］. J Physiol，2022，600（2）：261-276. DOI：10.1113/JP280879.

FRANCHINI L，CARRANO N，LUCA M D，et al. Synaptic GluN2A-containing NMDA receptors：from physiology to pathological synaptic plasticity［J］. Int J Mol Sci，2020，21（4）：1538. DOI：10.3390/ijms21041538.

HANSEN K B，YI F，PERSZYK R E，et al. Structure，function，and allosteric modulation of NMDA receptors［J］. J Gen Physiol，2018，150（8）：1081-1105. DOI：10.1085/jgp.201812032.

LIN J F，WANG M J，WANG J R，et al. Ovarian teratoma-related paraneoplastic neurological syndromes［J］. Front Oncol，2022，12：892539. DOI：10.3389/fonc.2022.892539.

DAY G S，LAIQ S，TANG-WAI D F，et al. Abnormal neurons in teratomas in NMDAR encephalitis［J］. JAMA Neurol，2014，71（6）：717-724. DOI：10.1001/jamaneurol.2014.488.

NOLAN A，BUZA N，MARGETA M，et al. Ovarian teratomas in women with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：topography and composition of immune cell and neuroglial populations is compatible with an autoimmune mechanism of disease［J］. Am J Surg Pathol，2019，43（7）：949-964. DOI：10.1097/PAS.0000000000001249.

JIANG X Y，LEI S，ZHANG L，et al. Co-expression of NMDA-receptor subunits NR1，NR2A，and NR2B in dysplastic neurons of teratomas in patients with paraneoplastic NMDA-receptor-encephalitis：a retrospective clinico-pathology study of 159 patients［J］. Acta Neuropathol Commun，2020，8（1）：130. DOI：10.1186/s40478-020-00999-2.

CHEFDEVILLE A，TREILLEUX I，MAYEUR M E，et al. Immunopathological characterization of ovarian teratomas associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Acta Neuropathol Commun，2019，7（1）：38. DOI：10.1186/s40478-019-0693-7.

MAKUCH M，WILSON R，AL-DIWANI A，et al. N-methyl-D-aspartate receptor antibody production from germinal center reactions：therapeutic implications［J］. Ann Neurol，2018，83（3）：553-561. DOI：10.1002/ana.25173.

HAMMER C，STEPNIAK B，SCHNEIDER A，et al. Neuropsychiatric disease relevance of circulating anti-NMDA receptor autoantibodies depends on blood-brain barrier integrity［J］. Mol Psychiatry，2014，19（10）：1143-1149. DOI：10.1038/mp.2013.110.

WANG R，GUAN H Z，REN H T，et al. CSF findings in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor-encephalitis［J］. Seizure，2015，29：137-142. DOI：10.1016/j.seizure.2015.04.005.

YU Y C，WU Y，CAO X L，et al. The clinical features and prognosis of anti-NMDAR encephalitis depends on blood brain barrier integrity［J］. Mult Scler Relat Disord，2021，47：102604. DOI：10.1016/j.msard.2020.102604.

DALMAU J，ARMANGUé T，PLANAGUMà J，et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists：mechanisms and models［J］. Lancet Neurol，2019，18（11）：1045-1057. DOI：10.1016/S1474-4422（19）30244-3.

CLARK R M，LYNCH M P，KOLP R，et al. The N-methyl-D-aspartate receptor，a precursor to N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，is found in the squamous tissue of ovarian teratomas［J］. Int J Gynecol Pathol，2014，33（6）：598-606. DOI：10.1097/PGP.0000000000000104.

XIAO Y Y，LI J，LIU L J，et al. Clinicopathological characteristics of dysplastic teratomous neuroglia with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Clin Immunol，2020，210：108271. DOI：10.1016/j.clim.2019.108271.

JIANG H Y，YE H X，WANG Y F，et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma in south china-clinical features，treatment，immunopathology，and surgical outcomes of 21 cases［J］. Dis Markers，2021，2021：9990382. DOI：10.1155/2021/9990382.

ZHAO X Y，LI J，ZHU Q，et al. HLA-A and HLA-DRB1 may play a unique role in ovarian teratoma-associated anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Reprod Biol Endocrinol，2020，18（1）：107. DOI：10.1186/s12958-020-00661-5.

李善姬，狄文，王登鳳，等. 卵巢畸胎瘤相關(guān)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床診治中國專家共識（2022年版）［J］. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022，38（9）：900-906. DOI：10.19538/j.fk2022090109.

GRAUS F，TITULAER M J，BALU R，et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis［J］. Lancet Neurol，2016，15（4）：391-404. DOI：10.1016/S1474-4422（15）00401-9.

CHOI W K，LEE D H，CHO D H，et al. Primary malignant melanoma arising from ruptured ovarian mature cystic teratoma with elevated serum CA 19-9：a case report and review of literature［J］. BMC Womens Health，2019，19（1）：149. DOI：10.1186/s12905-019-0853-8.

MA?GORZATA S ?，ANNA K G，RESZE? J，et al. Growing teratoma syndrome and gliomatosis peritonei in a 15-year-old girl with immature ovarian teratoma：case report and review of the literature［J］. J Pediatr Adolesc Gynecol，2021，34（6）：885-889. DOI：10.1016/j.jpag.2021.07.009.

RAO S，SMITH D A，GULER E，et al. Past，present，and future of serum tumor markers in management of ovarian cancer：a guide for the radiologist［J］. Radiographics，2021，41（6）：1839-1856. DOI：10.1148/rg.2021210005.

DAI Y，ZHANG J J，REN H T，et al. Surgical outcomes in patients with anti-N-methyl D-aspartate receptor encephalitis with ovarian teratoma［J］. Am J Obstet Gynecol，2019，221（5）：485.e1-485.e10. DOI：10.1016/j.ajog.2019.05.026.

MASGHATI S，NOSRATIAN M，DORIGO O. Anti-N-methyl-aspartate receptor encephalitis in identical twin sisters：role for oophorectomy［J］. Obstet Gynecol，2014，123（2 Pt 2 Suppl 2）：433-435. DOI：10.1097/AOG.0000000000000078.

HUANG Q Y，XIE Y，HU Z P，et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：a review of pathogenic mechanisms，treatment，prognosis［J］. Brain Res，2020，1727：146549. DOI：10.1016/j.brainres.2019.146549.

GU J X，CHEN Q，GU H D，et al. Research progress in teratoma-associated anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：the gynecological perspective［J］. J Obstet Gynaecol Res，2021，47（11）：3749-3757. DOI：10.1111/jog.14984.

WU C Y，WU J D，CHEN C C. The association of ovarian teratoma and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：an updated integrative review［J］. Int J Mol Sci，2021，22（20）：10911. DOI：10.3390/ijms222010911.

NGUYEN L，WANG C. Anti-NMDA receptor autoimmune encephalitis：diagnosis and management strategies［J］. Int J Gen Med，2023，16：7-21. DOI：10.2147/IJGM.S397429.

SEERY N，BUTZKUEVEN H，O'BRIEN T J，et al. Contemporary advances in anti-NMDAR antibody （ab）-mediated encephalitis［J］. Autoimmun Rev，2022，21（4）：103057. DOI：10.1016/j.autrev.2022.103057.

XU X L，LU Q，HUANG Y，et al. Anti-NMDAR encephalitis：a single-center，longitudinal study in China［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2020，7（1）：e633. DOI：10.1212/NXI.0000000000000633.

CHO E H，BYUN J M，PARK H Y，et al. The first case of Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis （Anti-NMDAR encephalitis） associated with ovarian mucinous cystadenoma：a case report［J］. Taiwan J Obstet Gynecol，2019，58（4）：557-559. DOI：10.1016/j.tjog.2019.05.022.

FRUNZA-STEFAN S，WHITLATCH H B，RAO G G，et al. Unusual case of anti-N-methyl-D-aspartic acid-receptor（NMDA-R） encephalitis and autoimmune polyglandular syndrome（APS）［J］. BMJ Case Rep，2018，2018：bcr2018224821. DOI：10.1136/bcr-2018-224821.

（本文編輯：趙躍翠）

*通信作者：郭鈺珍，教授；E-mail：guoyz@lzu.edu.cn

基金項目：甘肅省自然科學基金資助項目（22JR11RA073）

引用本文：張珊，張萌，徐欣，等. 卵巢畸胎瘤相關(guān)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎發(fā)病機制及診療研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（24）：3038-3043，3050. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0363.［www.chinagp.net］

ZHANG S，ZHANG M，XU X，et al. Advances in pathogenesis，diagnosis and treatment of ovarian teratoma associated anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis［J］. Chinese General Practice，2024，27（24）：3038-3043，3050.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.