生物制劑時(shí)代中醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎的探討

[摘要]"強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)受累為主而呈慢性、進(jìn)行性加重且無法徹底根治的自身免疫性疾病。自生物制劑陸續(xù)獲批上市后，其以靶向精準(zhǔn)、起效迅速、相對安全的特點(diǎn)迅速成為AS治療的優(yōu)勢手段。隨之而來的療效衰減、停藥復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)等問題，是治療過程中的難點(diǎn)，同樣是中醫(yī)中藥發(fā)揮優(yōu)勢的關(guān)鍵點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)以其整體性、個(gè)性化的獨(dú)特優(yōu)勢，可與生物制劑協(xié)同增效、實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)，對生物制劑療效欠佳或減停復(fù)發(fā)者進(jìn)行有效控制；以治未病思想為指導(dǎo)，體病同治、減毒防變，對可能或已出現(xiàn)“緩解后綜合征”及不良反應(yīng)者施以妥當(dāng)干預(yù)。將二者結(jié)合實(shí)現(xiàn)更大化的治療效益，是惠及患者與學(xué)科發(fā)展的舉措。

[關(guān)鍵詞]"生物制劑；強(qiáng)直性脊柱炎；大僂；中醫(yī)中藥

[中圖分類號]"R242；R593""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.028

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是脊柱關(guān)節(jié)病最典型的臨床亞型，通常始于骶髂關(guān)節(jié)炎，以脊柱融合成“竹節(jié)樣改變”為終點(diǎn)[1]。AS起病隱匿，呈慢性、進(jìn)行性加重，其癥狀反復(fù)且無徹底根治方案。近來生物制劑在風(fēng)濕免疫疾病中的臨床應(yīng)用逐漸增多，展現(xiàn)出良好的治療前景[2-3]。在AS漫長的治療周期中，將生物制劑同中醫(yī)藥結(jié)合起來，實(shí)現(xiàn)治療效益最大化，是惠及患者與學(xué)科發(fā)展的舉措。本文就生物制劑背景下中醫(yī)中藥的治療策略做簡單探討。

1""生物制劑時(shí)代AS的治療現(xiàn)狀

1.1""現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AS的手段與困難

干預(yù)AS常用的藥物包括非甾體抗炎藥（nonsteroidal"anti-inflammatory"drug，NSAID）、傳統(tǒng)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥物、皮質(zhì)類固醇藥物及生物制劑。NSAID作為AS治療的一線用藥，可有效緩解患者的疼痛，但對改善疾病活動(dòng)度和延緩疾病進(jìn)展的作用并不理想，約1/3的患者表現(xiàn)為無反應(yīng)或不耐受，且長期使用NSAID可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致消化道潰瘍出血[4]。傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物及皮質(zhì)類固醇藥物主要適用于合并外周癥狀的AS，但對中軸癥狀的幫助較輕微[5]。

自2003年首個(gè)改善病情的生物抗風(fēng)濕藥物——腫瘤壞死因子-α抑制劑依那西普上市以來，生物制劑逐漸成為AS治療的新選擇[6]。生物制劑具有靶向明確、作用迅速、安全有效等優(yōu)勢，是目前國內(nèi)外治療AS效果最佳的藥物[7]。然而值得注意的是，許多問題正逐漸暴露出來：①增加共患他病的風(fēng)險(xiǎn)。感染是生物制劑廣泛應(yīng)用以來與其相關(guān)的最常見不良反應(yīng)，患者可出現(xiàn)包括呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染等在內(nèi)的不良事件。此外，最令人擔(dān)憂的是腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的增高。②臨床應(yīng)用存在復(fù)雜性。包括生物制劑種類的選擇、減停及轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)的把握等，目前尚無充分依據(jù)和明確指導(dǎo)原則[8]。③“緩解后綜合征”的出現(xiàn)[9]。對被評估為疾病緩解狀態(tài)的AS患者而言，殘余疼痛通常是最先被注意到的遺留癥狀。此外，還可能出現(xiàn)疲倦乏力、睡眠障礙、情緒異常等一系列臨床表現(xiàn)，這是生物制劑取得療效后急需解決的新問題。

1.2""中醫(yī)學(xué)治療AS的認(rèn)識與策略

根據(jù)對AS臨床癥狀與疾病發(fā)展的認(rèn)識，歷代醫(yī)家提出不同的病名，總以“大僂”“背僂”“脊痹”“脊強(qiáng)”等論治[10]。目前學(xué)界公認(rèn)的病名“大僂”，最初見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！伴_闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為本病是內(nèi)外病因共同作用的結(jié)果。腎督虛弱、腠理開合失司為其內(nèi)因，寒邪侵襲為其外因，日久氣血凝滯，筋絡(luò)失養(yǎng)，則見背脊俯曲、活動(dòng)不利。因所述癥狀與AS晚期的臨床表現(xiàn)相似，焦樹德教授將二者聯(lián)系起來，并據(jù)此完善其病因病機(jī)、辨證分型和診治方案[11-12]。

中醫(yī)學(xué)對本病的認(rèn)識與治法在科學(xué)論證與學(xué)術(shù)爭鳴中不斷進(jìn)步。朱良春認(rèn)為，AS病在腰尻、脊柱，腎督虧虛是疾病本質(zhì)，諸邪及痰、瘀等病理產(chǎn)物是發(fā)病誘因，故治以益腎壯督、蠲痹通絡(luò)[13]。焦樹德認(rèn)為AS較一般風(fēng)寒濕痹更為復(fù)雜，腎虛寒凝入骨是其病機(jī)特點(diǎn)，遂立補(bǔ)腎祛寒大法，擬補(bǔ)腎強(qiáng)督系列方治之[14]。閻小萍在長期臨證中建立“寒熱為綱”的辨證體系，形成“五連環(huán)、綜合強(qiáng)化序貫”的治療原則，創(chuàng)大量行之有效的驗(yàn)方[15]。通過把握整體方向，制定個(gè)性化方案，正是中醫(yī)學(xué)治病的優(yōu)勢所在。

2""立足中醫(yī)藥聯(lián)合生物制劑的理論支撐

2.1""生物制劑精準(zhǔn)靶向網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)

人體內(nèi)各細(xì)胞、細(xì)胞因子和信號通路互相協(xié)同，構(gòu)建復(fù)雜而精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)外界各種因素作用超過機(jī)體可承受的限度，免疫耐受遭到破壞，抑炎因子和促炎因子的動(dòng)態(tài)平衡被打破，局部靶組織轉(zhuǎn)向促炎狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[16-17]。而無論炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)還是慢性炎癥狀態(tài)的維持，均有賴于細(xì)胞因子的調(diào)控。

基于對細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識，生物制劑的研發(fā)快速進(jìn)展。通過靶向拮抗特定的致病細(xì)胞因子或信號通路，干預(yù)機(jī)體調(diào)控過程，這一作用特點(diǎn)使生物制劑具備快速而精準(zhǔn)的療效，卻也因此存在局限。細(xì)胞因子的生理功能具有多向和互補(bǔ)性，當(dāng)生物制劑進(jìn)入機(jī)體，靶向阻斷某一致炎細(xì)胞因子以影響其平行相關(guān)的生理過程，為實(shí)現(xiàn)功能代償，另一些處于抑制狀態(tài)的細(xì)胞因子可能活躍起來[18]。細(xì)胞因子主從地位的變化，造成患者用藥反應(yīng)的多樣化和疾病控制的差異性。理論上機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子的變化可通過定量檢測進(jìn)行評估，但目前僅以循環(huán)為主，對局部組織如脊柱、關(guān)節(jié)腔的細(xì)胞因子水平變化無法及時(shí)反饋，加之生物制劑本身的復(fù)雜性與抗藥抗體的存在，動(dòng)態(tài)監(jiān)測實(shí)際存在困難[19]。

2.2""中醫(yī)中藥多途徑影響機(jī)體平衡

如果說生物制劑的作用是定點(diǎn)擊破，迅速解除主要威脅，那么具備多靶點(diǎn)干預(yù)能力的中醫(yī)中藥則是清掃戰(zhàn)場、維持穩(wěn)定的重要力量。在中醫(yī)學(xué)整體觀指導(dǎo)下，完整、統(tǒng)一地認(rèn)識疾病，可對疾病發(fā)展過程中各階段變化的本質(zhì)做出判斷。現(xiàn)代研究認(rèn)為中藥“協(xié)同增效”和“減毒防變”作用的實(shí)現(xiàn)，除了通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，還涉及穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)pH、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、影響線粒體代謝和干預(yù)細(xì)胞核內(nèi)部重要蛋白分布和蛋白通路等多個(gè)方面，即以多途徑作用于多靶點(diǎn)，協(xié)助機(jī)體重新建立動(dòng)態(tài)平衡[20]。

中醫(yī)根據(jù)邪正對立抗?fàn)?、消長進(jìn)退的關(guān)系來預(yù)防、判斷和治療疾病，正勝邪退，則病情向愈[21]。部分患者在單用生物制劑后，輕度疼痛持續(xù)不緩解，未能實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療，此時(shí)借助中藥扶助正氣，或能增加驅(qū)邪外出的機(jī)會(huì)，突破藥效平臺(tái)，提高療效[22]。在接受生物制劑治療的患者中，多達(dá)1/3的患者產(chǎn)生抗藥抗體，這是治療后期療效下降的重要原因[23]。此時(shí)施以中藥干預(yù)，可通過雙向調(diào)整機(jī)體免疫，抑制抗藥抗體反應(yīng)，維持生物制劑療效[24]。病情漸趨穩(wěn)定時(shí)，中藥則能協(xié)助生物制劑撤減，延長用藥間隔時(shí)間；而對無法長期使用生物制劑維持的患者，聯(lián)合序貫服用中藥可在停藥后穩(wěn)定病勢，延緩復(fù)發(fā)[25]。

AS病情遷延，長期的邪正斗爭易損傷正氣，變生他病。通過判斷機(jī)體氣血陰陽之盛衰，損有余而補(bǔ)不足，改善體質(zhì)偏頗，可預(yù)防生物制劑使用中不良事件的發(fā)生。期間常見的各種感染、皮疹、肝腎損害，均能用中醫(yī)學(xué)對藥物毒副作用的認(rèn)識加以解釋。此外，基于中醫(yī)學(xué)理論對主癥與兼癥的認(rèn)識，中醫(yī)中藥可在治療全過程中處理好疾病的主次矛盾問題，對乏力、多汗、失眠等共病的調(diào)節(jié)具有不可替代的作用。

3""把握中醫(yī)藥發(fā)揮作用的關(guān)鍵時(shí)機(jī)

3.1""生物制劑療效欠佳或減停復(fù)發(fā)

抗炎治療無法有效控制疼痛的情況，在AS患者中不難見到。盡管引入生物制劑，各國仍保有較高的止痛藥物使用比例，部分患者無法實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療。此外，出于對不良反應(yīng)的擔(dān)憂及經(jīng)濟(jì)條件限制等原因，部分患者提出延長用藥間隔與停藥的需求，隨之而來的是減停復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

針對生物制劑控制欠佳或減停后復(fù)發(fā)者，中醫(yī)以大僂急性期論治，臨床常見氣虛血瘀證、風(fēng)濕熱痹證與風(fēng)寒濕痹證。氣血不足者，循運(yùn)無力，血滯脈中而生瘀，此類患者常表現(xiàn)為腰背疼痛如刺，痛有定處，日輕夜重，僵硬難以轉(zhuǎn)側(cè)，舌暗或有瘀點(diǎn)，脈沉澀或細(xì)澀。治以補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)，方用補(bǔ)陽還五湯合失笑散，酌加乳香、沒藥、三棱、莪術(shù)、雞血藤、麻黃、石膏、蒼術(shù)等。雖為氣虛血瘀之證，外因不離風(fēng)濕致患。與麻黃、石膏、蒼術(shù)配伍，意在寒熱同調(diào)，取越婢加術(shù)湯解肌發(fā)表、燥濕利水之義，使邪有去路。若見舌下絡(luò)脈瘀紫，伴見肌膚甲錯(cuò)、雙目黧黑、瘀血甚重者，酌加血竭或三七粉吞服活血定痛；腰背疼痛劇烈者，可加王不留行、鬼箭羽、地楓皮、鳥不宿強(qiáng)化祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛之效。方中多活血藥，尤其配伍血竭或三七粉者易傷及胃腑，故可予大棗益氣和胃?；颊呤茱L(fēng)濕熱邪侵犯日久，濕熱入里結(jié)聚，病勢難遏，或是逢受邪氣使疾病復(fù)作，常見腰背疼痛僵硬，伴諸濕熱見癥，舌紅苔黃，脈弦數(shù)或滑數(shù)者，治以清熱祛濕，通絡(luò)止痛，方用五味消毒飲合越婢湯，加秦艽、威靈仙、徐長卿、青風(fēng)藤、連翹、蒼術(shù)等。而外感風(fēng)寒濕邪者，常見腰背冷痛，得溫則舒，伴諸寒濕見癥，舌淡苔白，脈沉遲者，治以散寒通絡(luò)、祛濕止痛，方擬獨(dú)活寄生湯去細(xì)辛、茯苓，加附子、羌活等。不同于濕熱痹阻者來勢迅疾，需大力祛邪，寒濕痹阻者雖應(yīng)急解寒凝，但也應(yīng)顧及機(jī)體肝腎不足、氣血虛羸的本質(zhì)，不補(bǔ)肝腎、和氣血，則寒濕無以去除。

3.2""生物制劑療程中“緩解后綜合征”

生物制劑療程中出現(xiàn)的“緩解后綜合征”，同樣是中醫(yī)中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢發(fā)揮的突破點(diǎn)。殘余疼痛是其中最重要的一個(gè)部分，盡管輔助檢查評估疾病處于緩解期，但主觀疼痛仍持續(xù)存在，此時(shí)中醫(yī)以大僂慢性期論治，臨床常見腎陽虛證與腎陰虛證。

患者背脊酸痛，活動(dòng)時(shí)尤為明顯，背部及下肢畏寒怕風(fēng)，伴諸陽虛見癥，舌淡胖苔白，脈沉細(xì)無力者，治以補(bǔ)腎強(qiáng)筋，溫陽通絡(luò)，擬虛痹1、6、7號方加鎖陽、巴戟天等。浙江省中醫(yī)院宋欣偉教授根據(jù)多年臨證治痹經(jīng)驗(yàn)，擬虛痹系列方七張。其中虛痹1號方系黃芪、黨參、白術(shù)；虛痹2號方為太子參、麥冬、石斛；6號方取六味地黃丸之“三補(bǔ)”熟地、山萸肉、山藥，配伍制玉竹、制黃精、女貞子、墨旱蓮；7號方為桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、杜仲、狗脊。若腰膝冷痛、乏力明顯，或見陽痿早泄、火衰精寒者，可與仙茅、仙靈脾峻補(bǔ)腎陽，散寒祛濕?；颊哐ニ彳洘o力，或時(shí)有肢節(jié)酸楚煩疼，伴諸陰虛見癥，舌紅苔薄少，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)者，治以滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰通絡(luò)，擬虛痹2、6、7號方去熟地、萸肉、山藥，加茺蔚子、桑椹、制鱉甲、制龜甲等。配伍桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、杜仲、狗脊，立足“陰陽互根互用”的理論，意在陽中求陰，使“陰得陽升而泉源不竭”。

此外，部分患者可表現(xiàn)為乏力、多汗等中醫(yī)“體虛”癥狀及納寐、二便、情志的改變，均可歸于中醫(yī)風(fēng)濕雜病范疇論治。乏力中醫(yī)辨病為虛勞者，需隨五臟氣血陰陽論治，常用方劑參照四君子湯、四物湯、左歸丸、右歸丸等；多汗中醫(yī)辨病為汗證者，常用方劑參照玉屏風(fēng)散、歸脾湯、當(dāng)歸六黃散等。胃納不佳者多配伍炒谷芽、炒麥芽、焦六曲、雞內(nèi)金；噯氣者配伍木香、香附、延胡索；反酸者配伍煅瓦楞子、烏賊骨。夜寐不安者常用方劑參照酸棗仁湯、天王補(bǔ)心丹，常用藥物包括酸棗仁、柏子仁、靈芝、琥珀等。便秘者常用方劑參照麻子仁丸、增液湯、承氣湯，常用藥物包括大黃、枳實(shí)、厚樸、火麻仁等。AS病程遷延，尤其使用生物制劑治療的患者，多為傳統(tǒng)治療3個(gè)月以上無法達(dá)標(biāo)者，易出現(xiàn)煩躁、焦慮、多思等情緒異常。其中多慮多思、悲傷易哭者，可參照逍遙散、甘麥大棗湯，配伍旋覆花、代代花、香櫞花、玫瑰花等藥物；心胸憋悶、喜嘆息者，可配伍瓜蔞、薤白、丹參、郁金、青皮、陳皮、檀香、降香、砂仁、豆蔻等藥物。

3.3""生物制劑使用后不良反應(yīng)

生物制劑作為醫(yī)學(xué)進(jìn)步的產(chǎn)物，在治療疾病時(shí)，仍無法避免不良事件的發(fā)生。生物制劑的使用增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，中醫(yī)中藥的干預(yù)能在疾病尚未發(fā)生之前，扼其勢頭、救于萌發(fā)；對已感邪發(fā)病者，可祛邪外出，治療感染。概括其作用即未病先防與既病防變。

未病者重顧護(hù)正氣、平調(diào)陰陽，可根據(jù)臟腑氣血陰陽偏頗選用補(bǔ)中益氣湯、歸脾湯、六味地黃丸、金匱腎氣丸等方；既病者需辨病位、病性，靈活取藥。肺部感染多以咳嗽、風(fēng)溫論治，常用銀翹散、三子養(yǎng)親湯、千金葦莖湯等治之；尿路感染對應(yīng)中醫(yī)淋證，常治以八正散、沉香散等，常用藥物以瞿麥、萹蓄、萆薢、車前子、海金沙、虎杖為代表；皮疹伴瘙癢者，總以祛風(fēng)解毒為治療思路，兼顧補(bǔ)血活血、化濕行氣，以麻黃、浮萍、西河柳為用藥基礎(chǔ)，隨證配伍。

4""小結(jié)

中西醫(yī)學(xué)各有所長，且都在科學(xué)研究與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中快速發(fā)展。如何找準(zhǔn)二者定位，實(shí)現(xiàn)治療效益的最大化，是生物制劑時(shí)代亟需解決的問題。生物制劑靶向精準(zhǔn)、見效迅速，是臨床治療AS的優(yōu)勢手段，但雙刃劍的另一面是療效衰減、停藥復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)等諸多問題。其治療過程中的難點(diǎn)，是中醫(yī)藥繼續(xù)發(fā)揮優(yōu)勢的關(guān)鍵點(diǎn)。在中醫(yī)學(xué)治痹整體觀指導(dǎo)下，因時(shí)、因地、因人制定個(gè)性化干預(yù)措施，體病同調(diào)，增效減毒，可更好地滿足臨床需求。而現(xiàn)階段關(guān)于生物制劑與中醫(yī)藥聯(lián)合治療AS的療效證據(jù)與機(jī)制探索尚十分缺乏，有待更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究的驗(yàn)證與應(yīng)用推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–17）

（修回日期：2024–02–01）