沙利度胺治療強直性脊柱炎的療效分析

李廣科　袁耀

【摘要】 目的 分析沙利度胺治療強直性脊柱炎（AS）的臨床療效。方法 60例強直性脊柱炎患者隨機分為對照組和治療組， 每組30例。對照組采用柳氮磺胺吡啶（SASP）治療， 治療組采用沙利度胺治療， 觀察兩組患者的C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、擴胸度、枕臂試驗、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）、臨床緩解時間情況， 同時比較兩組治療總有效率。結(jié)果 治療組患者的各項指標情況在治療后均優(yōu)于對照組（P<0.05）；且治療組總有效率為93.3%， 明顯高于對照組的80.0%（P<0.05）。結(jié)論 沙利度胺治療強直性脊柱炎能夠有效緩解癥狀， 治療效果顯著， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 強直性脊柱炎；沙利度胺；柳氮磺胺吡啶；療效；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.23.001

【Abstract】 Objective To analyze clinical effect by thalidomide in the treatment of ankylosing spondylitis （AS）. Methods A total of 60 patients with ankylosing spondylitis were randomly divided into control group and treatment group， with 30 cases in each group. The control group received salicylazosulfapyridine （SASP） for treatment， and the treatment group received thalidomide for treatment. Observation was made on C-reactive protein， erythrocyte sedimentation rate， peripheral swollen joint count， chest expansion degree， arm pillow test， Bath ankylosing spondylitis disease activity index （BASDAI）， and clinical relief time in both groups. Comparison was made on total effective rate between the two groups. Results The treatment group had all better indexes after treatment than the control group （P<0.05）. The treatment group also had obviously higher total effective rate as 93.3% than 80.0% in the control group （P<0.05）. Conclusion Thalidomide can effectively relieve symptoms in treating ankylosing spondylitis， along with precisely curative effect. It is worth clinical promotion.

【Key words】 Ankylosing spondylitis； Thalidomide； Salicylazosulfapyridine； Curative effect； Safety

強直性脊柱炎是一種以中軸關(guān)節(jié)慢性進行性炎癥為主的全身性自身疾病， 與機體免疫異常相關(guān)。傳統(tǒng)上多采用柳氮磺吡啶（SSZ）、甲氨蝶呤（MTX）治療， 但效果并不理想[1， 2]。許多患者在青年時期出現(xiàn)畸形和功能受限， 嚴重影響生活質(zhì)量， 給家庭社會均帶來很大的負擔。腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑可快速減輕強直性脊柱炎疾病活動， 改善患者的生活質(zhì)量， 目前在臨床上廣泛應(yīng)用。但由于價格昂貴， 許多患者在經(jīng)濟上不能承受。而且這類藥物增加結(jié)核， 乙肝這類疾病患病的風險[3]。近年越來越多的研究證實沙利度胺治療強直性脊柱炎有效， 被譽為窮人的生物制劑。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年1～12月本院門診或住院強直性脊柱炎患者60例， 其中男42例， 女18例， 平均年齡（33.5±2.4）歲， 患病時間0.5～26.0年。均符合1984年的強直性脊柱炎診斷標準。且對傳統(tǒng)療法效果不佳或不耐受。另外， 所選患者治療前1個月， 患者BASDAI>4分， 脊柱痛評分>4分。所有患者在開始用藥前告知采取醫(yī)學(xué)認可的有效的避孕措施。按照美國Celgene公司制定的沙利度胺教育和處方安全系統(tǒng)（STEPS）標準進行安全保障。本研究獲得本院倫理委員會批準。每例患者本人及家屬均知情。將所有患者隨機分治療組與對照組， 各30例。對照組中， 男22例， 女8例， 平均年齡（32.3±1.6）歲， 患病時間0.5～25.0年。治療組中， 男20例， 女10例， 平均年齡（32.3±2.1）歲， 患病時間0.5～26.0年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 研究方法 對照組患者采用柳氮磺胺吡啶（上海信誼天平藥業(yè)有限公司， 國藥準字H31020557， 0.25 g/片）治療， 具體方法如下：第1周口服柳氮磺胺吡啶0.5 g/d， 第2周口服柳氮磺胺吡啶0.75 g/d， 第3周以后口服柳氮磺胺吡啶1.0 g/d。

治療組：口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司， 國藥準字H32026129， 25 mg/片）的起始劑量為50 mg/d， 每晚睡前頓服， 然后每隔7 d增加50 mg/d， 直至達到口服沙利度胺150 mg/d。在沙利度胺治療前停用所有慢作用藥物。患者可以繼續(xù)服用非甾體消炎止痛藥， 但劑量不得增加；根據(jù)病情可酌情減量。隨診時間為1年或更長時間。

1. 3 觀察指標及療效判定標準 觀察兩組患者的C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、擴胸度、枕臂試驗、BASDAI、臨床緩解時間情況， 同時比較兩組治療總有效率。顯效：臨床癥狀積分、體征和實驗室指標中至少四項改善≥70%， 患者晨僵癥狀明顯好轉(zhuǎn)， 骶髂關(guān)節(jié)及各關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)， 關(guān)節(jié)腫脹明顯好轉(zhuǎn)， 關(guān)節(jié)活動明顯改善；有效：臨床癥狀積分、體征和實驗室指標中至少四項改善≥30%， 患者晨僵癥狀好轉(zhuǎn)， 骶髂關(guān)節(jié)及各關(guān)節(jié)疼痛癥狀好轉(zhuǎn)， 關(guān)節(jié)腫脹好轉(zhuǎn)， 關(guān)節(jié)活動改善；無效：未達到上述指標或加重?；颊叱拷┌Y狀無好轉(zhuǎn)， 骶髂關(guān)節(jié)及各關(guān)節(jié)疼痛癥狀無好轉(zhuǎn)， 關(guān)節(jié)腫脹無變化?？傆行?顯效率+有效率。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床緩解時間 治療組的臨床緩解時間為（39.2±3.2）d， 短于對照組的（70.5±6.2）d（P=0.036<0.05）。

2. 2 臨床療效 治療組總有效率93.3%， 優(yōu)于對照組的80.0%（P<0.05）。見表1。

2. 3 各項指標變化情況 治療組治療后的C反應(yīng)蛋白， 外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、擴胸度、枕臂試驗、BASDAI， 以及紅細胞沉降率均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

3 討論

沙利度胺由于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜作用， 最初用于治療妊娠嘔吐， 后因嚴重的致畸作用停用。后來有報道稱沙利度胺可有效治療麻風病相關(guān)的結(jié)節(jié)性紅斑[4]。該藥在慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征以及多種實體性腫瘤的治療中均有較好的臨床療效[5]。

沙利度胺的作用機制可能有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用， 通過穩(wěn)定溶酶體膜， 抑制中性粒細胞趨化性， 產(chǎn)生抗炎作用。尚有抗前列腺素、組胺及5-羥色胺的作用等。目前的研究顯示， 沙利度胺在體內(nèi)有多重作用[6， 7]， 其可以起到免疫調(diào)節(jié)， 抑制TNF-ɑ， 調(diào)節(jié)多種白介素和粘附分子表達， 促進T輔助細胞免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)換。抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生， 上調(diào)VEGF的表達， 抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E-選擇素的表達。因此近年來在臨床有廣泛的應(yīng)用， 并取得較好的效果。沙利度胺的作用機制可能有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用， 通過穩(wěn)定溶酶體膜， 抑制中性粒細胞趨化性， 產(chǎn)生抗炎作用。尚有抗前列腺素、組胺及5-羥色胺的作用等。

有研究顯示， 沙利度胺對多種風濕免疫類疾病有治療作用[8， 9]， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的皮疹、血管炎等， 沙利度胺治療類風濕關(guān)節(jié)炎效果差。本研究證實其對治療強直性脊柱炎有效， 對患者解癥狀、控制病情有較好的療效。治療后患者的外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)等指標均優(yōu)于對照組（P<0.05）。

朱劍等[10]觀察了232例難治性強直性脊柱炎， 沙利度胺每晚睡前頓服150 mg， 從治療的第三個月開始， BASDAI和脊柱痛評分明顯下降， 隨著時間的延長， 這種改善程度進一步增加。

腫瘤壞死因子ɑ能迅速控制關(guān)節(jié)滑膜炎癥， 減輕關(guān)節(jié)疼痛和僵硬， 甚至延緩軟骨和骨的破壞， 改善患者的生活質(zhì)量， 降低患者的致殘率， 并且有著較好的有效性、安全性和耐受性。但由于價格昂貴， 我國患者多難以承受長期的治療費， 限制了該類藥物在臨床的應(yīng)用[11]。

沙利度胺是一個相對較弱的TNF-ɑ合成抑制劑， 有研究[12， 13]也證實了沙利度胺對一些難治性強直性脊柱炎患者， 無論對于中軸關(guān)節(jié)還是對于外周關(guān)節(jié)都起到令人滿意的效果， 同時治療后的患者的外周血單個核細胞中的TNF-ɑ的轉(zhuǎn)錄水平顯著下降。

沙利度胺治療強直性脊柱炎具有較好的安全性和耐受性， 最主要的不良反應(yīng)為困倦、口干、和頭皮屑增多， 而可能導(dǎo)致停藥的外周神經(jīng)病變發(fā)生率較低， 臨床應(yīng)用中需加以警惕[14]。由于沙利度胺對胎兒發(fā)育的影響已得到證實， 此藥禁用于妊娠及可能懷孕的婦女。

本研究證實沙利度胺對治療強直性脊柱炎有效， 這對于受經(jīng)濟條件限制不能使用生物制劑的患者可能具有重大意義， 值得推廣。

參考文獻

[1] 黃烽， 李勝光， 劉澤星， 等. 甲氨蝶呤治療早期強直性脊柱炎療效的初步評價. 中國新藥雜志， 2001， 10（9）：689-692.

[2] Clegg DO， Ms DJR， Weisman MH， et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of ankylosing spondylitis. A department of veterans affairs cooperative study. Arthritis & Rheumatology， 1996， 39（12）：2013-2020.

[3] 王莉莎， 黃烽， 張江林， 等. 腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎發(fā)生結(jié)核的風險. 中華風濕病學(xué)雜志， 2006， 10（10）：607-610.

[4] Sampaio EP， Kaplan G， Miranda A， et al. The influence of thalidomide on the clinical and immunologic manifestation of erythema nodosum leprosum. Journal of Infectious Diseases， 1993， 168（2）：408-414.

[5] Glasmacher A， Hahn C， Hoffmann F， et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. British Journal of Haematology， 2006， 132（5）：584-593.

[6] Majumdar S， Lamothe B， Aggarwal BB. Thalidomide suppresses NF-kappa B activation induced by TNF and H2O2， but not that activated by ceramide， lipopolysaccharides， or phorbol ester. Journal of Immunology， 2002， 168（6）：2644-2651.

[7] Sampaio EP， Sarno EN， Galilly R， et al. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes. Journal of Experimental Medicine， 1991， 173（3）：699-703.

[8] Lehman TJ， Striegel KH， Onel KB. Thalidomide therapy for recalcitrant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Journal of Pediatrics， 2002， 140（1）：125-127.

[9] Haslett PA， Corral LG， Albert M， et al. Thalidomide Costimulates Primary Human T Lymphocytes， Preferentially Inducing Proliferation， Cytokine Production， and Cytotoxic Responses in the CD8+ Subset. Journal of Experimental Medicine， 1998， 187（11）： 1885-1892.

[10] 朱劍， 黃烽， 張江林. 沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全性. 中華內(nèi)科雜志， 2010， 49（8）：667-670.

[11] 張勝利， 黃烽. 腫瘤壞死因子α抑制劑治療強直性脊柱炎停藥后的復(fù)發(fā)與應(yīng)對策略. 中華內(nèi)科雜志， 2011， 50（11）：905-907.

[12] 黃烽， 古潔若， 趙偉， 等. 反應(yīng)停治療強直性脊柱炎的臨床與實驗研究. 中華風濕病學(xué)雜志， 2002， 6（5）：309-315.

[13] Feng Huang， Jieruo Gu， Zhao W， et al. One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondylitis. Arthritis & Rheumatology， 2002， 47（3）：249-254.

[14] Dimopoulos MA， Eleutherakis-Papaiakovou V. Adverse effects of thalidomide administration in patients with neoplastic diseases.American Journal of Medicine， 2004， 117（7）：508-515.

[收稿日期：2016-05-19]