狼瘡性腎炎合并足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病（podocytic"infolding"glomerulopathy，PIG）是一種罕見(jiàn)的腎臟病變，其特征是足細(xì)胞內(nèi)折疊進(jìn)入腎小球基底膜，導(dǎo)致在增厚的腎小球基底膜內(nèi)形成微球和（或）微管。目前已知的病例絕大多數(shù)來(lái)自于亞洲，且常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相關(guān)。本文報(bào)道1例Ⅱ型狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）重復(fù)活檢后診斷為膜性伴增生性LN合并PIG的中年女性患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

[關(guān)鍵詞]"足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡；足細(xì)胞；電鏡；重復(fù)腎活檢

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R593.24""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.032

足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球?。╬odocytic"infolding"glomerulopathy，PIG）是一種罕見(jiàn)的腎臟病理學(xué)改變，其特征是腎小球基底膜上微球或微管結(jié)構(gòu)與足細(xì)胞胞質(zhì)向基底膜內(nèi)的特殊折疊[1]。本文報(bào)道1例Ⅱ型狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）重復(fù)活檢后診斷為膜性伴增生性LN合并PIG的中年女性患者，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、羥氯喹治療后臨床癥狀緩解，蛋白尿減少，供臨床參考。

1""病例資料

患者，女，46歲，因“反復(fù)雙下肢水腫13年，加重10d”于2023年3月9日入院。2009年7月患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫，伴雙手掌指關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)紅腫疼痛，面頰部蝶形紅斑，脫發(fā)。2009年10月20日入院查24h尿蛋白定量4.86g/d，血清白蛋白20.0g/L，紅細(xì)胞沉降率83mm/h，血肌酐51μmol/L。自身免疫抗體譜：抗核抗體陽(yáng)性，抗nRNP抗體陽(yáng)性，抗Sm抗體陽(yáng)性，抗SSA抗體陽(yáng)性，抗雙鏈DNA抗體陰性。臨床診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性腎病綜合征。2009年10月21日行腎穿刺活檢，病理結(jié)果示：光鏡下可見(jiàn)系膜細(xì)胞中度增生，伴系膜基質(zhì)輕中度增多，系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積，IgG（2+），IgM（2+），IgA（+），C3（3+），C1q（3+）；電鏡下可見(jiàn)足突彌漫融合，部分基底膜增厚，系膜基質(zhì)輕度增多，上皮下、基底膜內(nèi)、系膜區(qū)可見(jiàn)大量致密物沉積。病理診斷：LN"Ⅱ型。2009年10月27日起予足量激素（潑尼松55mg，1次/d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療（0.5～1.0g/m2"每月靜脈滴注1次），環(huán)磷酰胺累計(jì)用量7.2g后序貫雷公藤多苷片10mg，2次/d。蛋白尿臨床部分緩解，潑尼松治療4周后規(guī)律減量，2011年3月15日減至15mg，1次/d維持，病情穩(wěn)定，門(mén)診規(guī)律復(fù)診。2018年12月24日患者因乏力納差、雙下肢凹陷性水腫、尿中泡沫增多于我院查尿蛋白（3+），血清白蛋白25.4g/L，紅細(xì)胞沉降率54mm/h，根據(jù)病情治療方案調(diào)整為潑尼松10mg，3次/d，嗎替麥考酚酯500mg，2次/d，復(fù)查蛋白尿減少，血清白蛋白逐漸升高。2019年10月30日門(mén)診復(fù)查尿蛋白（+），血清白蛋白39.4g/L，潑尼松減量至12.5mg，1次/d，后因患者月經(jīng)量減少停用雷公藤多苷片，并予來(lái)氟米特20mg，1次/d免疫抑制，病情穩(wěn)定。2023年3月9日患者因雙下肢凹陷性水腫較前加重再次入住我院治療。

入院查體及相關(guān)輔助檢查：血壓144/58mmHg（1mmHg=0.133kPa），無(wú)明顯貧血貌，眼瞼無(wú)水腫。心、肺、腹未見(jiàn)異常，雙下肢中度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：尿蛋白（2+），紅細(xì)胞5.6個(gè)/μl，微量白蛋白/尿肌酐比值1.894mg/mg，24h尿蛋白定量2.05g/d；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.8×109/L，血紅蛋白118g/L，血小板計(jì)數(shù)284×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白2.83mg/L，紅細(xì)胞沉降率43mm/h；生化：血清白蛋白27.0g/L，血肌酐69μmol/L；體液免疫：補(bǔ)體C3"0.60g/L，補(bǔ)體C4"0.13g/L；自身免疫抗體譜：抗核抗體陽(yáng)性，抗nRNP抗體陽(yáng)性，抗Sm抗體弱陽(yáng)性，抗SSA抗體陽(yáng)性，抗雙鏈DNA抗體陰性。超聲提示雙腎彌漫性改變。

腎臟病理：光鏡觀察皮質(zhì)為主的腎組織3條，可見(jiàn)2個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球球性硬化，將熒光備片行PASM染色，可見(jiàn)1個(gè)球性硬化腎小球。未硬化的腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠佳，毛細(xì)血管袢外觀僵硬，偶見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，偶見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；系膜區(qū)基質(zhì)輕-中度增生；壁層細(xì)胞無(wú)明顯增生，未見(jiàn)新月體形成。PASM及Masson染色：可見(jiàn)節(jié)段性系膜插入基底膜內(nèi)皮下、雙軌形成；腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基底膜內(nèi)皮下及節(jié)段上皮下嗜復(fù)紅物沉積，白金耳樣結(jié)構(gòu)不確切；腎小球基底膜外側(cè)可見(jiàn)大量釘突樣結(jié)構(gòu)。腎小管-間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，可見(jiàn)蛋白管型，少數(shù)腎小管管腔擴(kuò)張，刷狀緣消失，裸基底膜形成，灶狀萎縮（萎縮面積約10%），腎間質(zhì)灶性泡沫細(xì)胞、灶性淋巴、單核及散在漿細(xì)胞、散在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)輕-中度纖維化。腎間質(zhì)血管：小動(dòng)脈壁輕度增厚。個(gè)別小動(dòng)脈壁透明變性。管周毛細(xì)血管腔內(nèi)見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫熒光：IgG（+++）；IgA（+/-）；IgM（+～++）；C3（+～++）；C1q（+/-）；Fib（陰性）；ALB（陰性）；C4c（陰性）；沉積部位及方式：腎小球：彌漫、球性、毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)融合性顆粒狀。電鏡：腎小球毛細(xì)血管袢基底膜內(nèi)、上皮下多量電子致密物沉積；節(jié)段腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基底膜內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物沉積，節(jié)段腎小球毛細(xì)血管袢基底膜內(nèi)見(jiàn)大小不等的微球體及微管狀膜性結(jié)構(gòu)，膜性伴增生性LN合并PIG，見(jiàn)圖1、圖2。

臨床診斷為L(zhǎng)N、繼發(fā)性腎病綜合征、PIG、高血壓2級(jí)。入院后于2023年3月16日重復(fù)腎活檢，病理結(jié)果返回后予甲潑尼龍40mg，1次/d，連續(xù)3d，后予潑尼松30mg，1次/d，嗎替麥考酚酯500mg，2次/d，羥氯喹0.1g，2次/d，氨氯地平貝那普利片降壓等治療。后門(mén)診定期隨訪，激素規(guī)律減量，6個(gè)月后，患者腎功能正常，紅細(xì)胞沉降率恢復(fù)正常水平，自身抗體及補(bǔ)體指標(biāo)改善，蛋白尿減少，血清白蛋白上升，見(jiàn)表1。

2""討論

本例患者為中年女性，既往LN病史13年，激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、雷公藤等藥物均有效，但未達(dá)到完全緩解。本次起病表現(xiàn)為雙下肢水腫、持續(xù)性蛋白尿、低蛋白血癥及自身抗體與補(bǔ)體異常。與首次發(fā)病相比，此次患者關(guān)節(jié)炎、皮膚黏膜損害等腎外表現(xiàn)并不顯著，24h尿蛋白定量較少，抗核抗體滴度及紅細(xì)胞沉降率上升幅度也不及首次。病理學(xué)方面，光鏡提示腎小球硬化與腎小管慢性病變較前加重，免疫熒光C3、C1q較首次沉積減弱。電鏡下腎小球毛細(xì)血管袢基底膜內(nèi)、上皮下大量電子致密物沉積，基底膜內(nèi)有微球體及微管狀膜性結(jié)構(gòu)，足細(xì)胞足突彌漫融合。對(duì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯及羥氯喹的免疫抑制治療方案敏感，4周內(nèi)尿蛋白較基線值下降50%，補(bǔ)體上升，抗核抗體滴度下降，與既往病例報(bào)道療效一致[1-22]。

目前世界范圍內(nèi)已有52例PIG相關(guān)病例報(bào)道，其中約一半的病例合并LN，筆者回顧國(guó)內(nèi)外報(bào)道的22例LN合并PIG患者并對(duì)其進(jìn)行臨床特征分析[1-22]。

此類(lèi)患者男女比例1∶10，多為育齡期女性。均有不同程度的蛋白尿，其中19例表現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度活動(dòng)，7例出現(xiàn)血壓升高，5例表現(xiàn)為腎功能不全，表明蛋白尿是該類(lèi)患者最主要的臨床表現(xiàn)，且此類(lèi)PIG患者腎臟表現(xiàn)不完全與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度相平行。病理特征方面：光鏡下多表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增生及膜性腎病樣改變，少數(shù)可表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎或塌陷性腎小球病，6例患者熒光全陰性，電鏡下均可見(jiàn)足細(xì)胞內(nèi)陷，基底膜增厚，基底膜內(nèi)可見(jiàn)30～160nm的微球體，16例見(jiàn)微管樣結(jié)構(gòu)，12例可見(jiàn)基底膜內(nèi)電子致密物沉積?；谌毡灸I臟學(xué)會(huì)提出的PIG診斷標(biāo)準(zhǔn)，PIG分為3型：A型：?jiǎn)渭冏慵?xì)胞胞質(zhì)內(nèi)陷；B型：基底膜內(nèi)既有胞質(zhì)內(nèi)陷又可見(jiàn)微結(jié)構(gòu)；C型：在基底膜僅有微結(jié)構(gòu)[1]。本例患者光鏡下見(jiàn)大量釘突樣結(jié)構(gòu)，電鏡示微球及微管狀膜性結(jié)構(gòu)，足突彌漫融合，屬于B型。

既往病例中有4例患者在首次活檢中診斷為L(zhǎng)N。2例為Ⅱ型LN，1例為Ⅳ型LN，分別在完全緩解3年、5年和25年后因再次出現(xiàn)大量蛋白尿重復(fù)活檢顯示PIG[2-3，5]。第4例患者為Ⅳ型LN，激素治療完全緩解8年，后因胃腸炎合并急性腎衰竭再次入院，重復(fù)活檢示塌陷性腎小球病合并PIG[19]。本例患者也有類(lèi)似病史，提示LN在疾病加重或復(fù)發(fā)時(shí)可能合并PIG，但該病理學(xué)改變并不影響其對(duì)免疫治療的敏感性。

目前推測(cè)PIG可能的發(fā)病機(jī)制：①免疫異常：Fujigaki等[4]通過(guò)免疫電鏡觀察1例PIG合并LN患者的基底膜內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)波形蛋白（足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記物）和C5b-9呈陽(yáng)性。既往報(bào)道顯示，有74%的合并LN的PIG患者表現(xiàn)為低補(bǔ)體血癥，且多數(shù)患者經(jīng)免疫抑制治療后療效顯著，這提示部分PIG的發(fā)病可能與免疫異常和補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活有關(guān)。但在許多PIG患者中未發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病或檢測(cè)到補(bǔ)體水平異常，同時(shí)并非所有患者的腎活檢都顯示有免疫復(fù)合物沉積，這表明可能有其他因素參與發(fā)病。②機(jī)械損傷：在Matsuo等[23]報(bào)道的1例因膀胱輸尿管反流引起局灶節(jié)段性硬化合并PIG患者和Harada等[24]報(bào)道的1例多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)PIG患者的腎活檢病理中均觀察到足突廣泛融合、微絨毛形成和肌動(dòng)蛋白絲增多表現(xiàn)，這均提示機(jī)械因素?fù)p傷足細(xì)胞可導(dǎo)致PIG發(fā)病。③基底膜異常：Matthai等[7]認(rèn)為基底膜異?？蓪?dǎo)致退化的足細(xì)胞更易被捕獲，并向基底膜內(nèi)遷移。④基因改變：Xiong等[22]報(bào)道1例Schimke免疫骨性發(fā)育不良合并PIG的患者，全外顯子組測(cè)序示SMARCAL1基因突變。Feng等[6]對(duì)4例PIG患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，其中3例顯示INF2基因發(fā)生突變，這是已知局灶性節(jié)段性腎小球硬化的致病基因，但此類(lèi)報(bào)道數(shù)量少，并不支持PIG發(fā)病與某個(gè)基因突變的特異性因果關(guān)系，仍需更多的研究以了解基因突變是否與PIG發(fā)病有關(guān)。

包括本病例在內(nèi)，所有LN合并PIG病例的核心治療方案均以激素為基礎(chǔ)。8例單獨(dú)使用激素治療，1例因骨質(zhì)疏松和雙髖關(guān)節(jié)壞死病史單用嗎替麥考酚酯治療，12例使用環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、他克莫司、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、咪唑立賓等作為激素治療的補(bǔ)充。2例未提及治療方案。絕大多數(shù)患者在6個(gè)月甚至更短的時(shí)間內(nèi)得到部分緩解，1例患者免疫抑制治療依從性不佳已達(dá)腎衰竭，1例患者合并有塌陷性腎小球病，腎小球清除率低下，已行腎臟替代治療。本例患者對(duì)潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯及羥氯喹治療有效，由此推測(cè)，本例PIG的發(fā)病可能與免疫異常及補(bǔ)體通路的激活有關(guān)。

綜上所述，該患者為Ⅱ型LN重復(fù)腎活檢后提示膜性伴增生性LN合并PIG。通過(guò)重復(fù)腎活檢獲得病理學(xué)依據(jù)，按原發(fā)病予標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解及維持治療方案，并在短期內(nèi)取得臨床部分緩解，為今后此類(lèi)疾病的診治提供一定參考。目前PIG的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，電子顯微鏡檢查是唯一的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，積極進(jìn)行腎臟病理檢查、基因檢測(cè)，從而進(jìn)一步闡明病因、病理學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制，制定個(gè)體化診療方案以改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] JOH"K，"TAGUCHI"T，"SHIGEMATSU"H，"et"al."Proposal"of"podocytic"infolding"glomerulopathy"as"a"new"disease"entity："A"review"of"25"cases"from"nationwide"research"in"Japan[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："421–431.

[2] SUGIYAMA"H，"MARUYAMA"M，"MORINAGA"H，"et"al."Unique"microstructures"and"podocytic"infolding"in"glomerular"basement"membrane"associated"with"collagen"diseases："A"report"of"three"cases[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："450–454.

[3] SATO"M，"KOGURE"T，"KANEMITSU"M."A"case"of"systemic"lupus"erythematosus"showing"invagination"of"the"podocyte"into"the"glomerular"basement"membrane："An"electron"microscopic"observation"of"a"repeated-renal"biopsy[J]."Clinnbsp;Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："455–461.

[4] FUJIGAKI"Y，"MURANAKA"Y，"SAKAKIMA"M，"et"al."Analysis"of"intra-GBM"microstructures"in"a"SLE"case"with"glomerulopathy"associated"with"podocytic"infolding[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："432–439.

[5] HIJAZI"M，"ABOURSHEID"T，"AL"TERMANINI"M，"et"al."Podocyte"infolding"glomerulopathy"after"25 years"of"clinical"remission"of"lupus"nephritis"in"a"patient"with"systemic"lupus"erythematosus："A"case"report"and"review"of"literature[J]."Clin"Case"Rep，"2022，"10（12）："e6756.

[6] FENG"Y，"WANG"W，"ZOU"Y，"et"al."Podocyte"infolding"glomerulopathy："A"case"series"report"and"literature"review[J]."J"Clin"Med，"2023，"12（3）："1088.

[7] MATTHAI"S"M，"MOHAPATRA"A，"MATHEW"A"J，"et"al."Podocyte"infolding"glomerulopathy"（PIG）"in"a"patient"with"undifferentiated"connective"tissue"disease："A"case"report[J]."Am"J"Kidney"Dis，"2018，"72（1）："149–153.

[8] KITAZAWA"K，"JOH"K，"AKIZAWA"T."A"case"of"lupus"nephritis"coexisting"with"podocytic"infolding"associated"with"Takayasu’s"arteritis[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："462–466.

[9] JINGUJI"Y，"NUKUI"I，"WAKASUGI"M，"et"al."Two"cases"of"systemic"lupus"erythematosus"complicated"by"hydronephrosis"and"unique"small"structures"observed"in"the"glomerular"basement"membrane[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："467–474.

[10] MIURA"N，"MORI"Y，"YOSHINO"M，"et"al."Membranous"nephropathy"（bubbling"appearance"and"spike"formation）"without"immunoglobulin"deposition"in"a"patient"with"systemic"lupus"erythematosus[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："475–478.

[11] MII"A，"SHIMIZU"A，"MASUDA"Y，"et"al."A"case"of"lupus"nephritis"with"diffuse"podocytic"infolding"into"the"glomerular"basement"membrane[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："479–484.

[12] SATO"H，"SAITO"T，"YOSHINAGA"K."Intramembranous"fine"deposit"disease"associated"with"collagen"disorders："A"new"morphological"entity？[J]."Virchows"Arch"A"Pathol"Anat"Histopathol，"1992，"420（5）："447–451.

[13] TANAKA"M，"WATANABE"K，"ASAHI"K，"et"al."Lupus"nephritis"with"podocytic"infolding"and"intramembranous"microstructures[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："485–488.

[14] KOIKE"K，"UTSUNOMIYA"Y，"ITO"Y，"et"al."A"case"of"glomerulopathy"showing"podocytic"infolding"in"association"with"Sj?gren’s"syndrome"and"primary"biliary"cirrhosis[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："489–493.

[15] 徐峰，"朱小東，"曾彩虹."足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病[J]."腎臟病與透析腎移植雜志，"2015，"24（4）："391–394.

[16] 徐丹丹，"祝勝郎，"耿艦."系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病1例[J]."創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，"2018，"6（3）："191–192.

[17] 許亮，"張慶紅，"史秀巖."狼瘡腎炎合并足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病一例[J]."臨床腎臟病雜志，"2021，"21（8）："703–705.

[18] ZHANG"T，"SUN"W，"XUE"J，"et"al."Podocytic"infolding"glomerulopathy："Two"new"cases"with"connective"tissue"disease"and"literature"review[J]."Clin"Rheumatol，"2019，"38（5）："1521–1528.

[19] KIM"C，"TAN"R"Y"P，"TAN"J，"et"al."Patterns"of"podocyte"infolding"glomerulopathy"and"collapsing"glomerulopathy"seen"in"a"patient"with"systemic"lupus"erythematosus："A"case"study[J]."Pathology，"2023，"55（6）："886–890.

[20] MALVAR"A，"DAVILA"P，"FERRARI"M，"et"al."Podocyte"infolding"glomerulopathy："Report"of"the"first"case"in"Latin"America"and"review"of"the"literature[J]."Nefrologia"（Engl"Ed），"2020，"40（4）："469–473.

[21] KWON"K"W，"JEONG"H"J，"LEE"J"H."Podocytic"infolding"glomerulopathy："A"case"report[J]."Ultrastruct"Pathol，"2016，"40（6）："374–377.

[22] XIONG"S，"SHUAI"L，"LI"X，"et"al."Podocytic"infolding"in"Schimke"immuno–osseous"dysplasia"with"novel"SMARCAL1"mutations："A"case"report[J]."BMC"Nephrol，"2020，"21（1）："170.

[23] MATSUO"T，"KOBAYASHI"Y，"NEMOTO"N，"et"al."A"nephrotic"case"of"vesicoureteral"reflux"representing"focal"segmental"glomerulosclerosis"associated"with"podocytic"infolding"lesions[J]."Clin"Exp"Nephrol，"2008，"12（6）："494–500.

[24] HARADA"M，"KAMIJO"Y，"EHARA"T，"et"al."A"case"of"podocytic"infolding"glomerulopathy"with"multiple"myeloma[J]."BMC"Nephrol，"2014，"15："32.

（收稿日期：2023–11–23）

（修回日期：2024–01–14）