食管癌的流行病學(xué)特征及發(fā)病高危因素研究進(jìn)展

[摘要]"食管癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)食管癌病例60.4萬，其中超過一半的新發(fā)病例和死亡病例在中國。多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期階段，明確其流行病學(xué)特征和發(fā)病高危因素可盡早預(yù)防和診斷食管癌，并根據(jù)地域分布情況采取有針對性的防治措施。本文綜述全球范圍內(nèi)的食管癌流行病學(xué)特征，闡明食管癌的發(fā)病高危因素，以期為食管癌的預(yù)防和治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]"食管癌；流行病學(xué)特征；發(fā)病高危因素

[中圖分類號]"R735.1""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.027

食管癌（esophagus"cancer，EC）是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期階段。本文綜述全球范圍內(nèi)的EC流行病學(xué)特征，闡明EC的發(fā)病高危因素，以期為EC的預(yù)防和治療提供參考。

1""EC的流行病學(xué)特征

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球EC新發(fā)病例60.4萬例，位居所有腫瘤的第8位；死亡病例54.4萬例，位居所有腫瘤的第6位；其中，一半以上的EC新發(fā)和死亡病例來自于中國[1]。在中國，EC的新發(fā)病例數(shù)位居所有腫瘤的第6位，死亡病例數(shù)位居所有腫瘤的第4位[2]。預(yù)計(jì)到2040年，全球EC發(fā)病人數(shù)將增加63.5%，死亡人數(shù)將增加68%[3]。

EC的發(fā)病存在性別差異，其中70%的患者為男性。EC的發(fā)生也存在地域差異，其中中國負(fù)擔(dān)最重，其次是非洲南部、非洲東部、歐洲北部和亞洲南部[4]。在中國，EC發(fā)病主要集中于冀豫晉交界處的太行山南側(cè)，尤其是河南省林州市和河北省磁縣?？傮w來看，河北、河南、山西、福建、廣東、蘇北、新疆是相對集中的高發(fā)區(qū)。農(nóng)村和城市的EC發(fā)病率和死亡率存在顯著差異，農(nóng)村的EC發(fā)病率顯著高于城市[5]。

食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal"squamous"cell"carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal"adenocarcinoma，EAC）是EC最常見的兩種組織學(xué)類型。西方高收入國家超過2/3的EC為EAC，中國則以ESCC為主，約占90%，10%為EAC[2]。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，中國ESCC的發(fā)病率有所下降，而EAC的發(fā)病率有所上升[6]。

2""EC發(fā)病的高危因素

2.1""亞硝胺類化合物

N-亞硝胺化合物是全球公認(rèn)的致癌物質(zhì)，目前已確定200多種N-亞硝胺化合物具有致癌性，其中80%具有較強(qiáng)的致癌性，不對稱亞硝胺易誘發(fā)胃癌和EC[7]。中國EC高發(fā)地區(qū)河南省林州市從包含酸菜在內(nèi)的腌制食品及其他多種食物中檢測出亞硝胺[8]。楊文獻(xiàn)等[9]對我國EC高發(fā)地區(qū)人群的胃液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其胃液中存在多種亞硝胺，胃液中的亞硝胺含量與當(dāng)?shù)谽C患者的死亡率呈正相關(guān)，且3種亞硝胺可特異性誘導(dǎo)動物發(fā)生EC。研究顯示，EC高發(fā)地區(qū)患者尿樣中的N-亞硝胺類化合物顯著高于健康對照者。綜上所述，亞硝胺類化合物與EC的發(fā)生存在密切關(guān)系[10]。

2.2""飲食習(xí)慣

飲食習(xí)慣和EC的發(fā)生也存在密切關(guān)系。研究證實(shí)，過燙食物等會反復(fù)刺激食管黏膜，導(dǎo)致食管微生物群發(fā)生改變，進(jìn)食過燙食物或熱飲可增加ESCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，熱暴露指數(shù)越高，ESCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[11]。炎癥可導(dǎo)致包括亞硝胺在內(nèi)的內(nèi)源性活性氮的生成；另外，受損的黏膜使上皮暴露于其他致癌物中。一項(xiàng)Meta分析研究表明，燙食、硬食、腌制食品、進(jìn)食過快、飲食不規(guī)律等是中國人群發(fā)生ESCC的主要飲食相關(guān)危險(xiǎn)因素[12]。Qin等[13]分析認(rèn)為，習(xí)慣性食用粗糧、綠色蔬菜、綠茶等食物是EC的保護(hù)因素。梁赫[14]在河南省林州市EC高發(fā)地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)為期5.25年的干預(yù)研究隨訪數(shù)據(jù)表明，進(jìn)食新鮮水果可降低EC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；水果和蔬菜中含有豐富的類胡蘿卜素、維生素、抗氧化劑、膳食纖維、葉酸、異硫和硒及其他營養(yǎng)素可預(yù)防上消化道腫瘤的發(fā)生。因此，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣、多食用新鮮水果和蔬菜可降低EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3""吸煙

吸煙被認(rèn)為是肺癌發(fā)病的高危因素，也是EC發(fā)病的高危因素。煙草中含有芳香胺、醛、酚、亞硝胺等致癌物，這些物質(zhì)在經(jīng)過食管時(shí)可影響EC的發(fā)生發(fā)展[15]。日本一項(xiàng)隨訪20年的大型隊(duì)列研究顯示，10～19歲開始吸煙且每天至少飲酒3單位人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為9.33；當(dāng)吸煙和飲酒均超過一定水平時(shí)，EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[16]。另有研究顯示，吸煙與EC患者食管切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)病率有關(guān)，包括吻合口漏、肺部感染等并發(fā)癥[17]。戒煙可改善行食管切除術(shù)的EC患者術(shù)后的短期和長期預(yù)后[18]。

2.4""飲酒

飲酒是EC發(fā)病的另一高危因素。酒精飲料的主要成分是乙醇，肝臟中的乙醇脫氫酶將乙醇氧化為乙醛，乙醛隨后被乙醛脫氫酶（aldehyde"dehydrogenase，ALDH）代謝為乙酸。乙醇和乙醛均可通過局部滲透或全身循環(huán)進(jìn)入食管上皮細(xì)胞，具有直接致癌作用。ALDH同工酶ALDH2可有效去除乙醛，部分人群因基因突變導(dǎo)致純合子個(gè)體ALDH2*2編碼產(chǎn)生的ALDH2無催化活性，不能有效去除乙醛，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛堆積和臉部毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)飲酒“紅臉”，這是上消化道腫瘤特別是EC發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[19]。印度一項(xiàng)納入6萬多名男性受試者的隊(duì)列研究顯示，飲酒可增加EC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.5""肥胖

流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖可顯著增加多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。肥胖和超重的患病率與EAC的發(fā)生率呈正相關(guān)，肥胖可增加EAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這歸因于以下幾個(gè)因素：肥胖患者更易患胃食管反流??；中心型肥胖與Barrett食管患病率之間存在相關(guān)性；低水平脂聯(lián)素和高水平瘦素可改變細(xì)胞的增殖過程；胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可創(chuàng)造腫瘤微環(huán)境；不健康的飲食習(xí)慣可改變食管的微生物結(jié)構(gòu)[22]。韓國進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，腹部肥胖可增加EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在超重和Ⅰ型肥胖人群中，腹部肥胖是EC的危險(xiǎn)因素[23]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，中國肥胖人群相對于體質(zhì)量指數(shù)正?；蚱腿巳夯糆C的風(fēng)險(xiǎn)降低44%，這可能與中國EC主要為ESCC有關(guān)，而肥胖與EC不同病理類型之間的關(guān)系存在差異[24]。

2.6""口腔微生物

口腔作為消化道入口，不斷接觸各種吸入和攝入體內(nèi)的微生物，這些微生物以細(xì)菌為主，包括700多種不同類型的細(xì)菌。在中國、印度、非洲、日本等EC高發(fā)國家和地區(qū)的相關(guān)研究中均發(fā)現(xiàn)，口腔微生物菌群失調(diào)、口腔衛(wèi)生狀況不佳與EC的發(fā)生密切相關(guān)[25-26]。牙齦卟啉單胞菌是牙周病的主要致病菌之一。Yuan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在ESCC組織標(biāo)本中檢測出大量的牙齦卟啉單胞菌，而在非EC組織中牙齦卟啉單胞菌則較少或檢測不到；但在賁門癌和胃癌中，牙齦卟啉單胞菌的水平相當(dāng)?shù)?，幾乎不存在，推測可能因其無法耐受胃液的酸性環(huán)境。牙齦卟啉單胞菌長期存在于口腔內(nèi)，可感染口腔上皮細(xì)胞，擾亂宿主的細(xì)胞周期和免疫反應(yīng)，從而引起細(xì)胞凋亡。由于口腔細(xì)菌感染食管的可能性較大，因此認(rèn)為其與EC的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的牙齦蛋白酶K通過降解免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)（C3和C5）及來源于中性粒細(xì)胞的α-防御素，破壞宿主的防御機(jī)制，影響宿主的免疫系統(tǒng)，引起EC[28]。Yamamura等[29]對325例患者切除的ESCC組織進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，ESCC組織中具核梭桿菌DNA的含量明顯高于正常食管黏膜組織，且具核梭桿菌DNA的含量與腫瘤分期顯著相關(guān)，與腫瘤特異性生存率也顯著相關(guān)。因此，口腔微生物檢測分析可作為EC診斷的參考，牙齒缺失、口腔不衛(wèi)生可能是EC的高危因素。

2.7""感染

細(xì)菌、病毒等微生物均與EC的發(fā)生相關(guān)。除細(xì)菌外，EC組織中也可檢測出EB病毒、人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等[30]。健康人群食管微生物環(huán)境中以鏈球菌屬的革蘭陽性桿菌為主。研究表明反流性食管炎和Barrett食管患者的食管微環(huán)境中革蘭陰性桿菌的相對豐度增高，而上述兩種疾病很可能進(jìn)一步發(fā)展為EAC[31]。其機(jī)制可能是革蘭陰性菌較革蘭陽性菌對胃酸和膽汁更具耐受性，反流性食管炎的食管黏膜可促進(jìn)食管微環(huán)境中的菌群由陽性向陰性轉(zhuǎn)變。幽門螺桿菌（helicobacter"pylori，Hp）也被報(bào)道與EAC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Liu等[32]構(gòu)建Hp感染小鼠胃食管反流病模型，證實(shí)Hp可定植于食管并誘導(dǎo)食管炎，從而增加Barrett食管和EAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究指出，Hp可破壞食管細(xì)胞的增殖與凋亡平衡，引起炎癥反應(yīng)甚至EC[33]。但也有流行病學(xué)研究指出，Hp感染者EAC的發(fā)病率與非感染者相比降低39.6%[34]。因此，Hp對EAC的發(fā)生是致病還是保護(hù)作用仍存在爭議。

HPV是一種嗜上皮性病毒，大量研究證實(shí)HPV是女性宮頸癌的高危因素。高危型HPV與EC的發(fā)生也有關(guān)聯(lián)。Wang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，ESCC組患者的HPV感染率高達(dá)46.5%。在中國EC高發(fā)地區(qū)河南省林州市，HPV感染率高達(dá)49%[36]。HPV感染與ESCC和EAC均有一定關(guān)系，ESCC患者感染HPV的比例更高，但存在地域、檢測方法和檢測標(biāo)準(zhǔn)的差異[37]。

2.8""營養(yǎng)素缺乏

不良飲食習(xí)慣可導(dǎo)致機(jī)體缺乏多種營養(yǎng)素和礦物質(zhì)微量元素，從而引發(fā)疾病[38]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，EC患者血中硒水平較非EC患者低，提示硒可能有降低EC發(fā)生的作用[39]。硒可激活谷胱甘肽過氧化物酶的活性，清除氧自由基，消除自由基引起的DNA損傷和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[40]。吳勇等[41]研究顯示，與正常健康志愿者相比，EC患者血漿及腫瘤組織中核黃素含量異常降低，且其含量降低越明顯，促增殖基因水平越高，抑增殖基因水平越低。尹鈺等[42]研究顯示，葉酸水平與EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，葉酸水平可能是EC的保護(hù)因素。張靜冰[43]研究顯示，高水平血清釩與ESCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能存在正相關(guān)，而鋅、硒和鍶可能是ESCC發(fā)病的保護(hù)因素。綜上，營養(yǎng)素缺乏也是EC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充營養(yǎng)素可降低EC風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)長期持續(xù)補(bǔ)充。

2.9""胃食管疾病

反流和燒心是胃食管反流病最常見的癥狀，長期持續(xù)的胃食管反流可損傷食管黏膜，從而導(dǎo)致慢性食管炎，進(jìn)而逐漸并發(fā)Barrett食管，有惡變?yōu)镋AC的傾向。Mu?oz-Largacha等[44]研究表明，從非典型增生Barrett食管到EAC的進(jìn)展率為每年0.33%～0.82%，從低級別異常增生到高級別異常增生的惡性轉(zhuǎn)化率為6.5%，從高級別異常增生到EAC的惡性轉(zhuǎn)化率高達(dá)10%～40%。Barrett食管被認(rèn)為是EAC的癌前病變，惡變的具體機(jī)制尚未完全清楚?；加蠦arrett食管的患者患EC的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的30～40倍[45]。因此，推薦Barrett食管患者定期行內(nèi)鏡隨訪和活檢，警惕癌變；若內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)重度異型增生，應(yīng)積極行鏡下治療或外科手術(shù)治療。

2.10""遺傳因素

EC存在家族聚集現(xiàn)象[46]。在中國5個(gè)EC高危地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)納入3萬名受試者的研究表明，有EC家族史者發(fā)生EC及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對照組；且EC陽性一級親屬的數(shù)量越多，其發(fā)病年齡越早、風(fēng)險(xiǎn)越高[47]。Wang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，EC家族史可改變血脂與EC之間的關(guān)系。對有EC家族史的個(gè)體，高總膽固醇和高低密度脂蛋白水平與EC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。

3""小結(jié)與展望

EC的發(fā)病率高、死亡率高，是威脅中國居民健康的惡性腫瘤之一。EC的發(fā)病情況存在地域差異，且在高發(fā)地區(qū)存在家族聚集性。本文初步歸納發(fā)現(xiàn)，食用含有亞硝胺類化合物的食物、不良飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、肥胖、口腔衛(wèi)生不良、感染HPV、營養(yǎng)素缺乏、有EC家族史等因素均是EC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。進(jìn)食新鮮蔬菜水果和膳食纖維、補(bǔ)充微量元素等均是EC的保護(hù)因素，可預(yù)防EC的發(fā)生。國家應(yīng)加大EC早診早治力度。依據(jù)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、疾病流行情況等方面的差異，根據(jù)具體情況對不同人群采取不同的預(yù)防、診斷和治療策略。盡可能避免暴露于相關(guān)危險(xiǎn)因素中，采取保護(hù)措施。預(yù)防、診斷、治療EC任重而道遠(yuǎn)，未來還需要更多、更深入的相關(guān)研究探討EC相關(guān)危險(xiǎn)因素與EC發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，從而更好地實(shí)施EC一級預(yù)防。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–20）

（修回日期：2024–02–18）