骨骼肌干細胞及其微環(huán)境調(diào)控肌少癥的研究進展

摘要：肌少癥是以骨骼肌質(zhì)量減少和功能下降為主要特征的臨床綜合征。肌少癥患者易跌倒、骨折、增加住院率，嚴重降低老齡人群的生活質(zhì)量，是老齡化社會面臨的主要健康問題之一。骨骼肌干細胞，也稱為肌衛(wèi)星細胞，對于骨骼肌再生和穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。研究表明骨骼肌微環(huán)境信號對骨骼肌干細胞功能具有重要調(diào)控作用。其中，骨骼肌纖維作為骨骼肌干細胞的直接微環(huán)境，調(diào)控骨骼肌干細胞的激活、增殖和自我更新。本文主要綜述骨骼肌干細胞及其微環(huán)境調(diào)控肌少癥的研究進展，為深入探討通過改善骨骼肌微環(huán)境進而調(diào)控骨骼肌干細胞功能靶向治療肌少癥提供理論支持。

關(guān)鍵詞：肌少癥；骨骼肌干細胞；肌衛(wèi)星細胞；微環(huán)境

中圖分類號： R34" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0958-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16114

Skeletal Muscle Stem Cells and the Microenvironment Regulation in Sarcopenia：A Review

GAO Tian1，2，ZHANG Yong2，ZHANG Dan1，ZENG Ping3

1Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China

2Department of Biochemistry and Molecular Biology，Institute of Basic Medical Sciences，CAMS and PUMC，Beijing 100005，China

3Health and Medical Department，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding authors：ZENG Ping" Tel：010-69157230，E-mail：magsie@126.com；

ZHANG Dan" Tel：0531-89628623，E-mail：zhangdan@sdutcm.edu.cn

ABSTRACT：Sarcopenia is an age-related degenerative skeletal muscle disorder characterized by the loss of skeletal muscle mass and function during aging.Sarcopenia can impair the elderly’s ability to perform daily activities and is associated with high risks of falls，fractures，and hospitalization.It seriously affects the quality of life of the elderly and becomes one of the major health problems in the aging society.Skeletal muscle stem cells，also known as muscle satellite cells，play a key role in supporting muscle regeneration and homeostasis maintenance.Studies have suggested that muscle satellite cell functions are tightly regulated by microenvironment signals in the skeletal muscle.Of note，skeletal muscle fibers，serving as an immediate niche of muscle satellite cells，regulate their activation，proliferation，and self-renewal.This article reviews the research progress in the regulatory roles of skeletal muscle stem cells and their microenvironment in sarcopenia during aging，providing theoretical support for potential treatment of sarcopenia via modifying skeletal muscle microenvironment and regulating muscle satellite cell functions.

Key words：sarcopenia；skeletal muscle stem cell；muscle satellite cell；microenvironment

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：958-964

肌少癥是一種與年齡增長相關(guān)的進行性骨骼肌質(zhì)量減少與功能喪失，合并軀體功能下降、生存質(zhì)量降低及跌倒與死亡等不良事件風險增加的臨床綜合征。肌少癥是衰弱癥的前期階段，發(fā)病率高，在60歲以上人群中超過10%，80歲以上人群超過30%［1］。增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量減少和功能下降剝奪了老年人最基本的日常生活能力，還可能為他們帶來毀滅性的打擊以及意外死亡風險。骨骼肌干細胞又稱為肌衛(wèi)星細胞，黏附在肌纖維上，位于肌纖維膜和基底膜之間。在生理穩(wěn)態(tài)條件下，肌衛(wèi)星細胞處于靜息態(tài)；在骨骼肌損傷或病理狀態(tài)下，肌衛(wèi)星細胞被激活、增殖、分化以修復損傷的肌纖維。肌衛(wèi)星細胞通過不對稱分裂方式自我更新，維持肌衛(wèi)星細胞庫穩(wěn)態(tài)。骨骼肌衰老過程中，肌衛(wèi)星細胞數(shù)量減少且功能下降，導致衰老骨骼肌損傷再生能力降低［2］。微環(huán)境信號的改變會影響成體干細胞功能。其中，骨骼肌纖維是肌衛(wèi)星細胞直接的微環(huán)境，可通過旁分泌細胞因子的方式調(diào)控肌衛(wèi)星細胞的靜息、激活、自我更新、增殖與分化等功能。近年研究表明，衰老過程中肌衛(wèi)星細胞數(shù)量減少和功能下降與骨骼肌纖維介導的微環(huán)境改變密切相關(guān)［3］。本文主要綜述肌衛(wèi)星細胞及其微環(huán)境調(diào)控肌少癥的研究進展，為改善微環(huán)境調(diào)控肌衛(wèi)星細胞功能干預肌少癥提供理論基礎(chǔ)。

1" 肌少癥概述

衰老伴隨的顯著變化之一是進行性的骨骼肌質(zhì)量減少、肌肉力量和運動功能減弱。骨骼肌質(zhì)量和力量在年輕的成年個體（18～30歲）達到高峰。隨著年齡增長，約40歲左右開始逐漸下降，在50歲以后出現(xiàn)顯著性降低，80歲以后幾乎降低到年輕時的50%［4-5］。這種與年齡相關(guān)的骨骼肌減少和功能下降被稱為肌少癥。肌少癥是衰老最早的跡象之一，會導致高風險的跌倒、骨折、功能喪失和殘障［6］。

由于肌少癥在認識初期沒有統(tǒng)一的臨床診斷標準，極大限制了肌少癥的臨床和基礎(chǔ)研究的進展。近年歐美和亞洲地區(qū)相繼制訂了肌少癥臨床診斷標準［7-9］。由于骨骼肌質(zhì)量減少與肌肉力量和功能降低并不是完全線性相關(guān)，目前國際公認的診斷標準中除了骨骼肌質(zhì)量減少外，還有肌力減弱（通常是握力）或運動能力減弱（通常是步速），這兩個指標符合其一即可診斷為肌少癥［4］。但是，全球不同人種的正常生理指標稍有差異，因此，肌少癥的納入標準有所不同［5］。臨床診斷標準的確定和全球老齡化的加劇，大大推動了肌少癥的流行病學研究。2013年，歐洲老年人肌少癥工作組統(tǒng)計了英國社區(qū)老齡人群的肌少癥發(fā)病率：其中男性為4.6%，女性為7.9%［10］。另一項來自美國社區(qū)老齡人群（平均70.1歲）2016年的統(tǒng)計結(jié)果表明，肌少癥發(fā)生率高達36.5%［11］。來自日本的多個社區(qū)老齡人群篩查顯示，采用雙能X線吸收方法檢測骨骼肌質(zhì)量，男性肌少癥發(fā)病率為2.5%～28%，女性為2.3%～11.7%；采用生物電阻抗分析方法檢測骨骼肌質(zhì)量，男性肌少癥發(fā)病率為7.1%～98%，女性為19.8%～88%［12］。不同人群的篩查結(jié)果有很強的異質(zhì)性，可能是檢測方法和診斷標準不同造成的。以上流行病學研究表明，肌少癥是發(fā)病率較高的老年病，而肌少癥的研究也已成為老年醫(yī)學領(lǐng)域的熱點研究方向之一。

2" 肌少癥的發(fā)病機制

臨床研究表明，肌少癥主要在老齡人群發(fā)病，但也有少數(shù)年輕個體受累［7］。有些肌少癥患者可能存在明確的誘因，比如長時間臥床或失重狀態(tài)，這類屬于繼發(fā)性肌少癥；另一類除了年齡因素沒有其他誘因，屬于原發(fā)性肌少癥［7］。對于肌少癥的發(fā)病機制，目前研究認為，肌少癥病因與激素水平變化、蛋白質(zhì)合成與分解失衡、神經(jīng)-肌肉功能衰退及運動單位重組、線粒體染色體損傷、自由基氧化損傷及骨骼肌的修復機制受損、細胞凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、熱量和蛋白質(zhì)攝入改變等相關(guān)。但是，肌少癥發(fā)病的具體分子機制尚不十分清楚，可能有多種機制參與。

2.1" 運動神經(jīng)元退化

在衰老過程中，運動單位循環(huán)地去神經(jīng)支配、軸索生長、神經(jīng)支配恢復，而在這個循環(huán)反復的過程中，某些失去運動神經(jīng)元支配的肌纖維沒有重新獲得運動神經(jīng)元支配，發(fā)生去神經(jīng)支配性萎縮，嚴重影響運動單位的數(shù)量和功能，并可能最終導致肌少癥。

2.2" 蛋白質(zhì)代謝異常

蛋白質(zhì)約占肌肉重量的20％，因此，骨骼肌減少有可能與蛋白質(zhì)的代謝有關(guān)。但也有研究顯示高蛋白質(zhì)飲食并沒有提高肌原纖維的合成，可能與老年人吸收、轉(zhuǎn)運、合成蛋白質(zhì)能力有限，從而影響骨骼肌質(zhì)量的增加有關(guān)［13］。此外，蛋白質(zhì)攝入只是骨骼肌質(zhì)量變化的影響因素之一。

2.3" 調(diào)節(jié)合成代謝的激素（生長激素、性激素等）水平下降

睪酮和雌激素能夠顯著促進肌肉的合成，隨著年齡的增加，血清中睪酮和雌激素的水平也會下降。已有流行病學研究顯示睪酮水平下降與骨骼肌質(zhì)量下降相關(guān)［14］。對老年人使用適量的睪酮治療肌少癥亦被證實有效。

2.4" 骨骼肌線粒體功能紊亂

骨骼肌線粒體功能紊亂可導致肌萎縮和早衰，線粒體功能與質(zhì)量控制異常可能是肌少癥的發(fā)病機制之一。研究顯示骨骼肌特異敲除線粒體離子肽酶1（一種存在于基質(zhì)中的線粒體蛋白酶）的小鼠表現(xiàn)出許多早衰特征，包括骨骼肌萎縮和駝背，表明骨骼肌線粒體蛋白質(zhì)量控制與衰老和肌少癥之間可能存在關(guān)聯(lián)［15］。骨骼肌特異敲除Atg7（線粒體自噬相關(guān)組分）的小鼠，表現(xiàn)出骨骼肌質(zhì)量減少等衰老特征，表明線粒體自噬與肌少癥密切相關(guān)［16］。

2.5" 纖維化和脂肪組織浸潤

衰老骨骼肌出現(xiàn)纖維化和脂肪組織浸潤是導致肌肉力量減弱、肌肉功能衰退的重要原因。研究顯示在老年骨骼肌中觀察到明顯的間質(zhì)纖維化，纖維組織的增加導致肌肉僵硬，限制了肌肉的伸展和收縮，從而降低老年人的運動能力［17］。老年肌少癥患者Ⅱ型肌纖維直徑減小，脂肪組織浸潤增加，晚期階段出現(xiàn)骨骼肌組織纖維化［18］。TRB3基因表達與衰老骨骼肌萎縮和纖維化有關(guān)，TRB3基因敲除減少老年小鼠骨骼肌間質(zhì)纖維化，恢復骨骼肌功能［19］。

2.6" 活動減少

研究證實身體活動少的老年人骨骼肌質(zhì)量小，且發(fā)生功能殘障的可能性增加［20］。 Lim等［21］以60歲以上的老年女性（109人）為研究對象，將其分為運動組和對照組，并對運動組進行12周的體育鍛煉，最終顯示運動組人員的骨骼肌質(zhì)量和功能得到顯著改善。

2.7" 調(diào)節(jié)代謝和炎性反應的生長因子

研究表明腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1等生長因子/炎性因子參與肌少癥的病理發(fā)生［22］。

2.8" 低維生素D水平

研究證實低維生素缺乏與衰弱、肌少癥獨立相關(guān)［23］。

2.9" 遺傳發(fā)育因素

出生時體重可以預測70歲時的握力，說明生命早期的發(fā)育起到?jīng)Q定性作用［24］。

2.10" 組織成體干細胞老化

組織成體干細胞可以自我更新，并分化為補充和修復組織和器官的細胞，從而在組織動態(tài)平衡和再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，由于組織成體干細胞在體內(nèi)終生存在，容易積累細胞損傷，最終導致其衰老或功能喪失［2］。

2.11" 表觀遺傳信息的丟失

隨著時間的推移，染色質(zhì)修飾蛋白的重新定位和DNA斷裂，導致細胞失去正常身份發(fā)生老化［25］。

2.12" 自噬功能的喪失

與年齡有關(guān)的自噬下降是細胞器周轉(zhuǎn)減少的最重要機制之一。有研究表明，參與自噬過程的蛋白質(zhì)也參與了另一種降解過程，例如，與LC3相關(guān)的細胞外物質(zhì)的吞噬和以外泌體形式排出細胞內(nèi)廢物［26］。

3" 肌衛(wèi)星細胞與肌少癥

1961年首次發(fā)現(xiàn)肌衛(wèi)星細胞，位于肌膜和基底膜之間［27］。前期大量有關(guān)肌衛(wèi)星細胞增殖和分化的研究表明，肌衛(wèi)星細胞對骨骼肌生長、損傷修復以及對應激（運動、疾病、損傷和衰老）的適應過程至關(guān)重要［28］。在正常生理狀態(tài)下，肌衛(wèi)星細胞在肌纖維附近的微環(huán)境中處于靜息態(tài)［29］。當受到損傷或壓力（如運動負荷）時，肌衛(wèi)星細胞會被激活，進行增殖分化，產(chǎn)生的子細胞一部分遷移入肌膜并與受損肌纖維融合發(fā)揮再生修復作用，另一部分進行干細胞的自我更新［30］。

在肌少癥疾病狀態(tài)下，肌衛(wèi)星細胞不能正常取代或修復受損的肌纖維，導致骨骼肌質(zhì)量下降［31］。衰老肌肉較低的再生潛力與肌衛(wèi)星細胞功能下降有關(guān)［32］。例如，哺乳動物和非哺乳動物的肌衛(wèi)星細胞的增殖和分化潛力隨著年齡的增長而降低［33］。老年嚙齒動物骨骼肌中Notch信號的減少導致肌衛(wèi)星細胞增殖減少，無法產(chǎn)生成肌細胞來修復肌肉損傷［34］。此外，Sousa-Victor等［31］的研究表明，老年個體的肌衛(wèi)星細胞不能維持靜息態(tài)，而是處于衰老狀態(tài)，其增殖和分化能力顯著減弱。因此，肌衛(wèi)星細胞功能的喪失可能是導致衰老骨骼肌再生能力降低、骨骼肌質(zhì)量減少的主要原因。另外，衰老骨骼肌的再生能力減弱還可能與肌衛(wèi)星細胞數(shù)量的減少有關(guān)。有研究表明，與年輕個體相比，老年個體骨骼肌中的肌衛(wèi)星細胞數(shù)量顯著減少［16］。肌衛(wèi)星細胞數(shù)量減少可能是衰老骨骼肌纖維萎縮的重要原因之一［35］。肌衛(wèi)星細胞通過不對稱分裂方式進行自我更新，對于維持肌衛(wèi)星細胞庫的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。研究表明衰老骨骼肌中肌衛(wèi)星細胞不對稱分裂能力顯著降低［36］。在衰老的肌衛(wèi)星細胞中，p38/MAPK信號傳導異常激活，激活細胞周期抑制劑 p16INK4，導致肌衛(wèi)星細胞的不對稱分裂和自我更新受損［37］。衰老與基質(zhì)細胞信號 Wnt1誘導信號通路蛋白1（Wnt1 inducible signaling pathway protein 1，WISP1）的耗竭有關(guān)，WISP1在衛(wèi)星細胞不對稱分裂中發(fā)揮重要作用［38］。然而，也有一些研究顯示年老動物與幼年動物骨骼肌中肌衛(wèi)星細胞的數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義［39］，可能是由于不同研究中動物模型的具體年齡不一樣所致。

4" 改善微環(huán)境調(diào)控肌衛(wèi)星細胞干預肌少癥

4.1" 影響肌衛(wèi)星細胞功能的骨骼肌微環(huán)境細胞類型

微環(huán)境對成體干細胞功能具有重要調(diào)控作用。肌衛(wèi)星細胞位于骨骼肌纖維膜和基底膜之間，因此，骨骼肌纖維是肌衛(wèi)星細胞的直接微環(huán)境。骨骼肌纖維不僅通過與肌衛(wèi)星細胞的直接接觸調(diào)控其靜息、激活、自我更新，骨骼肌纖維還可以通過分泌一些細胞因子以旁分泌的方式調(diào)控肌衛(wèi)星細胞的靜息、激活、自我更新、增殖與分化。此外，局部的細胞外基質(zhì)和其他非肌源性細胞群體，包括成纖維/成脂祖細胞（fibro-adipogenic progenitors，F(xiàn)AP）、免疫細胞和內(nèi)皮細胞也屬于微環(huán)境的組分，這些細胞通過分泌生長因子和細胞因子以及改變基質(zhì)強度，在靜息狀態(tài)和骨骼肌損傷再生過程中調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細胞的功能［40］。但是，在衰老的機體中，局部微環(huán)境會通過改變細胞外基質(zhì)和各種類型細胞的分泌因子來影響肌衛(wèi)星細胞的數(shù)量和功能［41］，包括駐留在干細胞微環(huán)境中的細胞和再生過程中招募的免疫細胞。

4.2" 微環(huán)境中免疫細胞調(diào)控肌衛(wèi)星細胞功能干預肌少癥

骨骼肌微環(huán)境中的免疫細胞對肌衛(wèi)星細胞功能具有重要調(diào)控作用。實現(xiàn)骨骼肌損傷再生，依賴于損傷部位招募的免疫細胞及其分泌的免疫因子。研究表明，與年齡相關(guān)的免疫環(huán)境變化是肌衛(wèi)星細胞功能下降的重要因素［42］。巨噬細胞是骨骼肌再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫細胞，其炎癥狀態(tài)和分泌特征（促炎與抗炎）影響肌衛(wèi)星細胞的功能和命運。衰老小鼠對骨骼肌損傷反應延遲，表現(xiàn)為巨噬細胞抗炎特征的改變，影響了巨噬細胞和肌衛(wèi)星細胞之間的相互作用［42］。除了巨噬細胞，CD8+ T 細胞和調(diào)節(jié)性 T 細胞等淋巴細胞也顯著影響骨骼肌再生過程［43］。向幼年小鼠體內(nèi)移植老年供體小鼠的骨髓可導致干細胞功能受損、數(shù)量減少、纖維化增加［44］。這種損害可能部分是由于老年小鼠髓系腫瘤壞死因子-α信號的增加［45］。此外，衰老的骨骼肌中核因子κB信號增加，導致骨骼肌微環(huán)境紊亂和肌衛(wèi)星細胞功能下降［46］。趨化因子在骨骼肌再生中具有重要作用。如骨骼肌損傷后，趨化因子配體2、7、8通過趨化因子受體2與肌衛(wèi)星細胞相互作用，調(diào)控肌衛(wèi)星細胞的分化。在衰老的骨骼肌中，與趨化因子受體2相互作用的趨化因子水平升高，使用趨化因子受體2抑制劑治療可以促進衰老骨骼肌的再生［47］。以上研究結(jié)果提示，改善骨骼肌免疫微環(huán)境可能為干預肌少癥提供新的策略。

4.3" 微環(huán)境中FAP細胞調(diào)控肌衛(wèi)星細胞功能干預肌少癥

FAP是一種存在于骨骼肌中的間充質(zhì)細胞，具有向成纖維細胞、脂肪細胞及成骨細胞和軟骨細胞分化的能力［31］。FAP在生理穩(wěn)態(tài)的骨骼肌中不分化，損傷后或神經(jīng)肌肉接頭處完整性受損后大量擴增，調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細胞增殖。反復損傷累積引起FAP整體功能障礙，直接導致肌肉萎縮［48］。FAP通過分泌 WISP1促進肌衛(wèi)星細胞增殖，衰老骨骼肌組織中的FAP產(chǎn)生較少的 WISP1，從而減少肌衛(wèi)星細胞的增殖，影響肌衛(wèi)星細胞和細胞外基質(zhì)相互作用以及衛(wèi)星細胞功能［32］。FAP耗竭的小鼠表現(xiàn)出肌肉萎縮和衛(wèi)星細胞丟失［49］，提示FAP對骨骼肌穩(wěn)態(tài)維持具有重要作用。對FAP的存在和清除進行嚴格的時間調(diào)控，可以保障FAP支持骨骼肌再生。敲除FAP細胞表面的標志基因PDGFRα的小鼠骨骼肌損傷后，出現(xiàn)肌衛(wèi)星細胞數(shù)量減少，免疫細胞數(shù)量擴增，導致骨骼肌再生受損［49-50］。另有研究表明，老年小鼠的FAPIL-33的產(chǎn)生減少，導致依賴IL-33的調(diào)節(jié)性T細胞的招募減少，進而影響肌衛(wèi)星細胞的功能，可能是老年小鼠骨骼肌再生能力減弱的重要原因［51］。因此，靶向調(diào)節(jié)FAP細胞數(shù)量和功能為干預骨骼肌衰老和肌少癥提供了新思路。

4.4" 骨骼肌纖維分泌因子調(diào)控肌衛(wèi)星細胞功能干預肌少癥

骨骼肌纖維是肌衛(wèi)星細胞的直接微環(huán)境，通過旁分泌細胞因子調(diào)控后者的靜息、激活、自我更新、增殖與分化等功能。隨著衰老進程，骨骼肌組織表達生長分化因子11水平增多，以旁分泌的方式抑制肌衛(wèi)星細胞功能和老年小鼠的骨骼肌損傷再生［52］。老年小鼠的骨骼肌纖維表達高水平的成纖維生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2），以旁分泌的方式作用于肌衛(wèi)星細胞，打破干細胞的靜息狀態(tài)，使肌衛(wèi)星細胞失去自我更新能力［3］，導致肌衛(wèi)星細胞數(shù)量耗竭［3］。同時，F(xiàn)GF2信號的下游組分信號β1整合素的表達減少，進一步損害了衰老肌衛(wèi)星細胞中的FGF2信號［53］。衰老肌纖維分泌的粒細胞集落刺激因子減少，降低了肌衛(wèi)星細胞不對稱分裂和Pax7Hi 肌衛(wèi)星細胞亞群的比例，影響了肌衛(wèi)星細胞的自我更新［54］。運動干預增加衰老骨骼肌粒細胞集落刺激因子表達水平，促進肌衛(wèi)星細胞不對稱分裂和自我更新能力，延緩骨骼肌衰老［54］。因此，可以通過靶向調(diào)控骨骼肌纖維分泌的細胞因子，改善肌衛(wèi)星細胞的微環(huán)境進而干預骨骼肌衰老和肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

5" 總結(jié)和展望

本文討論了肌少癥的兩個主要驅(qū)動因素：肌衛(wèi)星細胞和肌衛(wèi)星細胞微環(huán)境。肌衛(wèi)星細胞是骨骼肌損傷再生的種子細胞，對骨骼肌生長及組織穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。伴隨衰老、肌衛(wèi)星細胞數(shù)量減少和功能降低是肌少癥發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。微環(huán)境對成體干細胞數(shù)量和功能具有重要調(diào)控作用。因此，系統(tǒng)鑒定影響肌衛(wèi)星細胞不對稱分裂和自我更新的微環(huán)境分子并揭示其調(diào)控的分子機制具有重要的臨床意義。通過運動干預促進微環(huán)境分子的分泌，進而增強肌衛(wèi)星細胞自我更新的能力，將為預防和干預肌少癥提供新的思路。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 高天：撰寫初稿；張勇：文章修改和語言潤色；張丹：文章修改和語言潤色；曾平：討論文章框架、文章修改和語言潤色

參" 考" 文" 獻

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（收稿日期：2024-04-09）