霍奇金淋巴瘤治療后發(fā)生的外周T細(xì)胞淋巴瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘要：霍奇金淋巴瘤治療后發(fā)生的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者1例，其頸部淋巴結(jié)活檢確診為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，典型的Reed-Sternberg細(xì)胞表達(dá)CD30和B細(xì)胞特異性激活蛋白。治療后2年患者疾病進(jìn)展，再次行淋巴活檢確診為外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特指型），表達(dá)CD3、CD4和CD8?；颊?023年11月正在接受化療中。

關(guān)鍵詞：異時(shí)性淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；外周T細(xì)胞淋巴瘤

中圖分類(lèi)號(hào)： R733.4" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）06-0965-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15920

Peripheral T-Cell Lymphoma Following Treatment of Hodgkin Lymphoma：Report of One Case and Literature Review

HE Junxia1，JIA Mingfeng2，HU Yaojia2，JIANG Xiyuan1，XI Yaming2

1The First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Hematology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：XI Yaming" Tel：0931-8356912，E-mail：xiyaming02@163.com

ABSTRACT：This article reports a patient with peripheral T cell lymphoma following treatment of Hodgkin lymphoma.The biopsy of cervical lymph node initially confirmed classic Hodgkin lymphoma，with Reed-Sternberg cells expressing CD30 and B cell-specific activator.After 2 years，the disease progressed and the patient was diagnosed with peripheral T-cell lymphoma （non-specific type） by lymph node biopsy，with the expression of CD3，CD4，and CD8.The patient was undergoing chemotherapy in November 2023.

Key words：metachronous lymphoma；Hodgkin lymphoma；peripheral T-cell lymphoma

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：965-969

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）是兩種不同類(lèi)型的淋巴瘤，二者可以同時(shí)出現(xiàn)在同一患者體內(nèi)，但HL治療后發(fā)生的PTCL很少見(jiàn)。本文報(bào)道1例HL治療后發(fā)生的PTCL患者的臨床資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制進(jìn)行總結(jié)分析，旨在提高對(duì)本疾病的認(rèn)識(shí)。

1" 臨床資料

患者，男，60歲，主因“發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大1月余”就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院。頸部淋巴結(jié)B超提示：雙側(cè)頸部及鎖骨上區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，皮質(zhì)明顯增厚。淋巴結(jié)穿刺活檢：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，彌漫小淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞背景中見(jiàn)散在單核、多核R-S細(xì)胞及其變異細(xì)胞，少見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞。免疫組織化學(xué)示：CD30（大細(xì)胞2+），CD15（大細(xì)胞1+），B細(xì)胞特異性激活蛋白（大細(xì)胞2+），多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（大細(xì)胞2+），顆粒酶B（-），CD4（背景細(xì)胞+），CD8（背景細(xì)胞2+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（-），ckp（-），新天冬氨酸蛋白酶 A（-），CD3（背景細(xì)胞+），CD20（局灶+），CD21（局灶濾泡樹(shù)突細(xì)胞網(wǎng)+），Ki-67（大細(xì)胞陽(yáng)性，背景細(xì)胞20%），Tg（-） （圖1）。原位雜交：EB病毒編碼的RNA（+）。骨髓細(xì)胞檢查提示：（1）骨髓增生活躍，其中粒系占40.50%，紅系占29.50%，粒系∶紅系=1.37∶1；（2）粒系增生活躍，各階段可見(jiàn)，形態(tài)大致正常；（3）紅系增生活躍，以中晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大小基本一致，填充尚可；（4）環(huán)片一周見(jiàn)到巨核細(xì)胞20個(gè)，其中幼巨細(xì)胞2個(gè)，余為成熟顆粒巨細(xì)胞，血小板散在成簇分布。患者無(wú)發(fā)熱、盜汗及體重下降。既往體健，否認(rèn)家族遺傳病史。查體：頸部及鎖骨上區(qū)觸及多發(fā)腫塊，質(zhì)硬，無(wú)壓痛，邊界清楚，活動(dòng)度尚可。臨床診斷為經(jīng)典型HL ⅢA期B組，規(guī)律給予ABVD方案［表柔比星50 mg（第1、15天）、長(zhǎng)春新堿 2 mg（第1、15天）、達(dá)卡巴嗪 0.75 g （第1、15天）、博來(lái)霉素 20 000 U （第1、15天）］6個(gè)周期化療，評(píng)估達(dá)到完全緩解。7個(gè)月后患者因全身乏力伴胸悶氣短再次就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，行PET-CT提示：脾臟/肺內(nèi)脫氧葡萄糖增高，顯示淋巴浸潤(rùn)，Deauville評(píng)分為5分。考慮疾病進(jìn)展，調(diào)整化療方案為PD-1+ICE方案［信迪利單抗200 mg （第0天）+異環(huán)磷酰胺9.75 g （第2天）+卡鉑650 mg （第2天）+依托泊苷195 mg （第1～3天）］化療4次，患者病情平穩(wěn)。此后患者因咽痛、扁桃體膿腫再次就診，完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示：（1）骨髓增生活躍，其中粒系占59.50%，紅系占22.00%，粒系∶紅系=2.70∶1。（2）淋巴細(xì)胞占17.5%，可見(jiàn)不典型淋巴細(xì)胞。（3）全片易見(jiàn)網(wǎng)狀細(xì)胞及噬血細(xì)胞，以吞噬血小板、粒紅細(xì)胞等為主。診斷為繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，給予DEP方案［脂質(zhì)體多柔比星25 mg/m2 40 mg （第1天）+依托泊苷100 mg/m2190 mg （每周1次）+甲潑尼龍初始1000 mg，逐漸減量至28 d停藥，總共劑量1326 mg］化療。此后患者因疫情原因未規(guī)律隨訪。1年后患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力伴胸悶氣短、咳嗽咳痰，遂就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，胸腹CT提示：（1）雙側(cè)鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)腫大，縱膈、肝門(mén)部、肝胃間隙、腹膜后、腸系膜根部、腋窩多發(fā)淋巴結(jié)增大；（2）雙肺多發(fā)實(shí)性及磨玻璃結(jié)節(jié)，部分轉(zhuǎn)移可能?？紤]患者病情進(jìn)展，遂再次行淋巴結(jié)穿刺活檢，鏡下見(jiàn)：纖維脂肪組織增生，其內(nèi)可見(jiàn)中等大小淋巴樣細(xì)胞片狀排列，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，部分區(qū)域可見(jiàn)壞死及退變的細(xì)胞。免疫組織化學(xué)示：CD2（+）、CD3（彌漫+）、CD4（20%+）、CD5（-）、CD7（+）、CD8（彌漫+）、TDT（-）、顆粒酶B（+）、CD15（-）、CD30（-）、CD20（散在+）、廣譜細(xì)胞角蛋白（-）、Ki-67（40%）、CD56（-）、CD45（+）、Pax-5（-）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（散在+）。原位雜交：EB病毒編碼的RNA（-）（圖2）。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示：紅系、粒系、巨核系均減低，可見(jiàn)不典型淋巴細(xì)胞骨髓象。流式細(xì)胞檢查提示：（1）淋巴細(xì)胞各群中B及NK細(xì)胞未見(jiàn)異常表型，未見(jiàn)CD30+、CD40+、CD95+細(xì)胞；（2）可見(jiàn)異常T淋巴細(xì)胞，前向角散射中等偏大，占有核細(xì)胞的3.41%，表達(dá)CD3、CD7、CD8、穿孔素、顆粒酶B、CD38，不表達(dá)CD30、CD40、CD95、CD4、CD5、CD56、CD57。TCR基因重排提示TCRβ和TCRγ陽(yáng)性，二者陽(yáng)性率分別為94%、89%，且同時(shí)檢測(cè)陽(yáng)性率大于98%，TCR D陰性。染色體檢查無(wú)異常。結(jié)合患者上述檢查結(jié)果，修改診斷為PTCL（非特指型），給予CVP-AD方案［維布妥昔單抗100 mg（第0天）＋環(huán)磷酰胺 750 mg/m2 1.4 g （第1天）＋表柔比星140 mg （第1天）+潑尼松100 mg （第1～5天）］第1周期化療，化療期間患者血象進(jìn)行性降低、肝腎功能不全，合并肺部感染，給予輸血、刺激造血、抗感染等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院。

2" 討論

復(fù)合淋巴瘤是指在同一病灶或同一解剖部位中出現(xiàn)兩種或兩種以上不同類(lèi)型的淋巴瘤［1］。而異時(shí)性淋巴瘤是指淋巴瘤在不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)生于身體的同一器官或不同器官的情況［2］。國(guó)內(nèi)外對(duì)于異時(shí)性淋巴瘤的研究較少，目前僅報(bào)道了7例HL化療后的PTCL（表1），年齡為34～67歲，男女比例相當(dāng)，無(wú)明顯的種族及地域差異，在報(bào)道的病例中，從確診HL到發(fā)現(xiàn)PTCL的中位時(shí)間是2年（15～108個(gè)月），常給予CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）和造血干細(xì)胞移植治療PTCL，但預(yù)后差，大多數(shù)患者治療半年至兩年后死亡［2，3-8］。目前暫無(wú)有效的治療方法，因此，及早識(shí)別異時(shí)性淋巴瘤有利于延緩疾病進(jìn)展。

HL和PTCL起源于不同類(lèi)型的淋巴細(xì)胞，HL治療后出現(xiàn)的PTCL的發(fā)生機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面：首先，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，

CHL）本身會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能缺陷，且其特征性RS細(xì)胞常通過(guò)表達(dá)多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)T細(xì)胞生長(zhǎng)，并在免疫缺陷和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的情況下促進(jìn)PTCL的發(fā)生［2］。其次，化療藥物的使用引起機(jī)體持續(xù)免疫抑制狀態(tài)，有研究者認(rèn)為HL化療后的PTCL是HL治療的并發(fā)癥［6］。有研究顯示，既往診斷為HL的患者，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）發(fā)病率增加3倍以上，其中以結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL之后的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)［8］。在CHL微環(huán)境中淋巴細(xì)胞的活化可能促進(jìn)其他淋巴瘤的發(fā)展。Househ等［7］研究顯示，HL受累的淋巴結(jié)中以CD4、CD25、CCR4陽(yáng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞占主導(dǎo)地位，這些細(xì)胞的產(chǎn)生和重排是促進(jìn)CHL微環(huán)境形成的重要因素。

EB病毒在T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生的早期階段具有潛在病理生理作用，雖然EB病毒優(yōu)先感染B細(xì)胞，但其也可以通過(guò)CD21受體感染T細(xì)胞［9］ 。EB病毒和/或化療藥物的持續(xù)刺激導(dǎo)致寡克隆T細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)和異常增殖，導(dǎo)致T細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化［3］ 。Oka等［4］考慮HL治療后發(fā)生的PTCL是由于EB病毒刺激以及免疫缺陷共同作用所致。本例患者在HL治療期間患者血常規(guī)一直未恢復(fù)正常，并伴有反復(fù)感染及繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征等并發(fā)癥，考慮是化療藥物引起的免疫抑制及EB病毒刺激共同導(dǎo)致患者出現(xiàn)PTCL。

Davis等［10］提出HL和T細(xì)胞淋巴瘤可能來(lái)自相同的前體細(xì)胞，在這項(xiàng)研究中研究者通過(guò)PCR確定1例在14年內(nèi)發(fā)生的淋巴瘤樣丘疹病、HL和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤來(lái)自單個(gè)T細(xì)胞克隆。Brown等［8］報(bào)道了1例HL化療后發(fā)生的間變大細(xì)胞淋巴瘤，在初始的HL中檢測(cè)到微弱的T細(xì)胞受體基因重排，考慮這種重排是由反應(yīng)性T細(xì)胞的寡克隆群體引起，此后持續(xù)的寡克隆T細(xì)胞的擴(kuò)增導(dǎo)致間變大細(xì)胞淋巴瘤的出現(xiàn)。但Meconi等［3］認(rèn)為HL化療幾年后出現(xiàn)的PTCL不太可能是相同病理HL細(xì)胞的進(jìn)化，因?yàn)橹挥?%～10%的HL患者表達(dá)CD3，并且分子研究顯示其具有克隆免疫球蛋白重排，表明其只表現(xiàn)出T細(xì)胞抗原的異常表達(dá)，而不是T細(xì)胞譜系。Wlodarska等［5］通過(guò)對(duì)PTCL診斷時(shí)的淋巴結(jié)活檢進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)存在兩種不同的異常細(xì)胞克隆，一種攜帶結(jié)構(gòu)性染色體異常，另一種攜帶數(shù)目性染色體異常，因此，考慮惡性T細(xì)胞和RS細(xì)胞源于不同的細(xì)胞克隆。既往報(bào)道的7例異時(shí)性淋巴瘤患者有4例診斷為HL時(shí)行TCR基因重排檢測(cè)，均未檢測(cè)到TCR基因重排。Seitz等［11］研究顯示，HL中只有15%～20%的RS細(xì)胞具有克隆性TCR基因重排。本例患者最初診斷為HL時(shí)未行TCR基因重排檢測(cè)，當(dāng)患者疾病進(jìn)展考慮存在PTCL時(shí)行TCR基因重排，提示TCRγ和TCRβ陽(yáng)性，暫不能確定本例患者是否為腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞演化為PTCL。雖然在少數(shù)報(bào)道中觀察到HL和PTCL之間的直接克隆關(guān)系，但多數(shù)研究者認(rèn)為HL治療后的大多數(shù)PTCL可能是由治療誘導(dǎo)的免疫缺陷和EB病毒刺激共同引起的，而不是克隆性進(jìn)展。因此，目前對(duì)于HL治療后發(fā)生的PTCL的同源性尚無(wú)一致的共識(shí)，今后針對(duì)這一機(jī)制需要更進(jìn)一步研究。

本例最初確診為CHL的患者，在經(jīng)過(guò)2年治療后確診為PTCL。雖然目前報(bào)道的CHL治療后的PTCL病例很少見(jiàn)，但同步或異時(shí)性HL和NHL的發(fā)生頻率可能比預(yù)期要高。因此，當(dāng)淋巴瘤患者充分化療后疾病仍進(jìn)展時(shí)，有必要再次行病理活檢重新確認(rèn)病變類(lèi)型。未來(lái)，需要進(jìn)一步研究引起HL治療后的NHL的機(jī)制，以加強(qiáng)對(duì)異時(shí)性淋巴瘤的認(rèn)識(shí)。

利益沖突" 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明" 何俊霞：收集病例資料，進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，并撰寫(xiě)、修訂論文；賈明峰：制訂患者診療方案，參與論文指導(dǎo)；胡耀嘉：協(xié)助制訂患者診療方案，參與論文指導(dǎo)；蔣溪媛：參與患者診療過(guò)程；席亞明：負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理

參" 考" 文" 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-08）